CN102716079B - 含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂。本发明抑制混悬型水性液体制剂中的吡诺克辛粘附于容器。通过在含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂中配合氨丁三醇来抑制在上述水性液体制剂中含有的吡诺克辛粘附于容器。
Description
本申请是申请日为2008年3月13日、申请号为200880007992.3(国际申请号为PCT/JP2008/054566)、发明名称为“含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，是通过在该水性液体制剂中含有选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇中的至少一种抑制吡诺克辛粘附于容器的水性液体制剂，以及抑制在混悬型水性液体制剂中含有的吡诺克辛粘附于容器的方法。
背景技术
吡诺克辛(Pirenoxine)用作初期老年性白内障的治疗药物，其中广泛使用混悬型(suspension-type)的滴眼剂(专利文献1)。由于上述滴眼剂为混悬液体制剂，所以如果静置保存，则分散在液体制剂中的吡诺克辛沉降，使液体制剂变得不均匀。因此，必须在使用前振荡该滴眼剂，使液体制剂中的吡诺克辛均匀地分散。
此处，上述混悬型的含有吡诺克辛的产品有时因保存状态(保存姿态或保存温度等)改变而出现混悬液体制剂中的吡诺克辛粘附于容器内表面的情况。作为吡诺克辛粘附于容器的一例，认为在静置保存下沉降的混悬液体制剂中的吡诺克辛因容器侧滚之类保存姿态的改变而被暴露于容器的空隙并干燥，从而粘附于容器内表面。如果容器保持直立的状态，则很难发生如上所述的吡诺克辛粘附于容器的情况，但如果考虑流通过程和使用时的情况，则吡诺克辛有可能粘附于容器。另外，根据容器的保存状态，吡诺克辛不仅会粘附于容器的空隙部分，有时还粘附于容器的液体接触部分。如果吡诺克辛粘附于容器，则需要长时间的振荡以使吡诺克辛均匀地分散。
因此，希望开发出在流通过程或储藏过程中混悬型水性液体制剂中的吡诺克辛难以粘附于容器、即粘附于容器被抑制的含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂。
在专利文献1中公开了吡诺克辛混悬型滴眼剂，作为其处方例，记载了含有聚氧乙烯氢化蓖麻油作为表面活性剂的例子。但是，在专利文献1中未记载吡诺克辛粘附于容器的情况。
另外，在专利文献2中记载了通过将纤维素类高分子配合于混悬液体制剂中使粘附于容器的吡诺克辛容易地分散在液体中的内容。但是，在专利文献2中未记载含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或氨丁三醇、且不含有羟丙甲基纤维素或甲基纤维素之类纤维素类高分子的混悬液体制剂。
专利文献1：特公平7-037386号公报
专利文献2：国际公开2006/030851号说明书
发明内容
本发明的目的在于提供一种水性液体制剂，所述水性液体制剂是含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，该水性液体制剂不含有羟丙甲基纤维素或甲基纤维素之类纤维素类高分子，抑制吡诺克辛粘附于容器。
因此，本发明人等进行深入研究的结果，发现在通常使用的滴眼剂的添加剂中，通过含有选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇的至少一种，无需含有羟丙甲基纤维素或甲基纤维素之类纤维素类高分子，即可抑制吡诺克辛粘附于容器。
即，本发明是一种水性液体制剂，是含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，该水性液体制剂含有选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇的至少一种，并且该水性液体制剂不含有羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
另外，本发明的其他实施方案是一种方法，通过在含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂中配合选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇的至少一种，抑制该水性液体制剂中含有的吡诺克辛粘附于容器。
作为本发明中使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油的例子，可以举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。聚氧乙烯氢化蓖麻油的浓度只要是确认有抑制水性液体制剂中的吡诺克辛粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.0005～0.5％(W/V)，较优选为0.001～0.1％(W/V)，更优选为0.005～0.05％(W/V)，最优选为0.01～0.03％(W/V)。
