SK282844B6 - Vodná kompozícia na nazálne podanie desmopresínu - Google Patents

Abstract

Je opísaná vodná kompozícia na nazálne podanie syntetického analógu vazopresínu (desmopresín; 1-deamino-8-D-arginín-vazopresín) obsahujúca ho v množstve 2,5 až 7,5 ug na 100 ul. Kompozícia môže ďalej obsahovať činidlo upravujúce osmotický tlak, ako je chlorid sodný, ochranné látky, akými sú chlórbutanol alebo benzalkóniumchlorid a pufer stabilizujúci pH 4 až 6. Preferované sú pufre obsahujúce citrát a/alebo fosfát.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález je kompozícia na sprejové doručovanie l-deamino-8-D-arginín-vazopresinu (desmopresínu) na nosnú sliznicu.

Doterajší stav techniky

Desmopresín, l-(3-merkaptopropiónová kyselina)-8-D-arginín-vazopresín (ďalej tu skrátene ako „DDAVP“) je analóg neurohypofyzeálneho peptidu vazopresínu. DDAVP je indikovaný pri liečbe rôznych lekárskych stavov, ako je nepravidelné močenie alebo diurea, najmä tých, ktoré sú spojené s diabetes insipidus a nočným pomočovaním.

DDAVP je v súčasnosti dostupný ako vodná nazálna sprejová kompozícia, ktorá je podávaná pomocou dávkovacieho sprejového čerpadla. Napríklad MINIRIN^r nosný sprej, Ferring AB, Švédsko, obsahuje 10 pg acetátu desmopresínu na 100 pl, 0,5 % chlórbutanolu (hmotn./obj.) ako chrániacej látky a chlorid sodný. Intranazálne podanie asi 200 μΐ MINIRIN* spreja, obsahujúceho asi 20 pg desmopresínu poskytuje antidiuretický účinok trvajúci u väčšiny dospelých pacientov asi 8 až 12 hodín.

V malom množstve prípadov je na podobné účely vyžadované dávka až do 40 pg (400 pl).

Pri väčšine nazálnych podaní je kapacita povrchu ľudskej dutiny obmedzená kvôli udržaniu vodných roztokov. U väčšiny dospelých je kapacita asi 400 pl. Aby bola terapeutická systémová absorpcia nazálne podávaných liečiv účinná, musí vehikulum nesúce liečivo zostať v kontakte s hlienom epitélia počas dostačujúceho časového obdobia.

400 pl objem je blízky maximálnemu objemu pre známe sprejové kompozície obsahujúce desmopresín. Nazálne sprejové kompozície majúce nízke koncentrácie by mohli pokryť širšie rozmedzie pacientov, ako sú tí, ktorí sú veľmi mladí alebo starí. Napriek tomu aj takéto zriedené koncentrácie musia byť doručované v nepatrných dávkach kvôli potencii DDAVP. Naopak, asi 100 pl (obsahujúcich dávku 10 pg) známych roztokov, obsahujúcich DDAVP je najnižší dávkový objem, ktorý by mohol byť bežne reprodukovaný v jednej dávke sprejového čerpadla a ešte je terapeuticky účinný.

Harris a spol., J. Pharm. Sci. 77 (1988) 337 - 339 na základe pokusov so zdravými dobrovoľníkmi uvádza, že podané množstvo desmopresínu vo väčšom objeme, ak je podané v jedinej dávke, je absorbované v podstate menej účinne ako to isté množstvo v menšom objeme (pozri obr. 1, Harris, ibid.). Tieto zistenia sú úplne v súlade so zisteniami Anika a spol., J. Pharm. Sci. 73 (1984) 684 - 685, z testov uskutočňovaných na opiciach rhesus s nazálnami podaniami roztokov, obsahujúcich dekapeptid acetát nafarelinu. Obidva uprednostňujú vyššie koncentrácie a odrádzajú od použitia zriedenejších roztokov.

Známe výsledky získané s desmopresínom sú založené na analýze plazmových hladín desmopresínu a faktora VIII:C. O uvoľnení faktora VIII:C do plazmy je známe, že je stimulované vysokými dávkami desmopresínu. Dávka podaná intranazálne v takýchto pokusoch bola približne 300 pg, asi desaťnásobok priemernej dávky podávanej pacientom s urinárnymi poruchami.

V odbore teda existuje problém dosiahnutia rovnováhy medzi terapeutickou dávkou potrebnou a dávkou, ktorý' je spojený s DDAVP nazálnymi kompozíciami. V odbore existuje potreba presne dávkovaných, ľahko podávaných a trvalé reprodukovateľných nazálnych doručovacích kompozícii, obsahujúcich DDAVP.

Objektom predloženého vynálezu je poskytnutie nazálnej sprejovej kompozície, obsahujúcej desmopresín, ktorá umožní účinné doručenie pre širší okruh pacientov, zahŕňajúcich pacientov veľmi mladých aj prestarnutých.

