PL197462B1

PL197462B1 - Szybko dyspergująca dawka leku

Info

Publication number: PL197462B1
Application number: PL349666A
Authority: PL
Inventors: Leon Paul Grother; Owen James Murray; Richard Green; Patrick Kearney
Original assignee: Scherer Corp R P
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2008-04-30
Also published as: WO2000044351A1; ATE382334T1; HUP0105107A3; DE60037653D1; HUP0105107A2; HU226557B1; RU2242968C2; JP4863336B2; KR100852015B1; EP1154757B1; HK1037536A1; ES2298129T3; DE60037653T2; EP1154757A1; AU2972900A; CZ20012700A3; EP1154757A4; JP2003529535A; ZA200105930B; IL144412A0

Abstract

1. Szybko dysperguj aca dawka leku, której aktywny sk ladnik jest szybko uwalniany w jamie ust- nej, zawieraj aca, co najmniej jedn a substancj e aktywn a, modyfikowan a skrobi e, co najmniej jeden tworz acy matryc e srodek, i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienna tym, ze nie za- wiera zwierz ecej zelatyny i ma, co najmniej 20 do 90% wag., skrobi wybranej z grupy zawieraj acej hydroksypropylowy fosforan di-skrobi, prze zelowany fosforan di-skrobi, skrobi e hydroksyetylow a, prze zelowany acetylofosforan diskrobi, oraz korzystnie ma pomocnicze farmaceutycznie dopuszczal- ne substancje, a czas jej dezintegracji/dyspersji wynosi 1 do 60 sek. i jest otrzymywana w stanie sta- lym poprzez usuni ecie rozpuszczalnika z mieszaniny jej sk ladników PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest szybko dyspergująca dawka leku podawanego doustnie w stanie stałym, która w zetknięciu ze śliną bardzo szybko rozpuszcza się w jamie ustnej. Nowa postać doustnego leku nie zawiera żelatyny zwierzęcej i ma, co najmniej jeden nośnik matrycowy i skrobie.

Większość farmaceutycznych leków produkuje się w postaci tabletek. Podstawową niedogodnością tabletek są trudności przy przełykaniu powodujące skargi pacjentów i brak biologicznej aktywności substancji czynnej spowodowany nieefektywnym rozpuszczaniem się tabletek. Dlatego też w środowisku medycznym występuje pilna potrzeba opracowania szybko rozpuszczających się tabletek. Wykonano szereg prac mających na celu wyeliminowanie wspomnianych wad produkowanych tabletek łącznie z tabletkami musującymi, tabletkami do ssania, rozkruszanymi i stosowanymi do tabletkowania nośnikami.

Opracowano ostatnio tabletki przeznaczone do uwalniania substancji aktywnej w jamie ustnej z użyciem szybko rozpuszczalnej żelatynowej matrycy. Tego typu postać jest dobrze znana i może być stosowana, jako forma handlowa wielu leków. W większości szybko rozpuszczalnych formach leków stosuje się żelatynę, jako nośnik matrycowy. Zwykle żelatynę używa się dla wzmocnienia wytrzymałości uformowanej dawki leku i zapobiegania kruszenia się jej podczas wyjmowania z opakowania, przy czym po umieszczeniu dawki w ustach, żelatyna umożliwia natychmiastowe rozpuszczenie się administrowanego leku.

Zwykle w tego typu formułach stosuje się żelatynę B.P., która jest proteiną otrzymaną przez częściową hydrolizę zwierzęcych kolagenowych tkanek takich jak: skóry, ścięgna, wiązadła i kości. Mimo że tego typu zwierzęca żelatyna ma słodki smak, to konieczne jest dodatkowe dosładzanie i poprawianie smakowe produkowanych gotowych form leków dla zamaskowania smaku aktywnego składnika. Podczas stosowania konwencjonalnej, zwierzęcej żelatyny konieczne jest ogrzewanie żelatynowego roztworu w procesie produkcyjnym. Powoduje to wydłużenie czasu produkcji, powstają dodatkowe koszty ogrzewania, i zwiększają się łączne koszty całego procesu wytwarzania.

Konwencjonalny proces wytwarzania może odbywać się w czasie do 48 godzin. Zaobserwowano, że po 48 godzinach może zwiększać się lepkość żelatynowej mieszaniny powodując zaburzenia procesu. Ponadto gotowe formy leku zawierające zwierzęcą żelatynę łatwo absorbują wodę, co może powodować kurczenie się tabletek podczas ich magazynowania.

Innym znanym problemem występującym przy produkcji gotowych form leków zawierających zwierzęcą żelatynę jest brak homogenizacji składników i sedymentacja podczas procesu wytwarzania, taż, że niektóre mieszaniny zawierają aktywny składnik w postaci zawieszonych cząstek. Zastosowanie zwierzęcej żelatyny ma wpływ na sedymentację substancji aktywnych spowodowaną niską lepkością żelatynowego roztworu.

W patencie U.S. nr 5.120.549 opisano szybko rozpuszczalną postać leku otrzymaną metodą zestalenia matrycowego nośnika zdyspergowanego w pierwszym rozpuszczalniku i odpowiednio poddanym zestaleniu matrycowemu w drugim rozpuszczalniku, który całkowicie miesza się z pierwszym rozpuszczalnikiem w temperaturze niższej od temperatury zestalenia pierwszego rozpuszczalnika, przy czym składniki tworzące matrycę i składniki aktywne są całkowicie nierozpuszczalne w drugim rozpuszczalniku, podczas gdy pierwszy rozpuszczalnik zostaje całkowicie usunięty.

Patent U.S. nr 5.079.018 opisuje szybką dyspersje, w której porowatą szkieletową strukturę rozpuszczalnego w wodzie uwodnionego żelu lub piany tworzącej materiał podaje się hydratacji z wodą i usztywnia w hydratyzowanym stanie dodając usztywniający czynnik, a następnie dehydratyzuje ciekłym organicznym rozpuszczalnikiem w temperaturze około 0°C lub poniżej.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 93/12769 (PCT/JP93/016310) opisuje szybką dyspersje żelu o niskiej gęstości utworzonego na agarze, w ciekłym roztworze zawierającym elementy tworzące matrycę i czynnik aktywny, w której wodę usuwa się sprężonym powietrzem lub przez odparowanie pod próżnią.

Patent U.S. nr 5.298.261 opisuje szybką dyspersje dawki częściowo zanikającej matrycy, która była suszona pod próżnią. Matryce korzystnie częściowo suszy się w temperaturze poniżej punktu równowagi zamarzania matrycy.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 91/04757 (PCT/US90/05206) opisuje szybką dyspersję dawki zawierającej musujący dezintegracyjny czynnik, który w kontakcie ze śliną powoduje szybkie rozpuszczanie się postaci leku i dyspersje aktywnej substancji w jamie ustnej.

PL 197 462 B1

Patent U.S. nr 5.595. 761 opisuje matrycę szybko rozpuszczającej się tabletki zawierającej komponent polipeptydowy w roztworze na przykład niehydrolizowanej żelatyny i komponent polipeptydowy w roztworze hydrolizowanej żelatyny oraz wypełniacz, przy czym obydwa komponenty polipeptydowe dodane są w ilości około 2 - 20% wag., a wypełniacz 60 - 96% wag., nośnika matrycowego. Drugi polipeptydowy komponent jest lepiej rozpuszczalny w wodzie niż pierwszy polipeptydowy komponent, a ich stosunek masy (masa pierwszego polipeptydowego komponentu/masy drugiego polipeptydowego komponentu) wynosi od 2:1 do 1:14. Nośnik matrycowy wprowadza się w wodnym środowisku mieszając krócej niż 20 sek.

