RU2135204C1

RU2135204C1 - Составы для назального введения десмопрессина

Info

Publication number: RU2135204C1
Application number: RU96101997A
Authority: RU
Inventors: Алан Харрис
Original assignee: Ферринг Б.В.
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1999-08-27
Also published as: PT708657E; WO1995001183A1; PL312204A1; ES2158898T3; DE69427820D1; CN1126439A; CA2166312A1; CA2166312C; CN1101701C; KR960703339A; US5498598A; CZ282456B6; DK0708657T3; DE69427820T2; EP0708657A1; CZ339095A3; SK282844B6; SK165095A3; KR100193104B1; GR3036936T3

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается водного состава для аэрозольного назального введения синтетического аналога вазопрессина-десмопрессина. Изобретение заключается в том, что состав содержит десмопрессин от 2,5 до 7,5 мкг на 100 мкл. Этот состав может дополнительно содержать средство, контролирующее осмотическое давление, такое как хлорид натрия, консервант, такой как хлоробутанол или бензалкониум хлорид, и буфер, стабилизирующий рН в пределах между 4 и 6. Предпочтительными являются буферы, содержащие цитрат и/или фосфат. Также предложен герметически закрытый контейнер, наполненный указанным составом, устройство, включающее данный контейнер, и аэрозольный насос, а также применение данного состава, этого контейнерами и этого устройства при лечении мочевых нарушений. Изобретение обеспечивает создание аэрозольного содержащего десмопрессин состава, который даст возможность эффективного введения более широкому кругу пациентов, включая очень молодых и очень пожилых. 6 с. и 19 з.п.ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Изобретение касается состава для подачи в виде аэрозоля к слизистой оболочке носа 1-деамино-8-D-аргинин-вазопрессина (десмопрессин).

Десмопрессин, 1-(3-меркаптопропионовая кислота)-8-D-аргинин-вазопрессин (далее также сокращенно обозначаемый как "DDAVP") является аналогом нейрогипофизного пептида вазопрессина. DDAVP показан при решении разнообразных медицинских задач, таких как нерегулярное мочеиспускание или диурея, особенно тех, которые связаны с диабетической вялостью и ночным энурезом.

DDAVP обычно доступен в виде водного назального аэрозольного состава, который вводят с помощью дозировочного аэрозольного насоса. Например, назальный аэрозоль MINIRIN^R, Ferring АВ, Швеция, содержит 10 мкг ацетата десмопрессина на 100 мкл, 0,5% хлорбутанола (вес/объем) в качестве консерванта, и хлорид натрия. Внутриносовое введение около 200 мкл MINIRIN аэрозоля, содержащего около 20 мкг десмопрессина, вызывает антидиуретическое действие, длящееся у большинства взрослых пациентов от 8 до 12 ч.

В незначительном числе случаев для достижения подобных эффектов требуется до 40 мкг (400 мкл).

Для большинства назально вводимых средств способность поверхности носовой полости человека к удерживанию водных растворов ограничена. У большинства взрослых эта способность составляет около 400 мкл. Для эффективной системной абсорбции назально вводимого лекарства носитель с лекарственным препаратом должен оставаться в контакте с эпителием, покрывающем слизистую оболочку, в течение достаточного периода времени.

Объем 400 мкл близок к максимальному полезному объему для известных назальных аэрозольных составов, содержащих десмопрессин. Назальные аэрозольные составы, имеющие низкие концентрации DDAVP, могли бы позволить охватить более широкий круг пациентов, как, например, включение пациентов юного и очень преклонного возраста. Однако, даже такие низкие концентрации должны вводиться малыми дозами из-за высокой активности DDAVP. С другой стороны, примерно 100 мкл (содержащие дозу в 10 мкг) известных растворов, содержащих DDAVP, являются самой низкой объемной дозой, которая может быть удобно воспроизведена единичным включением дозировочного аэрозольного насоса и оставаться терапевтически эффективной.