Ďalším objektom je poskytnutie vodnej kompozície na nazálne podanie medzi 2,5 a 7,5 pg desmopresínu na 100 pl, ktorá umožňuje konzistentné doručenie optimálnych terapeutických dávok DDAVP.

Ďalšie objekty zahŕňajú poskytnutie uzatvoreného kontajnera na doručenie DDAVP nazálnych kompozícií, zostáv obsahujúcich uzatvorený kontajner a sprejové čerpadlo, a použitie kompozície, kontajnera a zostavy v liečbe urinámych porúch.

Podstata vynálezu

Teraz bolo s prekvapením zistené, že známy vzťah medzi koncentráciou desmopresínu vo vodnom nosiči na podanie nazálnym sprejom, kde uvedená koncentrácia je koncentrácia desmopresínu aspoň 1 pg na 1 pl a príjmom desmopresínu nosnou sliznicou, kde tento vzťah odrádza od použitia zriedenejších roztokov, neplatí pre podstatne nižšie koncentrácie desmopresínu, ako sú koncentrácie v rozmedzí 2,5 pg až 7,5 pg na 100 pl.

V súlade s vynálezom je opísaná vodná nazálna sprejová kompozícia, obsahujúca medzi 2,5 pg a 7,5 pg desmopresínu na 100 pl, kde preferovaná koncentrácia je asi 5 pg desmopresínu na 100 pl vodnej kompozície. Teraz bolo neočakávane zistené, že toto optimum rozmedzia poskytuje ideálne nazálne doručovacie podmienky na optimálne terapeutické účinky desmopresínu.

Vo výhodnej realizácii prípravok podľa vynálezu obsahuje činidlo upravujúce osmotický tlak, ako je chlorid sodný, a chrániacu látku, ako je chlórbutanol alebo kvartému amínovú chrániacu látku, ako je benzalkóniumchlorid.

Podľa ďalšej realizácie ďalej kompozícia obsahuje pufer, výhodne pufer, obsahujúci citrát a/alebo fosfát. Pufer použitý v predložených kompozíciách by mal udržovať; pH od asi 4 do asi 6, výhodne pH asi 5.

Osobitne sú preferované kompozície, ktoré obsahujú tak benzalkóniumchlorid, ako aj uvedený pufer, ktoré robia DDAVP nazálne kompozície podľa predloženého vynálezu stabilné pri teplote miestnosti s životnosťou presahujúcou jeden rok.

Navyše kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať látky zvyšujúce absorpciu, ako sú žlčové soli, monolaurylétery mackrogolov, fosfolipidy a fusidátové deriváty.

Je výhodné pre kompozície podľa vynálezu podávateľné v odmernej dávke alebo jej násobkoch, aby uvedená odmemá dávka obsahovala od 2,5 pg do 7,5 pg desmopresínu rozpusteného v od 50 pl do 150 pl vodného nosiča kvôli poskytnutiu koncentrácie desmopresínu v uvedenom nosiči v dávke od 2,5 pg 7,5 pg na 100 pl, kvôli dosiahnutiu plazmového profilu získanému jedným alebo násobným nazálnym podaním rovnakého množstva desmopresínu rozpusteného v uvedenom nosiči v podstatne vyššej koncentrácii.

Pre kompozíciu podľa vynálezu podávanú v odmernej dávke alebo jej násobku je tiež výhodné, aby uvedená odmerná dávka obsahovala od asi 2,5 pg do 7,5 pg desmopresínu rozpusteného v od 50 pl do 150 pl vodného nosiča, kvôli dosiahnutiu plazmového profilu v podstate zodpovedajúceho, na báze desmopresínovej hmotnosti jednotkovej dávky, plazmovému profilu desmopresínu získateľnému nazálnym podaním odmeranej dávky desmorpesínu, obsa2 hujúcej podstatne vyššie množstvo desmopresínu v zodpovedajúcom menšom objeme vodného nosiča v rozmedzí od 50 μΐ do 150 pl.

Vodnou desmopresínovou sprejovou kompozíciou je možné plniť zatvorený kontajner použiteľný v spojení so sprejovým čerpadlom. Kontajner a čerpadlo môžu byť integrované ako jednotka a môžu byť tiež rozoberateľné. Je preferované, aby čerpadlo bolo dávkovacie tlakové sprejové čerpadlo. Čerpadlo je výhodne tvarované na doručenie dávky v rozmedzí od 2,5 do 7,5 pg desmopresínu pri jednom stlačení, s optimálnym množstvom asi 5 pg.

Kompozícia podľa vynálezu sa používa na účinnú terapiu rôznych urinámych porúch, ako je diabetes insipidus, inkontinencia a pomočovanie, najmä nočné pomočovanie.