CEP-B-0690747 opisuje fonnowanie matrycy i jednorodnie rozmieszczenie w niej co najmniej jednej substancji aktywnej, które przeprowadza się w procesie obejmującym etap przygotowania homogenicznej, pastowatej mieszaniny o lepkości poniżej 1 Pa.s, mierzonej w temperaturze pokojowej (15-20°C). Matryca zawiera co najmniej jedną aktywną substancję, fizjologicznie akceptowane hydrofilowe dodatki i wodę. Otrzymaną homogeniczną mieszaninę wytłacza się i tnie wytłoczki na kawałki, które następnie zamraża się w przepływający inertnym gazie o temperaturze poniżej 0°C i na zimno suszy.

Australijski patent nr 666.666 opisuje wielocząstkową tabletkę zawierającą mieszaninę zaróbek , w których aktywna substancja jest zawarta w postaci pokrytych mikrokryształów lub korzystnie pokrytych mikrogranulek. Tego typu tabletki rozpuszczaj ą się w ustach w czasie poniżej 30 sek.

Patent U.S. nr 5.382.437 opisuje porowaty nośnik mający wystarczającą sztywność do przenoszenia aktywnego materiału, który szybko rozpuszcza się w ślinie i który otrzymuje się przez zamrożenie roztworu zawierającego ciekły amoniak, rozpuszczalny w ciekłym amoniaku żel lub materiał pianotwórczy, czynnik usztywniający żel lub pianotwórczy materiał wybrany z grupy zawierającej monosacharydy, polisacharydy i ich mieszaniny, po czym następuje odgazowanie zamrożonego, uformowanego materiału i transfer amoniaku z zamrożonego stanu do stanu gazowego w którym uwalnia się on z zamrożonego nośnika.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 93/13758 (PCT/US92/07497) opisuje tabletki o zwiększonej fizycznej wytrzymałości, które wytwarza się łącząc i ściskając topliwe spoiwo, zaróbki i substancje farmaceutycznie aktywną do postaci tabletki w której topi się spoiwo, a następnie zestala je. W jednym z wykonań stosuje się czynnik dezintegrujący celem zwiększenia szybkości rozpadu tabletki po jej podaniu doustnym. W innym wykonaniu stosuje się lotny komponent celem otrzymania porowatej tabletki. W pewnych wykonaniach otrzymuje się tabletki rozpuszczające się w ustach w czasie krótszym od 10 sek.

Patenty U.S. nr 3.885026 i 4.134.943 opisują również szybko rozpuszczające się porowate tabletki i sposób zwiększenia ich fizycznej wytrzymałości poprzez najpierw ściskanie tabletki, a następnie odparowanie lotnego, stałego środka wspomagającego zawartego w tabletce celem otrzymania wymaganej porowatości.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 94/14422 opisuje proces suszenia zamrożonego ziarnistego dodatku, w którym rozpuszczalnik usuwa się z zachowaniem parametrów, przy których przechodzi on z fazy stałej do ciekłej, a następnie do gazowej i nie sublimuje z fazy stałej do gazowej jak w procesie liofilizacji. Odparowanie przeprowadza się pod próżnią przy temperaturze poniżej punktu równowagi zamarzania kompozycji, przy którym rozpuszczalnik (taki jak woda) zmienia fazę.

CEP-693281 zgłoszone przez Lilly S.A. opisuje farmaceutyczne formuły zawierające fuoksityne lub jej sole kwasowe, które są zdyspergowane w tabletce przez bezpośrednie ściskanie. Opisano tutaj zastosowanie glykolanu sodowego skrobi, jako środka dezintegrującego. Glikolan sodowy skrobi stosuje się w ilości przekraczającej 5% wag., korzystnie 9,5 - 17% wag. W zgłoszeniu tym nie opisano postaci leku zawierającego co najmniej 20% wag., modyfikowanej skrobi i sposobu otrzymywania tabletek w którym rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny zawierającej aktywny związek, modyfikowaną skrobie i nośnik matrycowy.

EP-0599767 dotyczy sposobu otrzymywania rozpuszczalnych tabletek Diclofenu. Sposób charakteryzuje się tym, że prasuje się mieszaninę zawierającą hydrofilowy rozpuszczalnik, środek dezintegrujący, związek aktywny i zaróbki. Jako zaróbki stosuje się mikrokrystaliczną celulozę, skrobie kukurydzianą i laktozę. W przykładach podano również zastosowanie skrobi karboksymetylowej. Opisano szybko rozpuszczalną postać leku zawierającego, co najmniej jeden aktywny środek, jedną modyfikowaną skrobie w ilości od 20 - 90% wag., stałej masy i co najmniej jeden matrycowy nośnik. Nie opisano sposobu otrzymywania tabletek w którym rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny w warunkach zamrożonego suszenia.

PL 197 462 B1

CEP-0159631 National Starch & Chemical Corporation opisuje nadającą się do prasowania skrobie, jako spoiwo do tabletek lub kapsułek. Opisano szereg chemicznie modyfikowanych skrobi, które nadają się, jako spoiwo w procesach tabletkowania, a szczególnie przy bezpośrednim prasowaniu, w którym jest ona użyteczna, jako spoiwo i rozcieńczalnik oraz podobnie przy produkcji kapsuł. Wynalazek nie sugeruje i nie opisuje zastosowania modyfikowanych skrobi w szybko rozpuszczalnych tabletkach otrzymywanych przez usuwanie rozpuszczalnika z mieszaniny zawierającej aktywny składnik, modyfikowaną skrobie i nośnik matrycowy.

GB2172006 dotyczy zaróbek stosowanych w procesach prasowania topliwych tabletek. Opisano zaróbki otrzymywane przez dyspersje proszku celulozowego i proszku hydroksypropylowej skrobi w roztworze wodnym i następnie rozpyłowe suszenie dyspersji. Tego typu zaróbki są użyteczne przy ściskowym formowaniu topliwych tabletek. W opisie nie ma sugestii zastosowania zaróbek do produkcji szybko rozpuszczających się tabletek zawierających modyfikowaną skrobie w ilości 20 - 90% wag. i tabletek otrzymanych przez usuwanie rozpuszczalnika z mieszaniny zawierającej składnik aktywny, modyfikowaną skrobie i nośnik matrycowy.

Patent U.S. nr 5.629.003, Horstmann i współpracownicy, opisuje szybko rozpuszczalne listki zawierające 20 - 60% wag., środka tworzącego powłokę, na przykład mannitu, 2 - 40% wag. środka tworzącego żel, na przykład modyfikowanej skrobi, środek aktywny i do 40% wag. co najmniej jednego obojętnego wypełniacza. Produkt ten rozpyla się na silikonowanym papierze i suszy w 80°C prze 15 minut. W opisie nie ma sugestii zastosowania zaróbek do produkcji szybko rozpuszczających się tabletek zawierających modyfikowaną skrobie w ilości 20 - 90% wag., oraz tabletki otrzymanej przez usuwanie rozpuszczalnika z mieszaniny zawierającej składnik aktywny, modyfikowaną skrobie i nośnik matrycowy.

