MXPA99011639A - Composiciones medicas para aplicacion a la mucosa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su aplicación a la mucosa que se emplea en una terapia farmacéutica, la cual comprende una sustancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua, un fármaco y un medio acuoso y que tiene una osmoralidad menor que 290 mOsm. Esta composición es superior a las composiciones farmacéuticas convencionales para su aplicación a la mucosa, debido a la alta eficiencia y permeabilidad a la sangre en la mucosa. La presente invención ofrece además una composición farmacéutica para su aplicación a la mucosa, la cual comprende un agente hemostático y un fármaco. Esta composición es superior a las composiciones farmacéuticas convencionales para su aplicación a la mucosa, debido a su permeabilidad y capacidad de retención en la mucosa.

Description

COMPOSICIONES MEDICAS PARA APLICACIÓN A LA MUCOSA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa para su uso en una terapia farmacológica, que comprende una substancia insoluole en agua y/o una substancia poco soluble en agua, un fármaco, y un medio acuoso, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, la cual comprende una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua, un fármaco, y un medio acuoso, y tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm, que es superior a composiciones farmacéuticas convencionales para aplicación sobre la mucosa, debido a la eficiencia y alta permeabilidad hacia la sangre en la mucosa. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, la cual comprende un agente hemostático y un fármaco. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa en donde una fármaco ha sido mezclado con un agente hemostático y que es superior a composiciones farmacéuticas convencionales para su aplicación sobre la mucosa debido a una alta permeabilidad y retención en la mucosa. TÉCNICA ANTERIOR La aplicación en la mucosa como método para terapia farmacológica ha sido reconocida como un medio útil de tratamiento por razones tales como las siguientes (1) permite una aplicación directa sobre el área afectada para s enfermedades de áreas locales como, por ejemplo, mucosa nasal, mucosa oral, y mucosa vaginal, (2) sus efectos inmediatos en el caso de enfermedades sistémicas puede esperarse como en el casó de* roció nasal sobre la mucosa nasal y un supositorio en la mucosa rectal, y (3) su aplicación es fácil en comparación con una inyección, como se representa a través de un fármaco oral enfocado a la mucosa intestinal, y similar. Por ejemplo, preparaciones farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa ya han estado comercialmente disponibles debido a la razón (1) en el caso de roclos nasales para el tratamiento de rinitis alérgica, y debido a la razón (2) en el caso de supositorios para aliviar el dolor. Como preparaciones farmacéuticas para enfermedades de la mucosa local, Saunders et al., ( O 92-14473), por ejemplo, ofrecen una preparación en suspensión, la cual contiene Tipredane como fármaco principal como la preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis alérgica. También, Helzner (WO 97-01337) proporciona una preparación farmacéutica que comprende un fármaco antihistaminico, un esteroide y agua como la preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis alérgica. Como la preparación farmacéutica para la enfermedad de la mucosa local, además, Kim et al., (WO 98-00178) ofrecen una preparación en suspensión que tiene una propiedad tixotrópica como la preparación farmacéutica para aplicación en la mucosa nasal.

Suzuki et al., (Publicación de patente japonesa examinada (Kokoku) No. 60 (1985) -34925) ofrecen también una preparación farmacéutica de liberación' prolongada para su administración a la cavidad nasal de tal manera que se pueda suministrar de manera eficiente el fármaco en una concentración suficiente para obtener un efecto terapéutico. Como las preparaciones farmacéuticas para enfermedades sisté icas, varios métodos han sido ofrecidos los cuales mejoran la absorción de fármacos a través de la mucosa. Nagata et al., (Publicación de -patente japonesa no examinada (kokai) No. 63 (1988) -303931) , por ejemplo, ofrece un método para aplicar a la cavidad nasal un factor de liberación de hormona de crecimiento en una forma liquida que tiene una proporción de presión osmótica de 1 (una presión osmótica de 290 mOsm) o menos como un método para permitir una absorción rápida y eficiente de un factor de liberación de hormona de crecimiento a través de la mucosa nasal hacia la circulación sanguínea. Además, Oh aki et al., (Publicación de patente japonesa no examinada (kokai) No. 60 (1985) -123426) ofrecen un método para aplicar a la cavidad nasal una solución de secretina la cual tiene una proporción de presión osmótica de 1 a 5 (una presión osmótica de 290-1450 mOsm) y un pH de 2 a como un método para permitir una absorción rápida de secretina a través de la mucosa nasal hacia la circulación * sanguínea además, Awatsu et al., (Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993) ofrecen un método para aplicar a la mucosa nasal una solución farmacéutica a la cual se agregó 9- lauriléter de polioxietileno como un realzador de absorción como un método para permitir una absorción eficiente de un factor de estimulación de colonia de granulocitos a través de la mucosa nasal hacia la circulación sanguínea. Sin embargo, cuando -estas preparaciones farmacéuticas se administran a la mucosa, puede ocurrir un goteo de líquido, o bien las preparaciones farmacéuticas son rápidamente excretadas hacia el exterior del tejido mucosal debido a una función de depuración mucociliar etc., antes de un transporte o una permeación adecuada hacia el destino de la mucosa. Debido a este fenómeno, el transporte de una cantidad adecuada de fármaco en la sangre no puede realizarse cuando se intente una administración sistémica a través de transporte hacia la circulación sanguínea. Además, el método de usar un realzador de absorción queda todavía por llevarse a cabo debido al hecho que el realzador de absorción presenta el problema de irritar la mucosa nasal. Por otra parte, cuando se intenta una administración local a través de la retención del fármaco en..el tejido de la mucosa, una cantidad adecuada del fármaco no puede ser retenida en el tejido. Además, aun si el problema de la retención no ha sido resuello, la per eación en el tejido de la mucosa no es adecuada. Así, se desea fuertemente desarrollar una preparación farmacéutica para su aplicación a la mucosa, la cual permite el transporte de una cantidad' adecuada del fármaco a través de la mucosa hacia la circulación sanguínea después de la aplicación a la mucosa. Alternativamente, se desea fuertemente desarrollar una preparación farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa la cual permite el transporte y la retención en el tejido de la mucosa de una cantidad adecuada del fármaco cuando se aplica a la mucosa. PRESENTACIÓN DE LA INVENCIÓN Así, el primer objeto de la presente invención es ofrecer una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, la cual es eficiente y presenta una alta permeabilidad a través de la mucosa hacia la sangre cuando se aplica sobre la mucosa. El segundo objeto de la presente invención es ofrecer una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, la cual tiene alta eficiencia y alta permeabilidad a la mucosa y una alta retención en la mucosa cuando se aplica sobre la mucosa.