Harris et al., J. Pharm. Sci. 77 (1988) 337-339, которые проводили эксперименты на здоровых добровольцах, утверждают, что определенное количество десмопрессина в большем объеме, вводимое единичной дозой, абсорбируется существенно менее эффективно, чем то же самое количество в меньшем объеме (см. фиг. 1, Harris, там же). Эти данные находятся в полном согласии с данными Anik et al. , J. Pharm. Sci. 73 (1984) 684-685, проводившим подобные испытания на обезьянах резусах, которым назально вводили растворы, содержащие декапептидный нафарелинацетат. В обоих сообщениях оказывают предпочтение более высоким концентрациям и отговаривают от использования более разбавленных растворов.

Известные результаты, полученные с десмопрессином, основаны на анализе плазменных уровней десмопрессина и фактора YIII:C. Выброс в плазму фактора YIII: C, как известно, стимулируется высокими дозами десмопрессина. Доза, вводимая интраназально, в таких экспериментах составляла приблизительно 300 мкг - примерно в десять раз больше средней дозы, даваемой пациентам с мочевыми нарушениями.

Таким образом, существует проблема в умении достигать баланс между лечебной потребностью и дозировкой, связанная с проблемами DDAVP назальных составов. Существует необходимость в точно дозированных, легко вводимых и постоянно воспроизводимых при назальном введении составах, содержащих DDAVP.

Задачей настоящего изобретения является создание назального аэрозольного содержащего десмопрессин состава, который даст возможность эффективного введения более широкому кругу пациентов, включая очень молодых и очень пожилых пациентов.

Другой задачей является создание водного состава для назального введения от 2,5 до 7,5 мкг десмопрессина в 100 мкл, который даст возможность эффективной подачи оптимальных доз DDAVP.

Дальнейшими задачами являются обеспечение герметичным контейнером для подачи назальных составов DDAVP, устройством, включающем этот герметичный контейнер и аэрозольный насос, а также применение данного состава, данного контейнера и данного устройства при лечении мочевых нарушений.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что известное отношение между концентрацией десмопрессина в водном носителе для назального аэрозольного введения, причем указанная концентрация десмопрессина составляет по меньшей мере 1 мкг на 100 мкл, и поглощением десмопрессина носовой слизистой оболочкой, соотношение, которое предостерегает от использования более разбавленных растворов, не соблюдается для существенно меньших концентраций десмопрессина, таких как концентрации в пределах от 2,5 мкг до 7,5 мкг в 100 мкл.

В соответствии с данным изобретением предложен водный назальный аэрозольный состав, содержащий от 2,5 до 7,5 мкг десмопрессина в 100 мкл, причем предпочтительной концентрацией является около 5 мкг десмопрессина в 100 мкл водного состава. Неожиданно было обнаружено, что эти оптимальные пределы создают идеальные условия назальной подачи для оптимальных лечебных эффектов в случае десмопрессина.

Предпочтительное воплощение состава в соответствии с настоящим изобретением включает контролирующее осмотическое давление вещество, такое как хлорид натрия, и консервант, такой как хлорбутанол или четвертичный амин, такой как бензалкониум хлорид.

Согласно другому воплощению, этот состав дополнительно включает буфер, предпочтительно буфер, содержащий цитрат и/или фосфат. Указанный буфер, используемый в составах согласно настоящему изобретению, должен поддерживать pH в пределах около 4-6, предпочтительно около 5.

Особенно предпочтительно, когда данный состав включает как бензалкониум хлорид, так и определенный ранее буфер, что делает DDAVP назальные составы настоящего изобретения стабильными при комнатной температуре, со сроками хранения, превышающими один год.

Дополнительно состав в соответствии с изобретением может содержать агенты, усиливающие абсорбцию, такие как соли желчи, макроголовые эфиры монолауриловой кислоты, фосфолипиды и производные фузидата.

Предпочтительно, когда состав в соответствии с изобретением вводят в виде отмеренной дозы или многократных отмеренных доз, причем указанная отмеренная доза содержит от 2,5 мкг до 7,5 мкг десмопрессина, растворенного в объеме от 50 мкл до 150 мкл водного носителя, чтобы создать в указанном носителе концентрации десмопрессина в пределах от 2,5 мкг до 7,5 мкг на 100 мкл, для получения плазменного профиля, по существу соответствующего тому, который получают назальным введением единичной или многократной дозы того же самого количества десмопрессина, растворенного в указанном носителе при существенно более высокой концентрации.