Artykuł w Chemical Abstracts pt. „Preparation of Emulsifying Agents for Pharmaceuticals, Cosmetics and Foods”, tom 10, nr 10, Abstract nr 82495 opisuje zastosowanie modyfikowanej skrobi jako środka emulgującego w farmaceutykach. W opisie nie ma sugestii zastosowania zaróbek do produkcji szybko rozpuszczających się tabletek zawierających modyfikowaną skrobie w ilości 20 - 90% wag., oraz tabletki otrzymanej przez usuwanie rozpuszczalnika z mieszaniny zawierającej składnik aktywny, modyfikowaną skrobie i nośnik matrycowy.

Badano również inne materiały zastępujące żelatynę, ale nie otrzymano mocnego produktu (skłonność do rozpadania się i pękania), wytworzone tabletki zwykle wolno dyspergowały się lub tworzyły gumową masę w ustach.

Konwencjonalna szybko dyspergująca postać leku „FDDF” ma szereg wad takich jak: 1) stosowanie zwierzęco-pochodnej żelatyny; 2) ograniczone możliwości dodawania wysoko rozpuszczalnej substancji aktywnej do dawki FDDF; 3) mała mechaniczna wytrzymałość; 4) nieprzyjemny smak; 5) niezdolność do otrzymania homogenicznej mieszaniny; 6) niezdolność zapobiegania sedymentacji aktywnych cząstek; 7) mała rozpuszczalność w zimnej wodzie.

Podczas badań nieoczekiwanie stwierdzono, że w produkcji szybko rozpuszczalnych form leków, można stosować modyfikowane skrobie zamiast zwierzęco-pochodnej żelatyny.

Szybko dyspergująca dawka leku według wynalazku, której aktywny składnik jest szybko uwalniany w jamie ustnej, zawierająca, co najmniej jedną substancję aktywną, modyfikowana skrobie, co najmniej jeden tworzący matrycę środek, i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, charakteryzuje się tym, że nie zawiera zwierzęcej żelatyny i ma co najmniej 20 do 90% wag., skrobi wybranej z grupy zawierającej, hydroksypropylowy fosforan di-skrobi, przeżelowany fosforan di-skrobi, skrobie hydroksyetylenową, przeżelowany acetylofosforan diskrobi oraz korzystnie ma pomocnicze farmaceutycznie dopuszczalne substancje, a czas jej dezintegracji/dyspersji wynosi 1 do 60 sek., i jest otrzymywana w stanie stałym poprzez usuniecie rozpuszczalnika z mieszaniny jej składników

Szybko dyspergująca dawka leku korzystnie zawiera 50 do 90% wag., modyfikowanej skrobi, przy czym modyfikowana skrobia najkorzystniej jest łatwo rozpuszczalna lub dyspergująca się w wodzie w temperaturze otoczenia.

Mieszanina aktywnego składnika, modyfikowanej skrobi i tworzącego matrycę czynnika korzystnie utrzymuje stałą lepkość w czasie ponad około 24 godzin. Jako rozpuszczalnik mieszanina korzystnie zawiera wodę, a jako tworzący matryce środek najkorzystniej zawiera mannit.

Szybko dyspergująca dawka korzystnie zawiera dodatkowo środki barwiące, poprawiające smak, zaróbki i środki terapeutyczne, przy czym rozpuszczalnik jest usunięty z mieszaniny najkorzystniej poprzez sublimacje w stanie zamrożonym.

PL 197 462 B1

Jedną z zalet sposobu według wynalazku jest to, że modyfikowana skrobia eliminuje problemy homogenizacji i sedymentacji powstające przy stosowaniu zwierzęcej żelatyny. Inną zaletą stosowania modyfikowanej skrobi do otrzymywania szybko rozpuszczalnych dawek leków jest nieoczekiwane stwierdzenie, że produkowane formy mogą zawierać większe dawki leków. Jest to korzystne, gdyż przy większych dawkach leków wyprodukowane gotowe formy zawierające modyfikowaną skrobie mają mniejszą objętość aniżeli zawierające konwencjonalną żelatynę.

Wynalazek umożliwia redukcje lub korzystnie eliminacje żelatyny przy produkcji szybko rozpuszczalnych postaci leków (FDDF). Modyfikowaną skrobie można stosować, jako podstawowy nośnik matrycowy FDDF dla utworzenia mocnego produktu posiadającego wymaganą, szybką charakterystykę dyspersyjną. Przez odpowiedni wybór modyfikowanej skrobi możliwe jest otrzymanie szczególnie pożądanych własności takich jak rozpuszczalność w zimnej wodzie, stała lepkość roztworu w czasie, poprawiona trwałość i fizyczne własności wyprodukowanej postaci leku. Zastosowanie modyfikowanej skrobi umożliwia redukcję lub eliminacje ilości środków słodzących i poprawiających smak, które pierwotnie dodawano. Ponadto zastosowanie surowca roślinnego zamiast zwierzęcego eliminuje możliwość zakażenia wirusem BSE.

Skrobie można uważać, jako kondensacyjny polimer glukozy. Składnikami glukozy są cząsteczki anhydroglukozy (AGU). Jeśli skrobie traktuje się kwasami lub pewnymi enzymami to może być ona całkowicie zdegradowana przez hydrolizę glikozydowych wiązań do glikozowych cząsteczek. Większość gatunków skrobi zawiera dwa typy glukozowych polimerów, z których każdy ma szeroki zakres wielkości molekuł to jest

1. Ilniowy łańcuch cząsteczek amylozy, który może zawierać do 6000 cząsteczek glukozy z 1 do 4 połączeniami, i

2. wysokorozgałęziony polimer amylopektyny, zawierający krótki łańcuch (10 do 60 cząsteczek glukozy) połączony przez μ - 1,6 połączenia.

Cząstki glukozy w molekułach skrobi mają pierwszorzędową grupę hydroksylową przy C-6 i drugą grupę hydroksylową przy C2 i C3. Molekuły skrobi mają wiele grup hydroksylowych, które mają wpływ na hydrofilowe własności skrobi i powodują zdolności dyspersyjne podczas ogrzewania w wodzie. Jednakże te hydroksylowe grupy także mają tendencję do wzajemnego przyciągania się i tworzenia wiązań wodorowych pomiędzy przyległymi cząsteczkami skrobi i zabezpieczania przed rozpuszczaniem w zimnej wodzie.

Naturalną skrobie można zmieniać w procesach fizycznych, chemicznych i enzymatycznych, zmieniając jednocześnie jej własności, a w szczególności zależności lepkości w postaci stałej, żelowanie i charakterystykę podczas gotowania oraz odporność na złamanie i lepkość przy obróbce kwasem, ogrzewaniu i/lub odporność na mechaniczne ścinanie, jak również własności jonowe i hydrofilowe.