本发明中使用的氨丁三醇的浓度只要是确认有抑制水性液体制剂中的吡诺克辛粘附于容器的效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.1～3.0％(W/V)，较优选为0.5～2.0％(W/V)。
本发明中使用的吡诺克辛的含量只要是可以发挥治疗效果的浓度即可，没有特别限定，优选为0.001～0.01％(W/V)，较优选为0.005％(W/V)。现在用于治疗的浓度为100ml中含有0.005g的吡诺克辛。
本发明中使用的吡诺克辛原粉用干热灭菌、γ射线灭菌、电子束灭菌、环氧乙烷气体灭菌之类常用方法进行了灭菌处理，优选通过γ射线进行灭菌处理。γ射线灭菌处理只要是利用γ射线进行灭菌处理的通常使用的方法即可，没有特别限定，例如通过用25kGy以上的照射剂量照射吡诺克辛原粉进行灭菌处理。
保存本发明的水性液体制剂的容器的材质只要是通常作为滴眼剂的容器使用的材质即可，例如可以举出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯等。
本发明的水性液体制剂即便不含有纤维素类高分子，也可以抑制吡诺克辛粘附于容器。此处，“纤维素类高分子”是指WO2006/030851中记载的纤维素类高分子，具体而言，是指羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。
本发明的滴眼剂可以用基于专利文献1的方法进行配制，根据需要可以添加等渗剂、防腐剂、pH调节剂、表面活性剂等。作为本发明制剂的制备方法的代表例，可以举出下述方法。首先，根据需要在灭菌蒸馏水中加入通常用于滴眼剂的赋形剂如等渗剂、防腐剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂等使之溶解。在上述溶液中加入吡诺克辛后，使用各种均化器、混合器、碾碎机或超声波使之混悬化。如果有需要，加入pH调节剂调节pH。需要说明的是，本发明的滴眼剂的pH优选为3～5.5的范围，较优选为3～4.5的范围。
作为等渗剂，例如可以举出丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。
作为防腐剂，例如可以举出苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯代丁醇等。
作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为表面活性剂，例如可以举出聚山梨酸酯80、蓖麻油聚烃氧酯35、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧40酯等。
作为稳定剂，例如可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
在下述实施例项中详细地说明，实施例的试验显示通过在含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂中含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或氨丁三醇，即便不含有纤维素类高分子，也可以抑制吡诺克辛粘附于容器。即，本发明提供一种水性液体制剂，该水性液体制剂是含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，该水性液体制剂含有选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇的至少一种、且该水性液体制剂不含纤维素类高分子。
具体实施方式
实施例1
考察混悬型水性液体制剂中的吡诺克辛粘附于容器的情况。
(受试液体制剂的配制)
1)如下所述地配制比较处方1。
在80ml灭菌蒸馏水中加入浓甘油(2.6g)、聚山梨酸酯80(0.005g)和苯扎氯铵(0.005g)使之溶解后，加入稀盐酸、氢氧化钠水溶液，调节pH至3.5。之后，加入吡诺克辛(0.005g)，将全部溶液用均化器进行混悬化，确认pH发生变化时加入稀盐酸、氢氧化钠水溶液，调节pH至3.5，加入灭菌蒸馏水，使总体积为100ml。如上所述得到比较处方1的水性液体制剂。
2)如下所述地配制比较处方2。
除配合硬脂酸聚烃氧40酯(0.005g)代替聚山梨酸酯80(0.005g)之外，进行与比较处方1的配制法同样的操作，配制比较处方2。
3)如下所述地配制处方1。
除配合聚氧乙烯氢化蓖麻油60(0.005g)代替聚山梨酸酯80(0.005g)之外，进行与比较处方1的配制法同样的操作，配制处方1。