Después de estudios intensivos para lograr el primer objeto ante mencionado, los presentes inventores han encontrado que es posible ofrecer una preparación farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa la cual es superior en comparación a una composición líquida convencional debido a la eficiencia y alta permeabilidad a través de la mucosa hacia la sangre, mediante la formulación de un fármaco que contiene una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm, y alcanzando de esta forma la presente invención. Una absorción mejorada del fármaco a través de la mucosa mediante el control de. la presión osmótica de una preparación farmacéutica se presenta en una patente de Oh aki y se ha reportado en un trabajo realizado por A azu et al., (Pharm. Res. Vol. 10, No.9, 1372-1377-, 1993). Sin embargo, estos fenómenos fueron observados solamente en preparaciones en solución acuosa que no contienen una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua, y por consiguiente son esencialmente diferentes de la preparación farmacéutica de la presente invención en donde la inclusión de una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua es esencial. Además, se ha mostrado en la patente de Osada que la absorción a través de la mucosa nasal de la rata de factor de liberación de hormona de crecimiento es mayor cuando la preparación tiene una relación de presión osmótica de 1 (presión osmótica de 290 mOsm) o menos, y en la patente de Ohwaki es mayor cuando la secretina tiene una proporción de presión osmótica de 1 (presión osmótica de 290 mOsm) o más, y en la patente de Awazu, la absorción de factor de estimulación de colonias de granulocitos es mayor cuando la preparación tiene una presión osmótica de 285 mOsm que 174 mOsm. Estas observaciones sugieren por consiguiente que no es fácil pensar la presente invención que permite una absorción realzada independientemente del tipo de fármaco empleado. En estas preparaciones de solución acuosa, el grado de realce en cuanto a la absorción a través del control de la presión osmótica es como máximo de aproximadamente 3 veces en comparación con las preparaciones farmacéuticas isotónicas, y por consiguiente el grado de 10 a 20 veces de la presente invención es sorprendente. La solicitud de patente de Saunders (WO 92-14473) y Helzner (WO 97-01337) descritas arriba describen preparaciones farmacéuticas que contienen una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua. Sin embargo, la solicitud de patente de Saunders (WO 92-11473) no hace ninguna descripción de la presión osmótica de las preparaciones farmacéuticas en general, en su reivindicación, y describe simplemente en la especificación que se prefiere la isotonicidad, y la solicitud de patente de Helzner no hace ninguna descripción de la presión osmótica de preparaciones farmacéuticas en general, y describe simplemente en la especificación que la adición de un agente isotónico se prefiere. A partir de estas patentes, por consiguiente, uno no puede esperar una mejora drástica en cuanto a la absorción a bajas presiones osmóticas. Es sorprendente por consiguiente que el efecto de incrementar la absorción del fármaco a través de la mucosa es drástica cuando coexisten una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua. Es decir, aun cuando existen reportes en el sentido que el efecto de una baja presión osmótica se observa en algunas preparaciones en solución acuosa, hemos encontrado, de manera sorprendente, que el efecto puede observarse mediante la adición de una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua y el efecto no depende del tipo de fármaco empleado. Así, en el primer aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica acuosa para su aplicación sobre la mucosa, la cual comprende una o varias substancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua y uno o varios fármacos, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm. La composición es una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa la cual es superior a composiciones farmacéuticas convencionales para su aplicación sobre la mucosa, debido a una eficiencia notable y una alta permeabilidad hacia la sangre en la mucosa.