Cały szereg modyfikowanych gatunków skrobi są dostępne w handlu i mogą one być stosowane według wynalazku, a w szczególności:

• przeżelowane skrobie wytwarzane w suszarniach bębnowych lub wytłaczarkach;

• skrobie o niskiej lepkości, otrzymywane metodą kontrolowanej hydrolizy glikozydowych wiązań;

• dekstryny wytwarzane przez prażenie suchej skrobi w obecności małej ilości kwasu;

• skrobie modyfikowane kwasem wytwarzane metodą wytrącania z kwaśnego roztworu przy wymaganej lepkości;

• utlenione skrobie, w których środek utleniający powoduje wprowadzenie grup karbonylowych lub karboksylowych, i następuje depolimeryzacja prowadząca do spadku retrogradacji oraz wielkości żelowania;

• skrobia modyfikowana enzymatycznie otrzymywana przez kontrolowaną enzymatyczną degradację aż do otrzymania dodatkowych fizyko-chemicznych własności;

• rozgałęzione skrobie z bi- lub polifunkcyjnymi reagentami reagującymi z grupami hydroksylowymi i tworzącymi połączenia krzyżowe, na przykład ze specyficznymi reagentami zawierającymi oksychlorek fosforu, trójmetafosforan sodowy i epichlorohydrynę; i • stabilizowane skrobie o szerokim zakresie własności otrzymane przez reakcję z eterowymi lub estryfikującymi reagentami w obecności zasadowego katalizatora.

Jakkolwiek wykonano dużo badań użyteczności modyfikowanych skrobi, to ich główna zaleta w zastosowaniu do szybko rozpuszczalnej postaci leku według wynalazku polega na łatwej rozpuszczalności lub dyspersyjności w wodzie w temperaturze otoczenia. Inną korzyścią wynikającą z zastosowania według wynalazku modyfikowanej skrobi jest to, że mieszanina substancji aktywnej, modyfi6

PL 197 462 B1 kowanej skrobi i nośnika matrycowego ma prawie stałą lepkość w ciągu około 24 godzin. Według wynalazku, jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się wodę, a jako nośnik matrycowy stosuje się mannit.

Jak już wspomniano powyżej określenie „szybko dyspergująca postać leku” (FDDF) obejmuje kompozycje w których czas desintegracji/dyspersji wynosi 1 do 60 sek., korzystnie 1-30 sek., a najkorzystniej 1 - 10 sek., a szczególnie 2 do 8 sek., od momentu włożenia do jamy ustnej. Dawki według wynalazku są podobne do dawek opisanych w patencie U.K. nr 1548022. Mają one stałą szybko rozpuszczalną, sieciową postać zawierającą aktywny składnik i rozpuszczalny w wodzie lub dyspergujący w wodzie nośnik, który jest obojętny w stosunku aktywnego składnika, a budowę sieciową otrzymuje się przez sublimacje rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym, przy czym kompozycja ta zawiera aktywny składnik i roztwór nośnika w rozpuszczalniku. Różnica polega na tym, że w FDDE według wynalazku zastosowano modyfikowaną skrobie, jako nośnik w miejsce konwencjonalnej zwierzęcej żelatyny.

Szybko dyspergująca, stała postać leku według wynalazku może również zawierać obok aktywnej substancji i modyfikowanej skrobi inny nośnik matrycowy i dodatkowe komponenty. Nośnik matrycowy nadający się do zastosowania według wynalazku to zwierzęce lub roślinne proteiny takie jak nie zwierzęce żelatyny, dekstryny i soja, proteiny z pszenicy i ziaren psylium; żywice takie jak: akacja, agar i ksanatan; polisacharydy; alginiany; karbometylocelulozy, karrageny; dekstryny; pektyny; syntetyczne polimery takie jak poliwinylopirolidony; i polipeptyd/proteina lub polisacharydowe kompleksy takie jak kompleksy żelatynowo-akacjowe.

Stosowany według wynalazku nośnik matrycowy to cukry takie jak mannit, dekstroza, laktoza i trihaoes; cykliczne cukry takie jak: cyklodekstryna; nieorganiczne sole takie jak fosforan sodowy, chlorek sodu i krzemiany glinu; oraz aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak: glicyna, L-alanina, kwas L-asparginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydrokyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenloalanina.

Jeden lub więcej matrycowych nośników wprowadza się do roztworu lub zawiesza w roztworze przed jego zestaleniem. Nośnik matrycowy można dodawać ze środkiem powierzchniowo czynnym lub bez tego środka. Nośnik matrycowy tworzy matrycę i dodatkowo może pomagać w utrzymaniu dyspersji aktywnego składnika w roztworze, suspensji lub w mieszaninie. Jest to szczególnie korzystne w przypadku stosowania aktywnego związku, który nie jest wystarczająco rozpuszczalny w wodzie i dlatego musi być zawieszony zamiast rozpuszczony.

Dodatkowe komponenty takie jak konserwanty, antyutleniacze, środki powierzchniowo czynne, zwiększające lepkość, barwiące, poprawiające smak, korygujące pH, słodzące lub maskujące smak można również dodawać do kompozycji. Odpowiednie koloranty takie jak czerwony, czarny, żółty to tlenki żelaza i barwniki FD & C takie jak, FD & C niebieski nr 2 i FD & C czerwony nr 40. Odpowiednie środki poprawiające smak zawierają miętę, malinę, lukrecję, pomarańcz, cytrynę, grejpfrut, karmel, wanilię, wiśnię i winogrona oraz ich mieszaniny. Odpowiednie korektory pH to kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas solny, kwas jabłkowy i wodorotlenek sodowy. Jako środki słodzące stosuje się aspartaginiany, acesulfame K i thaumatin. Jako środki maskujące smak stosuje się wodorowęglan sodowy, żywice jonowymienne, związki cyklodekstrynowe, adsorbenty lub mikrokapsułowane aktywatory.

Ogólnie, modyfikowana skrobia jest zawarta w ilości od 5% do 99,5% wagowych FDDF, korzystnie w 20% do 90%, najkorzystniej w 50% do 90% wagowych.

Jakikolwiek lek może być użyty, jako składnik aktywny w pigułce, według niniejszego wynalazku.

Przykłady odpowiednich leków podano poniżej:

Środki przeciwbólowe i przeciwzapalne: aloxipirin, auranofm, azapropazone, benorylate, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen calcim, flurbiprofen, ibuprofen, inomethacin, ketoprofen, kwas 2-{(2,6-dichloro-3-metylo-fenylo)amino}benzoesowy, kwas 2-{(2,3-dimetylofenylo)amino}benzoesowy, nabumetone, naproxen, oxaprozin, oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam, sulindac.

Środki przeciw robakom: albendazole, bephenium, hydroxynaphthoate, cambendazole, dichlorophen, ivermectin, mebendazole, oxamniquine, oxefendazole, oxantel, embonate, praziąuantel, pyrantel embonate, thiabendazole.

Środki przeciw arytmii: chlorowodorek amiodarone, disopyramide, octan flekainidowy, siarczan chinidyny.

Środki przeciwbakteryjne: benethamina penicillina, cinoxacin, chlorowodorek ciprofloxacin, clarithromycyna, clofazimina, cloxacillina, demeclocyclina, doxycyclina, erythromycyna, ethionamide, imipenem, kwas nalidixic, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulphabenzamide, sulphadoxine,

PL 197 462 B1 sulphamerazine, sulphacetamide, sulphadiazine, sulphafuriazole, sulphamethoxazole, sulphapyridine, tetracycline, trimethoprim.