4)如下所述地配制处方2。
除配合聚氧乙烯氢化蓖麻油60(0.01g)代替聚山梨酸酯80(0.005g)之外，进行与比较处方1的配制法同样的操作，配制处方2。
5)如下所述地配制处方3。
除配合氨丁三醇(1.8g)代替浓甘油(2.6g)之外，进行与比较处方1的配制法同样的操作，配制处方3。
比较处方1～2和处方1～3示于表1。需要说明的是，聚氧乙烯氢化蓖麻油60使用日本Surfactant工业社制的产品，氨丁三醇使用和光纯药工业社制的产品。
[表1]
表1
| 比较处方1 | 比较处方2 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | |
| 吡诺克辛 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 浓甘油 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | - |
| 氨丁三醇 | - | - | - | - | 1.8 |
| 聚山梨酸酯80 | 0.005 | - | - | - | 0.005 |
| HCO60 | - | - | 0.005 | 0.01 | - |
| MYS | - | 0.005 | - | - | - |
| BAK | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
HCO60：聚氧乙烯氢化蓖麻油60
MYS：硬脂酸聚烃氧40酯
BAK：苯扎氯铵
(效果判定方法1-1)
将按上述方法配制的比较处方1～2和处方1，3的受试液体制剂填充在各10支5ml滴眼容器中。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢侧滚，再在相同条件下保存1周。结束保存后，检查对各处方中的吡诺克辛粘附于容器底部的抑制效果。
(效果判定方法1-2)
将按上述方法配制的比较处方1～2和处方1～3的受试液体制剂填充在各10支5ml滴眼容器中。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢侧滚，再在相同条件下保存2周。结束保存后，检查对各处方中的吡诺克辛粘附于容器底部的抑制效果。
(效果判定方法1-3)
将按上述方法配制的比较处方1和处方2，3的受试液体制剂填充在各10支5ml滴眼容器中。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢侧滚，再在相同条件下保存1个月。结束保存后，检查对各处方中的吡诺克辛粘附于容器底部的抑制效果。
由效果判定方法1-1(直立；1周→侧滚；1周)得到的结果示于表2。
由效果判定方法1-2(直立；1周→侧滚；2周)得到的结果示于表3。
由效果判定方法1-3(直立；1周→侧滚；1个月)得到的结果示于表4。
[表2]
表2：效果判定方法1-1(直立；1周→侧滚；1周)的结果
| 20圈 | 20圈+手摇20圈 | 20圈+手摇50圈 | |
| 比较处方1 | 9 | 9 | 9 |
| 比较处方2 | 6 | 6 | 6 |
| 处方1 | 1 | 1 | 1 |
| 处方3 | 1 | 1 | 0 |
[表3]
表3：效果判定方法1-2(直立；1周→侧滚；2周)的结果
| 20圈 | 20圈+手摇20圈 | 20圈+手摇50圈 | |
| 比较处方1 | 10 | 10 | 10 |
| 比较处方2 | 10 | 10 | 10 |
| 处方1 | 7 | 3 | 0 |
| 处方2 | 1 | 0 | 0 |
| 处方3 | 2 | 2 | 2 |
[表4]
表4：效果判定方法1-3(直立；1周→侧滚；1个月)的结果
| 20圈 | 20圈+手摇20圈 | 20圈+手摇50圈 | |
| 比较处方1 | 10 | 10 | 10 |
| 处方2 | 0 | 0 | 0 |
| 处方3 | 2 | 2 | 2 |
表2～4中的数字为吡诺克辛粘附于容器底部的样品数。吡诺克辛发生粘附的样品是指吡诺克辛作为粒子用肉眼能够观察的状态的样品。
表中的“20圈”是指保存刚结束后，将样品放入箱中，缓慢地用手将容器旋转20次后，吡诺克辛粘附于容器底部的样品数。表中的“20圈+手摇20次”是指使容器旋转20次后，再用手将容器振荡20次，之后吡诺克辛粘附于容器底部的样品数。同样地表中的“20圈+手摇50次”是指使容器旋转20次后，再用手将容器振荡50次，之后吡诺克辛粘附于容器底部的样品数。
表2～4表明处方1～3与比较处方1～2相比，吡诺克辛粘附于容器底部的样品数减少。即，在通常使用的滴眼剂的添加剂中，通过含有聚氧乙烯氢化蓖麻油或氨丁三醇，可以抑制吡诺克辛粘附于容器。
表3表明处方2与处方1相比，吡诺克辛粘附于容器底部的样品数进一步减少。另外，表4表明处方2在经过直立1周后，在侧滚1个月的严格条件下吡诺克辛也没有粘附于容器。即，聚氧乙烯氢化蓖麻油的配合量为0.01％(W/V)的处方2与其他处方相比，能显著地抑制吡诺克辛粘附于容器。