Después de estudios intensivos para lograr el segundo objeto antes mencionado, los presente inventores han encontrado que mediante la formulación de una preparación farmacéutica en donde un agente hemostático ha sido agregado a una preparación farmacéutica que contiene un fármaco, una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa que tiene eficiencia y alta permeabilidad y retención en la mucosa puede proporcionarse, y por consiguiente se logran a través de la presente invención. Así, en el segundo aspecto, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, la cual comprende uno -o varios agentes hemostáticos y uno o varios fármacos, y más específicamente, una composición farmacéutica acuosa para su aplicación sobre la mucosa la cual comprende uno o varios -agentes hemostáticos, una o varias substancias insolubles en agua y/o poco solubles en agua y uno o varios fármacos, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm. La composición es una composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa, que es superior a composiciones farmacéuticas convencionales para su aplicación sobre la mucosa, debido a una eficiencia notable y una alta permeabilidad y retención en la mucosa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad en el resultado que compara la capacidad de absorción de fluoresceína en el ejemplo de trabajo 1 y en el ejemplo de comparación 1. La figura 2 es una gráfica que muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad en el resultado que compara la capacidad de absorción de 5-carboxifluoresceina en el ejemplo de trabajo 2 y en el ejemplo de comparación 2. La figura 3 es una gráfica que muestra la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad en el resultado que compara la capacidad de absorción de calcitonina de salmón en el ejemplo de trabajo 3 y en el ejemplo de comparación 3. La figura 4 es una fotografía que muestra la expansión de la composición cuando l composición de la presente invención que tiene una presión osmótica de 10 mOsm (A) o una composición que tiene una presión osmótica de 290 mOsm (presión isotónica) se agrego a una solución salina fisiológica que tenía misma presión osmótica que el moco (simulando de esta forma el moco) en la mucosa. MODALIDADES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Como fármaco de la presente invención, se puede aplicar cualquier agente, incluyendo, por ejemplo, un agente para sedantes hipnóticos, un agente para fármacos antiansiedad, un agente para anticombulsión, un agente para antipiréticos analgésicos, un agente para anestésicos locales, un agente para antiespasmos, un agente para estimulante cardiacos, un agente para diuréticos, un agente para vasoconstrictores, un agente para vasodilatadores, un agente para broncodilatadores, un agente para fármacos para el tratamiento de la úlcera péptica, un agente para analgésicos, un agente para preparaciones hormonales, un agente para antídotos, un agente para _ vacunas, un agente para antibióticos, un agente par quimioterapéuticos, un agente para fármacos antiParkinson, un agente para psiconeuróticos, un agente para relajadores " musculares, un agente para fármacos antiarrítmicos, un agente para fármacos antihipertensivos, un agente para fármacos hipolipidémicos, un agente para estimulantes respiratorios, un agente para expectorantes, un agen-te para antiflatuentes, un agente para vitaminas, un agente para fármacos antialergia, y similares. Entre ellos, se prefieren agente relativamente liposolubles y ejemplos específicos incluyen vitaminas liposolubles, esteroides y prostaglandinas. Entre los agentes altamente solubles en agua, los que tienen un peso molecular elevado son preferidos, y ejemplos específicos incluyen proteínas y péptidos. Agentes que desarrollan efectos benéficos cuando están presentes en la mucosa incluyen, por ejemplo, fármacos antialergia como por ejemplo tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomida, azelastina, hidrocloruro, terfenadina, astemizol, cromoglicato sódico, fumarato de quetotifeno, fumarato de emedastina, hidrocloruro ,de epinastina, mequitazina, tosilato de suplatasto, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inhibidores de 5-lipoxigenasa, y antagonistas de la activación plaquetaria; esteroides para rinitis y asma tales como dipropionato de beclometasona propionato de fluticasona, flunisolido, y mometasona; vacunas como por ejemplo vacunas contra la influenza HA y; agentes para terapia genética tales como antisentido, ribozima y vectores. En el primer aspecto de la presente invención, la substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua es un componente esencial, y en el segundo aspecto de la presente invención, la composición contiene de preferencia una substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua. Dicha substancia insoluble en agua o poco soluble en agua puede ser cualquier substancia, y ejemplos preferidos incluyen celulosas y con mayor preferencia celulosas cristalinas. La concentración de la substancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua, que se encuentra presente como partículas sólidas en un medio acuoso en el primer aspecto de la presente invención es de preferencia de 0.1 % peso/peso o más en relación a la cantidad total de la preparación, y con mayor preferencia de 1% a 10% peso/peso. La concentración de la substancia insoluble en agua y/o poco soluble en agua que se encuentra presente como partículas sólidas en un medio acuoso en el segundo aspecto de la presente invención es de preferencia 0.1% peso/peso o más en relación a la cantidad total de la preparación, y con mayor preferencia de 1% a 10% peso/peso. En cualesquiera de los aspectos de la presente invención, de preferencia, la substancia insoluble en agua o la substancia con baja solubilidad en agua que se encuentra presente como partículas sólidas en el medio acuoso se dispersa de manera homogénea en el medio acuoso. En cualesquiera de los aspectos de la presente invención, de preferencia se agrega además un polímero soluble en agua a la composición. Específicamente, se pueden mencionar ácido algínico, propilenglicol, polietilenglicol, - glicerina, polioxietileno, polioxipropilenglicol, pectina, metoxilpectina baja, goma guar, goma arábica, carragenano, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma xantano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares, y , de preferencia se pueden mencionar carboximetilcelulosa sódica, xantano, e hidroxipropilcelulosa. El polioxietilenpolioxipropilenglicol antes mencionado es una serie de polímeros en donde se ha agregado por polimerización óxido de etileno a un polipropilenglicol obtenido mediante la polimerización de óxido de propileno, y se clasifican en varios tipos a través de la diferencia en cuanto al grado medio de polimerización de óxido de propileno y óxido de etileno, con cualquier tipo pudiendo emplearse en la presente invención. Además, como combinaciones preferidas de un polímero soluble en agua y una substancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua, se puede mencionar una celulosa carmelosa sódica cristalina que es una mezcla de carboximetilcelulosa sódica y celulosas cristalina, de preferencia, la concentración de estos polímeros solubles en agua, cuando se agregan, es de 1% peso/peso a 30% peso/pesp en relación a la substancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua. Es un requerimiento esencial en el primer aspecto de la presente invención que la presión osmótica de la preparación farmacéutica sea menor, que 290 mOsm, y de preferencia sea 150 mOsm o menos, con mayor preferencia 60 mOsm o menos, con mayor preferencia 30 mOsm o menos, y con mayor preferencia 10 mOsm o menos. El control de la presión osmótica no se requiere en el segundo aspecto de la presente invención, pero es de preferencia menor que la presión osmótica del moco en la mucosa del sitio de administración enfocado, y específicamente es menor que 290 mOsm, de preferencia 150 mOsm o menos, con mayor preferencia 60 mOsm o menos, con mayor preferencia 30 mOsm o menos, y especialmente 10 mOsm o menos . En la presente invención, la adición de una substancia para controlar la presión osmótica (agente de control de la presión osmótica) no se requiere particularmente, pero cuando se agrega, se puede emplear cualquier substancia. Ejemplos específicos incluyen sales como, por ejemplo, cloruro de sodio, y azúcares solubles en agua como, por ejemplo, glucosa, y entre ellos se prefieren sales como, por ejemplo, cloruro de sodio. El agente hemostático para su uso en el segundo aspecto de la presente invención puede ser cualquier agente, y ejemplos específicos incluyen ácido tranexámico, ácido épsilon aminocaproico, carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, sulfonato de carbazocromo sódico, fitonadiona, etamsilato, oleato de monoetanol amina, trombina, hemocoaglasa, mesilato de adrenocromo monoaminoguanidina, y similares. Cuando se agrega el polímero soluble en agua anterior el agente hemostático o el fármaco es de preferencia altamente liposoluble, y ejemplos específicos incluyen carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, y sulfonato sódico de carbazocromo como el agente hemostático, y vitaminas liposolubles, esteroides, y prostaglandinas como fármaco. Como el fármaco altamente soluble en agua, se prefiere un compuesto de alto peso molecular y ejemplos específicos incluyen proteínas y péptidos . En la presente invención, un surfactante conocido puede agregarse y ejemplos específicos incluyen polisorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxilo, Lauromacrogol, oleato de sorbitano, esteres de ácido graso de sucrosa, y similares. Entre ellos, el polisorbato 80 es el más preferido. La cantidad de fármaco para su uso en la presente invención es una cantidad terapéuticamente efectiva y puede ser determinada según el tipo de fármaco administrado, el tipo y el grado de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y similares. Es habitualmente la misma cantidad hasta 20 veces la cantidad de cada fármaco empleado habitualmente para inyección, con mayor preferencia de la misma cantidad a 10 veces dicha cantidad. La concentración del fármaco de la presente invención es de preferencia de 0.01% peso/peso a 1% peso/peso en relación a la cantidad total de la preparación farmacéutica, y con mayor preferencia de 0.05% peso/peso a 0.5% peso/peso. Con el objeto de mejorar las propiedades físicas, apariencias o bien olores de la composición de la presente invención, se puede agregar un antiséptico conocido, un agente de control de pH, un conservador, un regulador, un colorante, un corrector de olor, y similares, según se desea. Por ejemplo, se puede mencionar cloruro de benzalconio como antiséptico, ácido clorhídrico, como agente de control de pH, ácido ascórbico como conservador, ácido cítrico y sales del mismo como regulador, rojo número dos como colorante, menta como corrector de olor. La mucosa a la cual se aplica la presente invención puede ser cualquier mucosa. Ejemplos específicos incluyen mucosa intestinal, mucosa gástrica, mucosa nasal, mucosa de la tráquea/bronquios/pulmones, mucosa de la cavidad oral, mucosa rectal, mucosa vaginal, y similares, y se prefiere la mucosa nasal. La composición de la presente invención puede formularse en una forma de dosificación adecuada para su administración como preparación farmacéutica. Puede contener una forma de dosificación indirecta, como por ejemplo una formulación oral para su administración a la mucosa gástrica e intestinal, pero la composición de la presente invención se administra de preferencia directamente a la mucosa, y con mayor preferencia, la forma de dosificación que puede ser rociada en forma de una nubosidad. En este caso, la composición de la presente invención, puede llenarse en una cápsula gástrica o entérica, por ejemplo y la composición es expuesta al sitio deseado de la mucosa. Otra forma de dosificación, cuando se administra a la mucosa rectal, la presente invención puede llenarse en una cápsula en una forma de dosificación unitaria, la cual se administra como supositorio. Cuando se administra a la mucosa oral, mucosa nasal, o bien mucosa vaginal, la composición de la presente invención puede llenarse en un recipiente de tipo roció, una cantidad fija de la cual se rocía sobre la cavidad oral, la nariz, o la vagina. Cuando se administra a la mucosa de la tráquea/bronquios/pulmones, la presente invención puede llenarse en un recipiente de tipo inhalación para ser inhalada en la traquea, los bronquios o los pulmones. EJEMPLOS La presente