Antykoagulanty: dicoumarol, dipyridamole, nicoumalone, phenindione.

Przeciwdepresyjne: amoxapine, ciclazindol, chlorowodorek maprotiline, chlorowodorek mianserin, chlorowodorek nortriptyline, chlorowodorek trazodone, maleinian trimipramine.

Przeciwcukrzycowe: acetohexamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide, tolazamide, tolbutamide.

Przeciwpadaczkowe: beclamide, carbamazepine, clonazepam, ethotoin, methoin, methsuximide, methylphenobarbitone, oxcarbazepine, paramethadione, phenacemide, phenobarbitone, phenytoin, phensuximide, primidone, sulthiame, kwas 2-propylo-walerianowy.

Przeciwgrzybiczne: amphotericin, butoconazole nitrate, clotrimazole, econazole nitrate, fluconazole, flucytosine, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole, natamycin, nystatin, sulconazole nitrate, chlorowodorek terbinafine, terconazole, tioconazole, kwas 10-undecenowy.

Środki przeciw artretyzmowi: allopurinol, probenecid, sulphinpyrazone.

Środki przeciwnadciśnieniowe: amlodipine, benidipine, darodipine, chlorowodorek dilitazemu, diazoxide, felodipine, octan guanabenz, indoramin, isradipine, minoxidil, chlorowodorek nicardipine, nifedipine, nimodipine, chlorowodorek phenoxybenzamine, chlorowodorek prazosin, reserpine, chlorowodorek terazosin.

Przecwimalarii: amodiaquine, chloroquine, chlorowodorek chlorproguanil, chlorowodorek halofantrine, chlorowodorek mefloquine, chlorowodorek proguanil, pyrimethamine, siarczan quinine.

Przeciwmigrenowe: dihydroergotamine mesylate, ergotaminę tartrate, methysergide maleate, pizotifen maleate, sumatriptan succinate.

Środki rozkurczowe: atropinę, chlorowodorek benzhexolu, biperiden, chlorowodorek ethopropazine, bromek butylu hioscyny, hioscyjamina, bromek mepenzolate, orphenadrine, chlorowodorek oxyphencylcimine, tropicamide.

Środki przeciwnowotworowe i immunotłumiące: aminoglutethimide, amsacrine, azathioprine, busulphan, chlorambucil, cyclosporin, dacarbazine, estramustine, etoposide, lomustine, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin, mitotane, mitozantrone, chlorowodorek procarbazine, cytrynian tamoxifenu, testolactone.

Środki przeciw pierwotniakom: benznidazole, clioąuinol, decoąuinate, diiodohydroxyquinoline, diloxanide furoate, dinitohnide, furzolidone, metronidazole, nimorazole, nitrofurazone, ornidazole, tinidazole.

Przeciwtarczycowe: carbimazole, propylthiouracil.

Wyciszające, uspokajające, hipnotyzujące i neuroleptyczne: alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitone, carbromal, chlordiazepoxide, chlomethiazole, chlorpromazine, clobażam, clotiazepam, clozapine, diazepam, droperidol, ethinamate, flunanisone, flunitrazepam, fluopromazine, flupenthkol decanoate, fluphenazine decanoate, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamate, methaqualone, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitone, perphenazine pimozide, prochlorperazine, sulpiride, temazepam, thioridazine, triazolam, zopiclone.

Blokery beta: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metroprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol.

Środki nasercowe: amrinone, digitoxin, digoxin, enoximone, lanatoside C, medigoxin.

Kortykosteroidy: beclomethasone, betamethasone, budesonide, octan kortyzonu, desoxymethasone, dexamethasone, octan fludrokortyzonu, flunisolide, flucortolone, propionian fluticasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, triamcinolone.

Moczopędne: acetazolamide, amiloride, bendrofluazide, bumetanide, chlorothiazide, chlorthalidone, kwas ethacrynic, frusemide, metolazone, spironolactone, triamterene.

Enzymy:

Środki przeciwparkinsonowe: bromocriptine mesylate, maleinian lysuride.

Środki żołądkowe jelitowe: bisacodyl, cimetidine, cisapride, chlorowodorek diphenoxylate, domperidone, famotidine, loperamide, mesalazine, nizatidine, omeprazole, chlorowodorek ondansetron, chlorowodorek ranitidine, sulphasalazine.

Histaminy H, -receptory anatgonisty: acrivastine, astemizole, cinnarizine, cyclizine, chlorowodorek cyproheptadine, dimenhydrinate, chlorowodorek flunarizine, loratadine, chlorowodorek meclozine, oxatomide, terfenadine, rriprolidine.

PL 197 462 B1

Środki regulujące tłuszcze: bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, probucol.

Miejscowe środki znieczulające:

Środki nerwowomięśniowe: pyridostigmine.

Azotany i inne środki przeciwanginowe: azotan amylu, triazotan glicerylu, diazotan isosorbide, monoazotan isosorbide, tetraazotan pentaerythritol.

Środki odżywcze: betacaroten, witamina A, witamina B2, witamina D, witamina D, witamina E, witamina K.

Przeciwbólowe leki opiatowe: codeine, dextropropyoxyphene, diamorphine, dihydrocodeine, meptazinol, methadone, morhine, nalbuphine, pentazocine.

Szczepionki doustne: Szczepionki podano w celu zapobiegania lub zredukowania objawów chorób podanych poniżej:

grypa, gruźlica, zapalenie opon mózgowych, zapalenie wątroby, koklusz, polio, tężec, dyfteryt, malaria, cholera, opryszczka, tyfus, HIV, AIDS, odrą, choroba lime, choroba lokomocyjna, zapalenie wątroby A, B i C, zapalenie ucha, choroba wirusowa krajów gorących (gorączka dengue), wścieklizna, parainfluenaza, różyczka, żółta febra, czerwonka, choroba legionistów, toksoplazmoza, gorączka Q, gorączka krwotoczna, argentyńska gorączka krwotoczna, próchnica, choroba chagas, infekcje moczowodowe spowodowane przez bakterie E. Coli, pneumokok, świnka, chikungunya.

Szczepionki do zapobiegania i redukcji objawów i innych syndromów chorób, z których podane poniżej nie są wyłącznymi wywołującymi je organizmami:

rodzaj Vibrio, rodzaj Salmonella, rodzaj Bordetella, rodzaj Haemophhilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, rodzaj Chlamydia, rodzaj Streptococcal, wirus Norwalk, Escherischia coli, Heliobacter pyroli, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria menbgiditis, Adenovirus, Epstein Barr Virus, Japoński Encephalitis Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, rodzaj Clostridia, Respiratory Syncytial Virus, rodzaj Klebsielia, rodzaj Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, rodzaj Campylobacter, rodzaj Rickettsia, Varicella zoster, rodzaj Versinia, Ross River Virus, J.C. Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi i Pasteurella haemtylica.

Szczepionki przeznaczone do niezakaźnych immuno-modulowanych chorób, takich jak miejscowych i systematycznych alergii to jest: katar sienny, astma, reumatyzm, artretyzm i rak.

Szczepionki do stosowania w weterynarii, przeznaczone do kokcydiozy, choroby Newcastle, Enzootic pneumonia, Feline leukaemia, Atrophic rhinitis, róża, pryszczyca, Świnia i inne choroby, infekcje oraz auto-immune choroby występujące w stadach i u zwierząt hodowlanych.