Предпочтительно также, когда состав в соответствии с изобретением вводят в единичной отмеренной дозе или в многократных таких дозах, причем эта отмеренная доза включает от 2,5 мкг до 7,5 мкг десмопрессина, растворенного в объеме от 50 мкл до 150 мкл водного носителя, для осуществления плазменного профиля по существу эквивалентного, если исходить из веса единицы дозы десмопрессина, плазменному профилю десмопрессина, полученному при назальном введении отмеренной дозы десмопрессина, содержащей существенно большее количество десмопрессина в соответственно меньшем объеме водного носителя в пределах от 50 мкл до 150 мкл.

Также предложен герметичный контейнер, наполненный водным содержащим десмопрессин аэрозольным составом в соответствии с настоящим изобретением, и его применение в соединении с аэрозольным насосом. Этот контейнер и этот насос могут быть объединены в один агрегат, но могут быть сделаны также разъединенными. Предпочтительно, если этот насос является дозировочным с предварительным сжатием аэрозольным насосом. Этот насос предпочтительно рассчитан для подачи дозы в пределах от 2,5 до 7,5 мкг десмопрессина за одно включение, с оптимальным количеством около 5 мкг.

Состав в соответствии с настоящим изобретением полезен для эффективного лечения различных мочевых нарушений, таких как диабетическая вялость, недержание и энурез, особенно ночной энурез.

Чертеж графически представляет терапевтическую биоэквивалентность известных DDAVP назальных составов и DDAVP водных назальных составов настоящего изобретения.

Данное изобретение будет теперь детально разъяснено с отнесением к следующим экспериментальным примерам.

Пример 1. Приготовление растворов для испытания. Два содержащих ацетат десмопрессина назальных аэрозольных состава (A и B, см. таблицу) были приготовлены в асептических условиях растворением следующих компонентов в 1 л воды, профильтрованной через Millipore:
pH было установлено на 3,5-5,0 добавлением 2н. HCl. А - это широко известный состав, который приготовили для сравнения, а В означает данный состав, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 2. Сравнительное испытание. 24 здоровым добровольцам-мужчинам дали 40 мкг десмопрессина в виде состава А из примера 1 (введение 4 х 100 = 400 мкл доза). Через интервал по меньшей мере в одну неделю тем же самым испытуемым дали десмопрессин в виде состава В (введение 8•100 = 800 мкл доза). Использовали имеющиеся в продаже дозировочные аэрозольные насосы производства Erich Pfeiffer AG, Rudolfzell, Германия, установленные на требуемую объемную дозу.

Кровь отбирали венипункцией перед введением (контроль) и через 5, 15, 30, 45, 60 и 90 мин и 2, 4, 6 и 8 ч после введения. Плазменный десмопрессин количественно определяли методом RIA как описано Harris с сотр., J. Pharm. Sci. 77 (1988) 337-338 (по поводу статистической обработки данных см. Harris, там же, с. 338).

Результаты графически представлены на чертеже, который показывает плазменные уровни депрессина в зависимости от времени. Из чертежа видно, что состав (А) и состав в соответствии с изобретением (В) биоэквивалентны и, следовательно, терапевтически эквивалентны. Можно видеть также, что состав (В) имеет существенно более широкую пригодную область введения.

Пример 3. Состав с длительным сроком хранения. Назальный аэрозольный состав в соответствии с настоящим изобретением, имеющий срок хранения более одного года при комнатной температуре, был получен растворением в 1000 мл воды, профильтрованной на Millipore: 50 мг ацетата десмопрессина, 1,0 г бензалкониумхлорида, 6,3 г хлорида натрия, 1,56 г лимонной кислоты и 2,43 г динатрийгидрофосфата.

Хотя здесь были описаны различные воплощения настоящего изобретения, возможно, что какой-нибудь специалист сможет модифицировать различные реагенты и реакционные условия, и получить похожие результаты. Такие модификации рассматривают как принадлежащие к предмету настоящего изобретения.

Claims

1. Водный состав, содержащий десмопрессин, для назального введения, отличающийся тем, что он включает от около 2,5 до около 7,5 мкг десмопрессина в 100 мкл указанного водного состава.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный состав содержит около 5 мкг десмопрессина в 100 мкл.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что, кроме того, он включает вещество, контролирующее осмотическое давление.