invención se explicará ahora a continuación con referencia a los siguientes ejemplos. La fluoresceína y la carboxifluoresceína empleadas en la presente invención son substancias generalmente empleadas como fármaco modelo de fármaco liposolubles de bajos pesos moleculares y del fármaco soluble en agua de bajo peso molecular, respectivamente. A titulo de ejemplo del fármaco de alto peso molecular soluble en agua, se empleo la calcitonita de salmón. Se obtuvo la fluoresceína de Wako Puré Chemicals, la 5-carboxifluoresceína se obtuvo de Molecular Probes, la calcitonina de salmón se obtuvo de Bachem, la celulosa carmelosa sódica cristalina fue de Aviel® RC-591NF fabricada por Asahi Chemical Industry, Co., Ltd., el polisorbato 80 se obtuvo de Wako Puré Chemicals, el cloruro de benzalconio se obtuvo de Nakalai Tesque, la glucosa se obtuvo de Wako Puré Chemicals, el cloruro de sodio se obtuvo de Wako Puré Chemicals, la carboximetilcelulosa sódica se obtuvo de Wako Puré Chemicals, el carbazocromo se obtuvo de Wako Puré Chemicals, el ácido tranexámico se obtuvo de Wako Puré Chemicals. Ejemplo 1 Se prepararon las composiciones de fluoresceína números 1 a 10 para su aplicación sobre la mucosa que comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 1. Para cada preparación farmacéutica, se midió la presión osmótica empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 1. Cien µL de cada una de las composiciones 1 a 10 para aplicación sobre la mucosa nasal fueron rociados sobre la cavidad nasal unilateral de conejos (Japoneses Blancos, machos, de un peso de 3 kg) empleando un dispositivo de suspensión disponible en el comercio. 5, 10, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración, se tomó 0.5 mi de sangre de la vena de la oreja y se determinó por HPLC el nivel plasmático de fluoresceína. A partir de la curva de tiempo-concentración hasta 120 minutos después del rociado, se determino AUCo-i20min y se calculó la biodisponibilidad (B.A.) para la inyección intravenosa. Los valores medios de tres conejos aparecen en la tabla 1. Tabla 1 Composición No . Composición 1 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80 : 0 . 1% peso/peso cloruro de benzalconio : 0 . 3% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso cloruro de sodio: 0.08% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso 10 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso cloruro de sodio: 0.2% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso cloruro de sodio: 0.4% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso 20 celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa: 0.5% peso/peso 25 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina : 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa: 1.2% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso 10 cloruro de benzalconio: 0.031 peso/peso glucosa: 2.1% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.1% peso/peso 15 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.5% peso/peso 20 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso 10 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 3.0% peso/peso 25 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso Composición No. Presión Osmótica (mOsm) B.A. 1 5 63 2 30 47 v 3 72 16 4 128 13 5 30 29 6 72 ' 10 7 128 9 8 0 22 9 0 37 10 7 53 Ejemplo comparativo 1 Las composiciones de fluoresceína números 11 a 16 para aplicación sobre la mucosa que comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 2 fueron preparadas. Para cada preparación farmacéutica se midió la presión osmótica empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 2. Se determinó la biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones 11 a 16 mediante el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 y se muestra también en la tabla 2. Tabla 2 Composición No. Composición 11 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio 0.9% peso/peso 12 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso 10 cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 5% peso/peso 13 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso 15 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa: 67% peso/peso 14 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso 15 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso cloruro de sodio: 0.08% peso/peso 16 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa: 1.5% peso/peso Composición No. Presión Osmótica (mOsm) B.A. 11 290 7 12 340 7 13 4000 4 14 5 7 15 30 5 16 30 5 Ejemplo 2 Se prepararon las composiciones de 5-carboxifluoresceina No. 17 a 18 para su aplicación sobre la mucosa, las cuales comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 3.

Para cada preparación farmacéutica, la presión osmótica se midió empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 3. La biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones 17 a 18 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 aparece también en la tabla 3, Tabla 3 Composición No, Composición 17 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso 18 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 0.4% peso/peso Composición No, Presión Osmótica (mOsm) B.A. 17 6 52 18 30 47 Ejemplo de comparación 2 Se prepararon las composiciones de 5-carboxifluoresceina Nos. 19 a 22 para su aplicación sobre la mucosa, las cuales comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 4. Para cada preparación farmacéutica, se midió la presión osmótica empleando el Micro-Osmometer Modelo 3M0 de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 4. La biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones 19 a 22 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 aparece también la tabla 4. Tabla 4 Composición No Composición 19 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa: 5% peso/peso 0 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 67% peso/peso 1 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso 2 5-carboxifluoresceina : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 0.4% peso/peso Composición No. Presión Osmótica (mOsm) B.A. 19 340 5 s 20 4000 3 21 6 7 22 30 3 Ejemplo 3 Se prepararon las composiciones de calcitonina de salmón Nos. 23 y 24 para su aplicación sobre la mucosa, las cuales comprendían los compuestos descritos en la siguiente tabla 5.