实施例2
使用实施不同灭菌处理的吡诺克辛考察其对粘附于容器的影响。
(受试液体制剂的配制)
1)如下所述地配制处方4。
在80ml灭菌蒸馏水中加入浓甘油(2.6g)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(0.01g)和苯扎氯铵(0.005g)使之溶解后，加入稀盐酸、氢氧化钠水溶液，调节pH至3.5。之后，加入预先实施干热灭菌处理(180℃，1H)的吡诺克辛(0.005g)，将全部溶液通过均化器进行混悬化，确认pH发生变化时加入稀盐酸、氢氧化钠水溶液，调节pH至3.5，加入灭菌蒸馏水，使总体积为100ml。如上所述得到处方4的水性液体制剂。需要说明的是，聚氧乙烯氢化蓖麻油60使用日本Surfactant工业社制的产品。
2)如下所述地配制处方5。
将预先对吡诺克辛实施的灭菌处理由干热灭菌替换为γ射线灭菌(30kGy、温度渐变)，除此之外，进行与处方4的配制法同样的操作，配制处方5。
(效果判定方法2-1)
将按上述方法配制的处方4和处方5的受试液体制剂填充在5ml滴眼容器中(处方4：50支，处方5：40支)。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢倒立，再在相同条件下保存1天。结束保存后，计算各处方中的粘附发生率(％)。
(效果判定方法2-2)
将按上述方法配制的处方4和处方5的受试液体制剂填充在5ml滴眼容器中(处方4：30支，处方5：20支)。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢侧滚，再在相同条件下保存2周。结束保存后，对各处方中的粘附于容器底部的药物的分散性进行检查。
(效果判定方法2-3)
将按上述方法配制的处方4和处方5的受试液体制剂填充在5ml滴眼容器中(处方4：50支，处方5：40支)。使该容器直立，在25℃/40％RH的条件下保存1周后，使容器缓慢侧滚，再在相同条件下保存1个月。结束保存后，对各处方中的粘附于容器底部的药物的分散性进行检查。
效果判定方法2-1～3中所述的粘附发生率(％)表示全部样品中发生粘附的样品的比例，可以由下式求得。
粘附发生率(％)＝发生粘附样品数/总样品数×100
此处，发生粘附样品数是指将样品放入箱中，缓慢地用手使容器旋转20次，再用手振荡容器50次后，吡诺克辛粘附于容器底部的样品数。需要说明的是，吡诺克辛发生粘附的样品是指吡诺克辛作为粒子用肉眼可以观察到的状态的样品。
效果判定方法2-1～3的结果示于表5。
[表5]
表5：效果判定方法2-1～3的结果
表5表明处方5与处方4相比，吡诺克辛粘附于容器底部的样品数存在减少的倾向。即，经γ射线灭菌处理的吡诺克辛可以抑制对容器的粘附。
实施例3
(制剂例)
基于实施例1中记载的配制法得到下述制剂。需要说明的是，在下述制剂例中，以100ml中的含量表示各成分的配合量。
制剂例1
在上述处方中，将聚氧乙烯氢化蓖麻油60的配合量变为0.005、0.01、0.05或0.1g，可以得到与制剂例1同样的制剂。
制剂例2
在上述处方中，将氨丁三醇的配合量变为0.5、1.0、1.5、2.0或3.0g，可以得到与制剂例2同样的制剂。
产业上的可利用性
本发明提供一种水性液体制剂，是含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，该水性液体制剂含有选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和氨丁三醇的至少一种、且该水性液体制剂不含有纤维素类高分子。
Claims (3)
1.一种水性液体制剂，是含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂，所述水性液体制剂含有氨丁三醇，且所述水性液体制剂不含有羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，
吡诺克辛的浓度为0.001～0.01％W/V，
氨丁三醇的浓度为0.1％～3.0％W/V。
2.如权利要求1所述的水性液体制剂，其中，吡诺克辛原粉通过γ射线进行灭菌处理。
3.一种抑制含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂中含有的吡诺克辛粘附于容器的方法，通过在含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂中配合氨丁三醇来抑制在所述水性液体制剂中含有的吡诺克辛粘附于容器，吡诺克辛的浓度为0.001～0.01％W/V，氨丁三醇的浓度为0.1％～3.0％W/V。
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