Príklad 3

Dlhá doba životnosti kompozície

Nazálna sprejová kompozícia podľa predloženého vynálezu, majúca životnosť väčšiu ako jeden rok pri teplote miestnosti, bola pripravená rozpustením v 1000 ml Millipore^R-filtrovanéj vody: 50 mg acetátu desmopresínu, 1,0 g benzalkoniumchloridu, 6,3 g chloridu sodného, 1,56 g kyseliny citrónovej a 2,43 g dvoj sodného hydrogenfosforečnanu.

Aj keď tu boli opísané rôzne realizácie predloženého vynálezu, je možné, aby odborník v odbore mohol modifikovať; rôzne Činidlá a reakčné podmienky a získať, podobné výsledky. Takéto modifikácie sú považované za patriace do rozsahu predloženého opisu.

Prehľad obrázku na výkrese

Obrázok graficky znázorňuje terapeutickú bioekvivalenciu známych nazálnych DDAVP nazálnych roztokov a DDAVP vodných nazálnych kompozícii podľa predloženého vynálezu, sú uvedené hladiny desmopresínu v plazme.

Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava testovaných roztokov

Boli pripravené dve nazálne sprejové kompozície, obsahujúce acetát desmopresínu (DDAVP), (A a B), pri aseptických podmienkach, rozpustením nasledujúcich zložiek v 1 1 Milipore^R-filtrovanéj vody.

Kompozícia AB acetát desmopresínu 100 mg 50mg chlórbutanol* 5 g 5g chlorid sodný 9 g 9g *1,1,1 -trichlór-2-mety lpropán-2-ol pH bolo upravené na 3,5 až 5,0 2N HCI. A predstavuje súčasnú známu kompozíciu, ktorá bola pripravená na porovnanie, zatiaľ čo B predstavuje kompozíciu vyrobenú podľa predloženého vynálezu.

Príklad 2

Porovnávacie testy zdravým dobrovoľníkom mužom bolo podaných pg desmopresínu vo forme kompozície A z príkladu 1 (podanie 4 x 100 μΐ = 400 μΐ dávka). Po intervale aspoň jedného týždňa bol rovnakým subjektom podaný desmorpesín vo forme kompozície B (podanie 8 x 100 pl = 800 μΐ dávka). Boli použité komerčne dostupné sprejové čerpadlá na odmeriavanie dávky vyrobené firmou Erich Pfeiffer AG, Rudolfzell, Nemecko.

Krv bola odoberaná venipunktúrou pred podaním (kontrola) a v čase 5, 15, 30, 45, 60 a 90 minút a 2, 4, 6 a 8 hodín po podaní. Plazmový desmopresín bol stanovený pomocou RIA podľa Harrise a spol., J. Pharm.Sci. 77 (1988) 337 - 338 (štatistické spracovanie dát pozri Harris ibid., str. 338).

Výsledky sú graficky znázornené na obr. 1, ktorý predstavuje plazmové hladiny desmopresínu ako funkciu času. Z obr. je zrejmé, že kompozícia (A) a kompozícia podľa predloženého vynálezu (B) je bioekvivalentná. Je tiež zrejmé, že kompozícia (B) má podstatne širší rozsah podania.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vodná kompozícia na nazálne podanie desmopresínu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2,5 pg až 7,5 pg desmopresínu na 100 μΐ vodnej kompozície.
2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 5 pg desmopresínu na 100 pl.
3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje činidlo upravujúce ozmotický tlak.
4. 4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že činidlom upravujúcim ozmotický tlak je chlorid sodný.
5. 5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje ochrannú látku.
6. 6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že ochrannou látkou je chlórbutanol.
7. 7. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že ochrannou látkou je kvartémy amín.
8. 8. Kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že kvartémym amínom je benzylkoniumchlorid.
9. 9. Kompozícia podľa nároku I, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje pufer udržujúci pH na 4,0 až 6.
10. 10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že pufer obsahuje citrát a/alebo fosfát.
11. 11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že pufer udržuje pH na 5,0.
12. 12. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že ďalej obsahuje aspoň jedno činidlo zvyšujúce absorpciu.
13. 13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že sa činidlo zvyšujúce absorpciu zvolí zo skupiny zahŕňajúcej žlčové soli, molauryletery makrogolov, fosfolipidy a fusidátové deriváty.
14. 14. Vodná kompozícia na nazálne podanie desmopresínu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

    a) medzi 2,5 pg a 7,5 pg desmopresínu na 100 pl,

    b) benzalkoniumchlorid,

    c) činidlo zvyšujúce absorpciu, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej žlčové soli, monolauryletery makrogolov, fosfolipídy a fusidátové deriváty a

    d) pufer, obsahujúci fosfát a citrát, kde pufrovacia kapacita tohto pufŕa je v podstate na pH od 4 do 6.