Para cada preparación farmacéutica, la presión osmótica fue medida empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 5. La biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones 23 a 24 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 aparece también en la tabla 5. Tabla 5 Composición No. Composición 23 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso 24 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 0.4% peso/peso Composición No. Presión Osmótica (mOsm) B.A. 23 10 52 24 30 47 Ejemplo de comparación 3 Se prepararon las composiciones de calcitonina de salmón Nos. 25 a 28 para su aplicación sobre la mucosas, las cuales contenían los compuestos descritos en las siguiente tabla 6. Para cada preparación farmacéutica, la presión osmótica se midió empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 6. La biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones 25 a 28 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 aparece también en la tabla 6. Tabla 6 Composición No Composición 25 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucos^.: 5% peso/peso 26 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 7% peso/peso 27 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso 28 calcitonina de salmón : 0.008% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 0.2% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso glucosa : 0.4% peso/peso Composición No. Presión Osmótica (mOsm) B.A. 2 255 340 3 26 4000 2 27 6 5 28 30 5 cuando el fármaco modelo es una substancia de bajo peso molecular liposoluble, fluoresceína, los niveles plasmáticos de fluoresceína en conejos que fueron rociados con una preparación farmacéutica que tiene una baja presión osmótica de 5 mOsm (composición No.l) sobre la mucosa nasal fueron notablemente más altos que los niveles en conejos que fueron rociados con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica casi isotónica de 340 mOsm (composiciones Nos. 11 y 12) o bien con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica alta de 4000 mOsm (composición No. 3) , y, como se muestra en la tabla 1, la biodisponibilidad es incrementada de 8 a 15 veces. La biodisponibilidad disminuye con una presión osmótica incrementada y a 30 mOsm (composición No. 2) es H partes de la biodisponibilidad que puede obtenerse a 5 mOsm (composición No.l) y a una presión osmótica más alta de 72 mOsm (Composición No.3), dicha biodisponibilidad disminuye en gran medida. Aun a una presión osmótica de 128 mOsm (composición No.4) presenta una biodisponibilidad aproximadamente doble de la biodisponibilidad de la preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica de 290 mOsm o más (composiciones Nos. 11 a 13) . Se ha mostrado también que cuando son isotónicas a baja presión osmótica, señales, como por ejemplo cloruro de sodio (composiciones Nos. 2 a 4) tienen una biodisponibilidad más elevada que sales solubles en agua como por ejemplo glucosa (composiciones Nos. 5 a 7) . Además, indica que hasta aproximadamente 1.5%, entre más elevada la concentración de substancias insolubles en agua o bien con baja solubilidad en agua, más elevada es la biodisponibilidad (comparación entre las composiciones Nos. 8 y 9 y la composición No. 1). Aun en el caso de preparaciones farmacéuticas que tienen una baja presión osmótica, los niveles plasmáticos fueron casi iguales a las preparaciones farmacéuticas que tienen una presión osmótica alta o isotónica cuando no contienen substancias insolubles en agua o bien con poca solubilidad en agua (composiciones Nos. 14 a 16) . Estos resultados indican que el efecto de la presión osmótica de la preparación farmacéutica que es isotónica o menor sobre la permeabilidad de la substancia con baja solubilidad en agua para la sangre en la mucosa se muestra notablemente cuando una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua es incluida, y por consiguiente el efecto de la composición farmacéutica acuosa de la presente invención para la aplicación sobre la mucosa se demostró. Cuando el fármaco modelo es una substancia de bajo peso molecular soluble en agua, 5-carboxifluoresceina, niveles plasmáticos de 5-carboxifluresceina en conejos fueron rociados con una preparación farmacéutica que tiene una baja presión osmótica de 6 mOsm (composición No. 17) sobre la mucosa nasal fueron notablemente más elevados que en el caso de conejos rociados con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica casi isotónica de 340 mOsm (composición No. 19) o bien con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica alta de 4000 mOsm (composición No. 20), y como se muestra en la tabla 3 la biodisponibilidad es incrementada en 9 a 17 veces. Además, aun en el caso de preparaciones farmacéuticas que tienen una presión osmótica baja, los niveles plasmáticos fueron casi iguales a las preparaciones farmacéuticas que tienen una presión isotónica o bien osmótica alta cuando no contienen una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua (composiciones Nos. 21 a 22) . Estos resultados indican que el efecto de la presión osmótica de la preparación farmacéutica que es isotónica o menor sobre la permeabilidad de la substancia con baja solubilidad en agua hacia la sangre en la mucosa se muestra de manera notable solamente cuando se incluye una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua, y por consiguiente, se demostró el efecto de la composición farmacéutica acuosa de la presente invención para su aplicación sobre la mucosa. Cuando el fármaco es una calcitonina de salmón de alto peso molecular soluble en agua, los niveles plasmáticos de calcitonina de salmón en conejos que fueron rociados con una preparación farmacéutica que tiene una baja presión osmótica de 10 mOsm (composición No. 23) a la mucosa nasal fueron notablemente más elevados que en el caso de conejos que fueron rociados con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica casi isotónica de 340 mOsm (composición No. 25) o bien con una preparación farmacéutica que tiene una presión osmótica alta de 4000 mOsm (composición No. 26), y como se muestra en la tabla 5, la biodisponibilidad es incrementada entre 13 y 19 veces. Aun en el caso de preparaciones farmacéuticas que tienen una presión osmótica baja, los niveles plasmáticos fueron casi iguales a las preparaciones farmacéuticas que tienen una presión osmótica alta o bien isotónica cuando no contienen una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua (composiciones- os. 27 y 28). Estos resultados indican que el efecto de la presión osmótica de la preparación farmacéutica que es isotónica o menor sobre la permeabilidad de la substancia con baja solubilidad en agua para la sangre en la mucosa se muestra notablemente solamente cuando se incluye una substancia insoluble en agua o bien con baja solubilidad en agua y por consiguiente se demostró de esta forma el efecto de la composición farmacéutica acuosa de la presente invención para la aplicación sobre la mucosa. En cuanto al resultado que compara la capacidad de absorción de fluoresceína en el ejemplo 1 y en el ejemplo