Białka, peptydy i połączenia leków: insulina (formy heksameryczne/dimeryczne/monomeryczne), glukagon, hormon wzrostu (somatropina), polipeptydy i ich pochodne ( korzystnie o masie cząsteczkowej od 1000 do 300,000), calcitonins i syntetyczne ich modyfikacje, enkephalins, interferony (głównie Alfa-2 interferon do leczenia zwykłych przeziębień), LHRH i ich analogi (nafarelin, buserelin, zolidex), GHRH (hormon wzrostu uwalniający hormon), secretin, anagonisty bradykin, GRF (czynniki wzrostu uwahiiające), THF, TRH (tarczycowe hormony uwalniające), analogi ACTH, IGF (insulina i czynniki wzrostu), CGRP (calcitonin gen pokrewny peptydowi), atrial natriuretic peptide (atriopeptin), vasopressin i analogi (DDAW, lypressin), czynnik VII, G-CSF (czynnik stymulujący kolonię granulocytów), EPO (erythropoitin).

Hormony płci: cytrynian clomiphene, danazol, ethinyloestradiol, octan medroxyprogesterone, mestranol, methyltestosterone, norethisterone, norgestrel, oestradiol, skoniugowane oestrogeny, progesterone, stanozolol, stiboestrol, testosterone, tibolone.

Spermicydy: nonoxynol 9.

Stymulanty: amphetamine, dexamphetamine, dexfenfluramine, fenfluramine, mazindol, pemoline

Precyzyjna dawka aktywnego składnika zależy od wybranego lekarstwa. Jakkolwiek aktywny składnik generalnie jest dodawany w ilości od 0,2 do 95% wag., a zwykle od 1 do 20% wag., w stosunku do suchej masy dawki.

Wynalazek jest szczegółowo pokazany w przykładach jego wykonania, które nie ograniczają jego zakresu stosowania. W następujących przykładach FDDF została przygotowana i zbadana bez udziału aktywnego składnika.

PL 197 462 B1

P r z y k ł a d 1

Przygotowano następujące formuły:

Komponent	Ho^ść(g)	% wagowy
Żywica amylowa CLS	5	10
Mannit	1,5	3
Oczyszczona woda	43,5	87

Żywica amylowa CLS jest skrobią, której grupy hydroksylowe zostały zestryfikowane. Jest ona dostępna handlowo w Avebe U.K., Ltd. of South Huberside, Anglia. Mannit jest sprzedawany przez Roquette Ltd. of Kent, Anglia.

Skrobie dodaje się do oczyszczonej wody i podgrzewa do 60°C przy ciągłym mieszaniu. Całość miesza się przez 10 minut w 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia skrobi i następnie chłodzi się do temperatury otoczenia. Do ochłodzonej mieszaniny dodaje się mannit i całość miesza aż do jego całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę dozuje się do pęcherzy wykonanych z PVC/PVdC o zawartości 500 mg napełnionej masy. Następnie pęcherze chłodzi się w strumieniu zimnego azotu i na zimno suszy się przy liniowym wzroście temperatury od -10 do + 20°C i ciśnieniu 5 hPa (0,5 mbara).

P r z y k ł a d 2

Komponent	Ho^ść (g)	% wagowy
Perfectagel MPT	5	10
Mannit	1,5	3
Oczyszczona woda	43,5	87

Perfectagel MPT jest fosforanem hydroksypropylowej di-skrobi i jest sprzedawany w handlu przez Avebe U.K., Ltd.

P r z y k ł a d 3

Komponent	Do^ść (g)	% wagowy
PaselliMDIO	10	10
Mannit	3	3
Oczyszczona woda	87	87

Paselli MD 10 jest ezymatycznie modyfikowaną skrobią dostępną handlowo i produkowaną przez Avebe U.K. Ltd.

Wodę mieszano obsługiwanym ręcznie elektronicznym mieszadłem i podczas mieszania dodano skrobie i mannit. Nie ogrzewano roztworu skrobi. Roztwór miesza się przez 1,5 godziny aż uzyskania homogenizacji. Wyprodukowane dawki dyspersji były gładkie, szybko rozpuszczały się w ustach i miały słodki smak.

P r z y k ł a d 4

Komponent	Do^ść (g)	% wagowy
Avebe MD20	10	10
Mannit	3	3
Oczyszczona woda	87	87

PL 197 462 B1

Avebe MD20 jest enzymatycznie modyfikowaną skrobią dostępna w handlu i produkowaną przez Avebe U.K., Ltd.

Dawki otrzymane w Przykładach 1 do 4 szybko rozpuszczały się w ustach w czasie mniejszym od 10 sek.

P r z y k ł a d 5

Badanie lepkości szeregu modyfikowanych skrobi

Komponent	Doś^ć (g)	% wagowy
Modyfikowana skrobia	3	3
Mannit	3	3
Oczyszczona woda	94	94

Stosowano następujące modyfikowane skrobie:

Paselli Easygel będąca przeżelowanym fosforanem di-skrobi, Paselli BC będąca przeżelowanym fosforanem acylo di-skrobi.

Paselli WA4 będąca przeżelowaną oczyszczona skrobią. Wszystkie te skrobie są handlowo dostępne i produkowane przez Avebe, U.K. Ltd.

Suche proszki dodaje się podczas mieszania do zawirowanej wody. Mieszaninę podgrzewa się do 50 °C i następnie homogenizuje za pomocą mieszadła Silverson (małe zanurzeniowe mieszadło). Partie chłodzi się do temperatury pokojowej przy ciągłym mieszaniu. Po upływie 1 do 3 godzinach mieszania i po 24 godzinach mierzy się lepkość za pomocą wiskozymetru Haake 500 Ks¹.

Otrzymano następujące wyniki

Komponent partii	Lepkość @ Solis-i (mPa.s)
Początkowa	Po 24 godz. mieszania
Easygel 3% + Mannit 3%	48,49	51,98
Paselli BC 3% + Mannit 3%	35,18	36,06
Paselli WA 43% + Mannit 3%	34,17	33,87

Nie zauważono znacznych zmian lepkości w czasie 22 godzin, co świadczy o wysoce pożądanych własnościach dawek FDDF. Ta własność masy poprawia wydajność procesu produkcyjnego i obniża straty wskutek nie powstawania odpadów.

P r z y k ł a d 6

Badanie porównawcze stabilności pomiędzy Paselli BC żelatyną

Formuła żelatynowa	Hośt: (g)	% wagowy
Żelatyna	8,75	3,5
Mannit	7,50	3
Oczyszczona woda	233,75	93,5

Formuła modyfikowanej skrobi	Hośt: (g)	% wagowy
Paselli BC	8,75	3,5
Mannit	7,50	3
Oczyszczona woda	233,75	93,5

Paselli Bc jest przeżelowanym fosforanem acetylowanej di-skrobi, która jest dostępna w handlu i produkowana przez Croda Colloids, Ltd. of Cheshire, Anglia.

PL 197 462 B1

Żelatynę i mannit dodaje się podczas intensywnego mieszania oczyszczonej wody i roztwór podgrzewa do 60°C. Mieszaninę następnie chłodzi się do 25°C przed jej dozowaniem.