4. Состав по п.3, отличающийся тем, что указанное вещество, контролирующее осмотическое давление, является хлоридом натрия.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что он, кроме того, включает консервант.

6. Состав по п.5, отличающийся тем, что указанный консервант является хлорбутанолом.

7. Состав по п.5, отличающийся тем, что указанный консервант является четвертичным амином.

8. Состав по п.7, отличающийся тем, что указанный четвертичный амин является бензалконийхлоридом.

9. Состав по п. 1, отличающийся тем, что он, кроме того, включает буфер.

10. Состав по п.9, отличающийся тем, что указанный буфер включает цитрат и/или фосфат.

11. Состав по п.10, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН от около 4 до около 6.

12. Состав по п.11, отличающийся тем, что указанный буфер поддерживает рН около 5.

13. Состав по п. 1, отличающийся тем, что, кроме того, он включает по меньшей мере один усиливающий абсорбцию агент.

14. Состав по п.13, отличающийся тем, что указанный усиливающий абсорбцию агент выбран из группы, состоящей из солей желчи, макроголовых эфиров монолауриловой кислоты, фосфолипидов и производных фузидата.

15. Состав по п. 1, отличающийся тем, что он пригоден для введения дозы, включающей от 2,5 до 7,5 мкг десмопрессина, растворенного в объеме от 50 до 150 мкл водного носителя, чтобы создать концентрацию десмопрессина в указанном носителе в пределах от 2,5 до 7,5 мкг в 100 мкл, для осуществления плазменного профиля, по существу, соответствующего тому, который можно достигнуть назальным введением того же самого общего количества десмопрессина, растворенного в указанном носителе при существенно более высокой концентрации.

16. Состав по п. 1, отличающийся тем, что он пригоден для введения дозы, включающей от 2,5 до 7,5 мкг десмопрессина, растворенного в объеме от 50 до 150 мкл водного носителя, для осуществления плазменного профиля, по существу, эквивалентного, если исходить из массы единицы дозы десмопрессина, плазменному профилю десмопрессина, достижимому назальным введением отмеренной дозы десмопрессина, включающей существенно большее количество десмопрессина в соответственно меньшем объеме водного носителя в пределах от 50 до 150 мкл.

17. Водный состав, содержащий десмопрессин, для назального введения, отличающийся тем, что он включает от около 2,5 до около 7,5 мкг десмопрессина в 100 мкл, бензалконийхлорид, агент, усиливающий абсорбцию, выбранный из группы, состоящей из солей желчи, макроголовых эфиров монолауриловой кислоты, фосфолипидов и производных фузидата, и буфер, включающий фосфат и цитрат, такой, что указанный буфер имеет реальную буферную способность при рН от 4 до 6.

18. Герметичный контейнер, соединимый с аэрозольным насосом, наполненный водным содержащим десмопрессин аэрозольным составом, отличающийся тем, что указанный состав представляет собой состав по п.16.

19. Устройство для назального введения водного содержащего десмопрессин аэрозольного состава, включающее герметичный контейнер, наполненный водным содержащим десмопрессин аэрозольным составом, и аэрозольный насос с предварительным сжатием, соединенный с контейнером, отличающееся тем, что указанный состав представляет собой состав по п. 16.

20. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что указанный аэрозольный насос имеет возможность подачи дозированного объема, содержащий от около 2,5 до около 7,5 мкг десмопрессина на одно включение.

21. Устройство по п. 20, отличающееся тем, что указанный дозированный объем содержит около 5,0 мкг десмопрессина на одно включение.

22. Способ лечения мочевых нарушений путем назального введения водного состава, содержащего десмопрессин, пациенту, страдающему от указанного нарушения, отличающийся тем, что используют состав по п.1.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное нарушение выбрано из группы, содержащей диабетическую вялость, недержание, энурез и ночной энурез.

24. Способ лечения мочевых нарушений путем назального введения водного состава, содержащего десмопресcин, пациенту, страдающему от указанного нарушения, отличающийся тем, что используют состав по п .17.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанное нарушение выбрано из группы, содержащей диабетическую вялость, недержание, энурез и ночной энурез.