de comparación 1, la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad aparece en la figura 1. Así mismo, en cuento al resultado se compara la capacidad de absorción de 5-carboxifluoresceina en el ejemplo 2 y en el ejemplo comparativo 2, la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad aparece en la figura 2. Así mismo en cuanto al resultado que compara la capacidad de absorción de calcitonina de salmón en el ejemplo 3 y en el ejemplo de comparación 3, la relación entre la presión osmótica y la biodisponibilidad aparece en la figura 3. Es aparente que en cualesquiera de los fármacos, la biodisponibilidad se incrementa con una disminución de la presión osmótica y que se requiere de una sustancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua • representada por celulosa carmelosa sódica cristalina para obtener una alta biodisponibilidad. La figura 4 es una fotografía que muestra la expansión de la composición cuando la composición de la presente invención que tiene una presión osmótica de 10 mOsm y la composición que tiene una presión osmótica de 290 mOsm (isotónica) se agregaron a la solución salina fisiológica que tiene la misma presión osmótica que el moco en la mucosa (simulando así el moco) . La figura muestra que la composición de la presente invención que tiene una presión osmótica baja permanece en el sitio de adición mientras que las composiciones isotónicas se dispersan fácilmente. Ejemplo 4 Se prepararon las composiciones de fluoresceina Nos. 29 a 33 para su aplicación sobre la mucosa, las cuales comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 7. Para cada preparación farmacéutica se midió la presión osmótica empleando el Micro-Osmometer Modelo 3M0 de Advance Instruments, Inc. El resultado aparece en la tabla 7. La biodisponibilidad (B.A.) de las composiciones Nos. 29 a 33 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo 1 aparece también en la tabla 7. 120 minutos después de esto, se tomó sangre de los conejos, se lavó la cavidad nasal con 500 mi de una solución de NaOH 4 mM en agua, y después se determino por HPLC la concentración de fluoresceína en la solución de lavado. - La cantidad de fluoresceína en la solución de lavado en relación con la cantidad administrada se calculó como la proporción residual en la cavidad nasal, y la relación residual media en la cavidad nasal para 3 conejos aparece en la tabla 7. Tabla 7 Composición No. Composición 29 fluoresceina : 0.1% peso/peso carbazocromo : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso 30 fluoresceína : 0.1% peso/peso carba^ocromo : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio 0.08% peso/peso 31 fluoresceína : 0.1% peso/peso carbazocromó : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio: 0.2% peso/peso 32 fluoresceína : 0.1% peso/peso 15 carbazocromo : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio: 0.4% peso/peso 33 fluoresceína : 0.1% peso/peso carbazocromo : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso 25 polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso Composición No. Presión Osmótica Proporción residual B.A. (mOsm) en la cavidad nasal 29 5 49 30 30 30 32 22 31 72 10 10 32 128 9 7 33 7 51 28 Ejemplo de comparación 4 Se prepararon las composiciones de fluoresceína Nos. 34 a 38 para su aplicación sobre la mucosa, las cuales comprenden los componentes descritos en la siguiente tabla 8. Para cada preparación farmacéutica, se midió la presión osmótica empleando el Micro-Osmometer Modelo 3MO de Advance Instruments, Inc. La biodisponibilidad (B.A.) y la proporción residual en la cavidad nasal de las composiciones Nos. 34 a 38 determinada por el método descrito en el ejemplo de trabajo duro 4 aparecen también en la tabla 8. Tabla 8 Composición No Composición 34 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.03% peso/peso fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio 0.08% peso/peso 36 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio: 0.2% peso/peso 37 fluoresceína : 0.1% peso/peso celulosa carmelosa sódica cristalina: 1.7% peso/peso polisorbato 80: 0.1% peso/peso cloruro de benzalconio: 0.3% peso/peso cloruro de sodio: 0.4% peso/peso Composición No. Presión Osmótica Proporción residual B.A. (mOsm) en la cavidad nasal (%) 34 5 23 63 30 15 47 36 72 5 16 37 128 4 13 La proporción residual en la cavidad nasal y la capacidad de retención en la mucosa nasal del fármaco modelo fluoresceína son más elevadas en 2 a 3 veces en los ejemplos de la presente invención (composiciones Nos. 29 a 33) que contienen un agente hemostático (carbazocromo o bien ácido tranexámico) que en el caso de los ejemplos comparativos (composiciones Nos. 34 a 37) que no contienen agente hemostático. Particularmente, cuando la presión osmótica es de un nivel de 5 mOsm (composición número 29) o bien 7 mOsm (composición número 33) , la proporción residual en la cavidad nasal es muy elevada en aproximadamente 50%. El resultado indica que un fármaco, que per ea en la sangre después de una administración única del fármaco, permanece en la mucosa sin permear en la sangre cuando se coadministra con un agente hemostático, y por consiguiente el carácter útil de la presente invención se muestra en el caso de fármacos para los cuales la eficacia depende de la cantidad de fármaco y del tiempo de retención en la mucosa local lo que puede provocar efectos colaterales. Además, se ha mostrado que la cantidad que permanece en la mucosa es mayor para las preparaciones farmacéuticas que tienen una presión osmótica baja para la cual la cantidad permeada hacia la sangre es mayor, y por consiguiente la utilidad de la presente invención se vuelve aun mayor cuando la preparación farmacéutica tiene una presión osmótica baja. Aplicación Industrial Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención ofrece una composición para su aplicación a la mucosa la cual tiene eficiencia y alta permeabilidad del fármaco a través de la mucosa hacia la sangre. Mediante el uso de una composición de este tipo de la presente invención para su aplicación sobre la mucosa, efectos iguales o mayores que los obtenidos con las composiciones convencionales pueden obtenerse aun en dosis más pequeñas o bien en frecuencias de administración menores que los métodos convencionales. Esto puede conllevar la reducción de los efectos colaterales. El segundo aspecto de la presente invención ofrece una composición para su aplicación sobre la mucosa que tiene eficiencia y alta permeabilidad hacia la sangre y retención en la mucosa. Mediante el uso de una composición de este tipo de la presente invención para su aplicación a la mucosa, se pueden obtener efectos iguales o mayores que los obtenidos con las composiciones convencionales aun empleando dosis menores o bien con frecuencias de administración más bajas que en el caso de los métodos convencionales. Esto puede conllevar una reducción de los efectos colaterales. Así, la presente invención es extremadamente útil en términos de efectos terapéuticos y economía en el caso de terapias farmacéuticas que emplean aplicación a la mucosa.