Mannit i Paselli BC miesza się ze sobą na sucho i następnie stopniowo dodaje do intensywnie mieszanej oczyszczonej wody w temperaturze pokojowej. Mieszaninę homogenizuje się w urządzeniu Silverson L4R (małe zanurzeniowe mieszadło) w ciągu około 1 minuty.

Mieszaninę dozuje się do pęcherzy blisteru PVC/PVdC o średnicy 16 mm i zawartości 500 mg za pomocą zaprogramowanej dozowarki Hamilton Microlab M. Blistery, po czym oziębia się w strumieniu zimnego azotu, a następnie na zimno suszy się w temperaturze od -10 do + 20°C pod ciśnieniem 5 hPa (0,5 mbara).

Niezapakowane tabletki umieszcza się w suszarce w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75% przez 20 godzin, po czym mierzy się ich średnice.

Otrzymano następujące wyniki

Formuły	Odporność na rozciąganie N/mm²	% skurczu po 20 h. 40°C/75% RH
Po 2 godz. zimnego składowania	>24 godz. zimnego składowania
Modyfikowana skrobia	0,013	0,123	5,6%
Żelatyna	0,151	0,163	10,2%

Jak pokazano powyżej FDDF zawierająca modyfikowaną skrobie ma o 50% mniejszy skurcz w stosunku do FDDF zawierającej żelatynę, co jest nieoczekiwanym i zadziwiającym wynikiem.

P r z y k ł a d 7

Porównanie FDDF zawierającej żelatynę vs i modyfikowaną skrobie

W artykule pt. „Drug Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form” napisanym przez H. Seagers i współpracowników, J. Pharm Pharmacol. 1998, dyskutowane są problemy związane z wysoką rozpuszczalnością w wodzie leków w postaci FDDF. Zydis® jest zarejestrowanym znakiem towarowym R.P. Scherer Corporation, Basking Ride, N.J., USA. Seager i współpracownicy uważają, że dawka wody rozpuszczonej w lekarstwie jest ogólnie ograniczona do maksymalnej ilości około 60 ml/1 dawkę. Dawka ta zależy od własności leku podczas procesu zamrażania i od charakterystyki jego suszenia. Eutektyczne mieszaniny mogą być utworzone przy nieodpowiednim zamrożeniu lub mogą topić się w wyższych temperaturach stosowanych podczas procesu zimnego suszenia. Jest również możliwe, że rozpuszczone lekarstwo może zestalać się amforycznie podczas oziębiania i przechodzić w stan ciekły podczas suszenia wskutek sublimacji lodu i utraty matrycowej struktury.

Zniszczenie struktury utworzonej przez rozpuszczone w wodzie lekarstwo jest znane, jako inkluzja kryształów tworzących zaróbkę. Tego typu materiały są czasami również nazywane, jako nośniki matrycowe. Indukują one powstawanie kryształów i wskutek tego odpowiednią sztywność amorficznych produktów. Innym zbliżeniem jest wiązanie rozpuszczonej w produkcie wody do jonowymiennej żywicy celem połączenia jej w postaci nierozpuszczalnego kompleksu. Innym technicznym rozwiązaniem jest dozowanie niewodnego roztworu aktywnego składnika na wstępnie przygotowane placebo dawki FDDF. Organiczny rozpuszczalnik następnie odparowuje się, a rekrystalizowany lek osadza się w porowatej matrycy Zydis.

Innym technicznym rozwiązaniem tego problemu jest obniżenie zawartości leku w stosunku do zawartości zaróbki i odpowiednio zwiększenie wagi napełnienia blistera. Efektywna rozpuszczalność dawki ma dodatni wpływ na rozpuszczalność zawartego w niej czynnika aktywnego, którego rozpuszczalność zwiększa się poprzez zwiększenie ilości zaróbek dla tej samej dawki leku. To zjawisko rozpuszczania jest niekorzystne, ponieważ trzeba dodawać większe ilości zaróbek i otrzymuje się większe objętościowo mniej przyjazne dla pacjenta dawki leków i zmniejsza się wydajność produkcji wskutek ograniczonej wielkości urządzeń.

Jest również znane, że rozpuszczalność leku może zmieniać się ze zmianą jego pH. Zmniejszona rozpuszczalność wiąże się ze zwiększeniem dawki substancji aktywnej w FDDF. Jeden z aspektów wynalazku polega na nieoczekiwanym odkryciu, że przy produkcji FDDF niezawierającej żelatyny w miejsce której zastosowano modyfikowaną skrobie, można zwiększyć ilość wody w rozpuszczalnych lekarstwach w stosunku do konwencjonalnych żelatynowych tabletek. To nieoczekiwane odkrycie zostało potwierdzone w przykładzie wykonania, w którym trzy wysoko rozpuszczalne w wodzie aktywne

PL 197 462 B1 składniki zostały sformowane w FDDF. Tymi aktywnymi składnikami są: diclofenac sodowy - 1:30, pravastatin sodowy - 1:3, chlorowodorek fenylopropanolamina - 1:2,5.

Próbki przygotowano zgodnie z tabelą 1

T a b e l a I

Próbka #	Żelatyna	Skrobia(Prejel)	Mannit	Subst. aktywna, ilość	Woda
1	4%	0	3%	Diclofenac sodowy 2,5%	90,5%
2	0	4%	3%	Diclofenac sodowy 2,5%	90,5%
3	4%	0	3%	Pravastatin sodowy 2,0%+	91,0%
4	4%	3%		Pravastatin sodowy 2,0%+	91,0%
5	4%	0	3%	Fenylopropanolamina 2,5%#	91,0%
6	0	4%	3%	Fenylopropanolamina 2,5%#	91,0%

Wszystkie wartości podano w % wagowych.

* zawiera 12,5 mg substancji aktywnej w 500 mg masie + zawiera 10 mg substancji aktywnej w 500 mg masie # zawiera 12,5 mg substancji aktywnej w 500 mg masie

Próbki 1 i 5 (zawierające żelatynę) przygotowuje się dodając żelatynę i mannit do zawirowanej, silnie mieszanej oczyszczonej wody. Mieszaninę następnie podgrzewa się do temperatury 60°C (±1°C) do całkowitego rozpuszczenia się żelatyny i mannitu. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury 24°C (±1°C) i dodaje odważoną ilość substancji aktywnej. Roztwór utrzymuje się w ciągu, co najmniej jednej godziny, po czym dozuje się go blisteru. Próbki 2, 4 i 6 (z modyfikowaną skrobią) przygotowuje się dodając skrobie i mannit do czystej, suchej zlewki, w której skrobię i mannit miesza się bagietką, po czym dodaje się oczyszczoną wodę i całość homogenizuje przez 2 minuty za pomocą mieszadła Silverston L4R z dwoma mieszadłami z których jedno obraca się z dwukrotnie mniejszą szybkością. Następnie dodaje się substancję aktywną do roztworu i całość pozostawia na minimum jedną godzinę, po czym roztwór dozuje się. W procesie wytwarzania nie ma potrzeby podgrzewania roztworu.