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica acuosa para su aplicación a la mucosa, que comprende una o varias substancias insolubles en agua y/o con baja solubilidad en agua, y uno o varios fármacos, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm.
2. 2. Una composición farmacéutica para su aplicación en la mucosa, que comprende uno o varios agentes hemostáticos y uno o varios fármacos.
3. 3. Una composición farmacéutica acuosa para su aplicación en la mucosa, que comprende uno o varios agentes hemostáticos, una o varias substancias insolubles en agua y/o con bajas solubilidad en agua y uno o varios fármacos, y que tiene una presión osmótica menor que 290 mOsm.
4. 4. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1 o bien de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha presión osmótica es de 150 mOsm o menos.
5. 5. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1, o bien de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha presión osmótica es de 60 mOsm o menos. .
6. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1 o bien de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha presión osmótica es de 30 mOsm o menos.
7. 7. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1 o bien de conformidad con la reivindicación 3, donde dicha presión osmótica es de 10 mOsm o menos.
8. 8. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1, o bien de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprende además un agente para controlar la presión osmótica.
9. 9. La composición farmacéutica para aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 8, donde dicho agente de control de la presión osmótica es una sal.
10. 10. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 9, donde dicho agente de control de la presión osmótica es cloruro de sodio.
11. 11. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 8, donde dicho agente de control de la presión osmótica es un azúcar soluble en agua.
12. 12. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 11, donde dicho agente de control de presión osmótica es glucosa.
13. 13. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1, o bien de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 12, donde dicha sustancia insoluble en agua y/o con baja solubilidad en agua es una celulosa.
14. 14. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 13, donde dicha celulosa es celulosa cristalina.
15. 15. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1, o bien de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 12, donde dicha (s) substancia (s) insoluble (s) en agua y/o con baja solubilidad en agua está(n) presente (s) en forma de partículas sólidas en un medio acuoso.
16. 16. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 1, o bien de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3 a 12, donde dicha (s) substancia (s) insoluble (s) en agua y/o con baja solubilidad en agua esta(n) dispersa (s) en forma de partículas sólidas en un medio acuoso.
17. 17. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosas de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende además una substancia de polímeros soluble en agua.
18. 18. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 17, donde dicho polímero soluble en agua es uno o varios seleccionado (s) dentro del grupo que consiste de ácido algínico, polietilenglicol, glicerina, polioxietilenpolioxipropilenglicol, propilenglicol, peptina, metoxilpectina baja, goma guar, goma arábica, carragenano, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma xantano, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa .
19. 19. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 18 donde dicho polímero soluble en agua es carboximetilcelulosa sódica.
20. 20. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 18, donde dicho polímero soluble en agua es goma xantano.
21. 21. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 18, donde dicho polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
22. 22. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 17, donde la combinación de dicha substancia insoluble en agua y polímero soluble en agua es celulosa carmelosa sódica cristalina. 3.
23. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende además un surfactante.
24. 24. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con la reivindicación 23, donde dicho surfactante es polisorbato 80.
25. 25. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde dicho fármaco es un fármaco soluble en agua.
26. 26. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde dicho fármaco es un fármaco liposoluble.
27. 27. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde dicha mucosa es la mucosa nasal . 8.
28. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 a 27, donde dicho agente hemostático es uno o varios seleccionados dentro del grupo que consiste de ácido tranexámico, ácido épsilon aminocaproico, carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, sulfonato de carbazocromo sódico, fitonadiona, etamsilato, oleato de monoetanolamina, trombina, hemocoaglasa, así como mesilato de adrenocrommonoaminoguanidina.
29. 29. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 a 28, donde el agente que no es dicho agente hemostático es uno o más seleccionado (s) dentro del grupo que consiste de una agente antialérgico, un agente antihistamínico, un agente anticolinérgico, un esteroide, una vacuna, y una substancia para terapia genética, y la mucosa es la mucosa nasal.
30. 30. La composición farmacéutica para su aplicación sobre la mucosa nasal de conformidad con la reivindicación 29, donde el agente otro que dicho agente hemostático es un esteroide.