Każdą z próbek dozuje się do 20 blisterowych opakowań za pomocą dozowaczki Hamilton Microlab, która dozuje 500 mg dawki mieszaniny z dokładnością ±2% do aluminiowych blisterowych kieszeni. Napełnione blistery następnie zamraża się do temperatury -110°C za pomocą ciekłego azotu w czasie 3,2 minut. Zamrożone próbki przechowuje się w -25 °C przed ich zimnym suszeniem. Zimne suszenie przeprowadza się w temperaturze od -10 do +10°C przy ciśnieniu 5 hPa (0,5 mbara). Próbki suszy się w ciągu całej nocy tego samego dnia, w którym zostały wyprodukowane.

Po suszeniu każda próbka została wyjęta i zbadana. Z każdego blisteru próbka została zbadana na spękanie. Próbki FDDF zostały zbadane wizualnie na spękanie i podczas badania stwierdzono, że 90% tabletek próbki l miało widoczne pęknięcia, podczas gdy tabletki próbki 2 miały 0% pęknięć (modyfikowana skrobia). 45-50% tabletek próbki 3 zawierających żelatynę miało widoczne spękania, a tabletki próbki 4 nie miały żadnych spękań.

Próbka 5 zawierająca 2,5% wag. fenylopropanoloaminy i 4% żelatyny miała 60-70% popękanych tabletek. To oznacza, że 60-70% z 20 blisterowych tabletek tej próbki miało widoczne pęknięcia i okruchy po wyjęciu z opakowania blisterowego. W przeciwieństwie tylko 10-20% tabletek próbki 6 zawierających skrobie miało pęknięcia.

Badania te wyraźnie pokazały, że modyfikowana skrobia zawarta w FDDF umożliwia zwiększenie zawartości wysoko rozpuszczalnej w wodzie substancji aktywnej, która może być zawarta w FDDF nie powodując pęknięć i degradacji fizycznej stabilności tabletki, co zauważono w konwencjonalnych żelatynowych formułach.

P r z y k ł a d 8

Z Przykładu 7 wynika, że zastosowanie modyfikowanej skrobi w FDDF umożliwia zwiększenie ilości substancji aktywnej w dawce bez powstawania pęknięć i osłabienia jej fizycznej struktury oraz powstawania fizycznych wad. Wykonano badania mające na celu określenie ilości dodatkowych materiałów potrzebnych do wyprodukowania FDDF zawierającej żelatynę i tę samą ilość substancji aktywnej w dawce co FDDF zawierającej skrobie. Zasadniczo badania przeprowadza się dla stwierdzenia,

PL 197 462 B1 że formuły zawierające żelatynę i wysoko rozpuszczalną substancje aktywną można wytwarzać bez poduszki topnikowej (absorpcja pary wodnej i degradacja fizycznej stabilności) i problemów pękania tabletek. Przygotowuje się następujące formuły.

T a b e l a II

Próbka #	Żelatyna	Mannit	Subst. Aktywna/ilość	Woda
7	4%	3%	Declofenac Na - 1,67%	91,33%
8	4%	3%	Pravastatin Na - 1,33%	91,67%
9	4%	3%	Fenylopropanolamina - 1,67%	91,33%

Wszystkie wartości podano w % wagowych.

Próbki te przygotowano jak w Przykładzie 7 z wyjątkiem napełnienia, które wynosiło 750 ml. Po wyjęciu próbek z zimnego suszenia nie stwierdzono wizualnie pęknięcia żadnej tabletki. Przykład wykazał, że w przypadku zastosowania żelatyny w preparacie trzeba wykonywać większe próbki szybko rozpuszczalnych tabletek. Te nieoczekiwane wyniki badań wykazują korzyści sposobu według wynalazku z uwagi na mniejsze dawki zawierające modyfikowaną skrobie, które są bardziej przyjazne dla pacjenta i umożliwiają obniżenie kosztu wytwarzania.

Korzyści szybko rozpuszczalnej postaci leku obejmują językowe, podjęzykowe lub ssące stosowanie leków. Obecnie najbardziej popularną handlowo formą leku są szybko rozpuszczalne dawki zawierające zawiesinę aktywnego związku, żelatynę i inne zarobki. Roztwór zamraża się i następnie usuwa rozpuszczalnik metodą sublimacji, zwykle metodą zimnego suszenia. Otrzymane tabletki mają otwartą, porowatą matrycę, która szybko rozpuszcza się w kontakcie ze śliną.

Otrzymane w sposobie według wynalazku FDDF jest pozbawione wyżej wymienionych wad poprzez nieoczekiwane stwierdzenie, że pewne modyfikowane skrobie można stosować do otrzymywania FDDF mającej poprawioną fizyczną stabilność. Nieoczekiwana jest również zdolność do rozpuszczenia w dawce większej ilości wysoko rozpuszczalnych w wodzie leków; poprawiony smak; poprawiona fizyczna stabilność (obecność wilgoci i absorpcja oraz wynikające z niej pęknięcia w porównaniu z tabletkami zawierającymi matrycę żelatynową) oraz podstawowe obniżenie sedymentacji aktywnych cząstek w mieszaninie.

Jest oczywiste, że opis patentowy i przykłady ilustrują ale nie ograniczaj ą wynalazku i że inne jego wykonania zgodne z duchem i zakresem wynalazku będą sugerowane przez wynalazek znawcom przedmiotu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Szybko eku, której aktywnyskładnik jest szybko uwalniany wjamieusb nej, zawierająca, co najmniej jedną substancję aktywną, modyfikowaną skrobię, co najmniej jeden tworzący matrycę środek, i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienna tym, że nie zawiera zwierzęcej żelatyny i ma, co najmniej 20 do 90% wag., skrobi wybranej z grupy zawierającej hydroksypropylowy fosforan di-skrobi, przeżelowany fosforan di-skrobi, skrobię hydroksyetylową, przeżelowany acetylofosforan diskrobi, oraz korzystnie ma pomocnicze farmaceutycznie dopuszczalne substancje, a czas jej dezintegracji/dyspersji wynosi 1 do 60 sek., i jest otrzymywana w stanie stałym poprzez usunięcie rozpuszczalnika z mieszaniny jej składników
2. Szybko dysperg^ąca dawka leku według zassirz. 1, tym, że zawiera 50 do 90% wag., skrobi.
3. Szybko dyspergująca dawka leku według zas^z. 1, znamienna tym, że skrobia jest łatwo rozpuszczalna lub dyspergująca się w wodzie w temperaturze otoczenia.
4. Szybko dyspers^ąca dawka leku według zasltrz. 1, znamienna tym, że mieszanina akkywnego składnika, skrobi i tworzącego matrycę czynnika utrzymuje stałą lepkość w czasie ponad około 24 godzin.
5. Szybkoddspeeg^ąca dawkaleku według zas^z. d, znamienna tym, że mieszanńna, j ako dozpuszczalnik korzystnie zawiera wodę.

PL 197 462 B1
6. Szybko d yspergującad awka leku wedługzastrz.1 , znamiennatym, że jakotworzącymatrycę środkO OorabPtnid aswidrs mannit.
7. Szybkodyspergująca das/kol ekuwedług zasPrz. 1,znamiiennatym, że zawieradyOytkowo środki ksrwiccd, eoerswisjccd rmsO, asrókOi i środOi tkrsedutscand.
8. Szabko dyspe^^ącc das/ko I edij według ζ-^γζ. 1, znamienna tym. że z miekpakiny rooegracaslnio jdrt usunięty OorabPtnid eoerada puklimscjd w rtsnid asmrożonsm.