CZ301249B6

CZ301249B6 - Rychle dispergovatelná pevná dávková forma

Info

Publication number: CZ301249B6
Application number: CZ20012700A
Authority: CZ
Inventors: Paul Grother@Leon; James Murray@Owen; Green@Richard; Kearney@Patrick
Original assignee: R. P. Scherer Corporation
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2009-12-23
Also published as: HUP0105107A2; JP4863336B2; TR200102504T2; ATE382334T1; DE60037653T2; ZA200105930B; CZ20012700A3; ES2298129T3; HK1037536A1; CA2360647C; DE60037653D1; NO20013679D0; JP2003529535A; CY1107384T1; KR20010111565A; IS6023A; BG105739A; CA2360647A1; IL144412A; AU2972900A

Abstract

Rychle dispergovatelná pevná dávková forma, ze které se v ústní dutine rychle uvolnuje úcinná látka, která neobsahuje želatinu savcího puvodu a zahrnuje a) nejméne jednu aktivní složku, b) nejméne jeden modifikovaný škrob o koncentraci 20 až 90 hmotn. %, vybraný ze skupiny sestávající ze škrobu s esterifikovanými hydroxylovými skupinami, diesteru škrobu s kyselinou hydroxypropylfosforecnou, enzymaticky modifikovaného škrobu, pregelatinizovaného diesteru škrobu s kyselinou fosforecnou, hydroxyethylškrobu, pregelatinizovaného acetylovaného diesteru škrobu s kyselinou fosforecnou a pregelatinizovaného cišteného škrobu a z c) nejméne jedno cinidlo vytvárející matrici, pricemž tato pevná dávková forma má dezintegracní/dispergacní dobu od 1 do 60 sekund.

Description

Rychle dispergovatelná pevná dávková forma

Oblast technikv

Předmětem tohoto vynálezu jsou rychle dispergovatelné perorální lékové formy. Tyto nové lékové formy v podstatě neobsahují želatinu savčího původu ajejich součástí je alespoň jedna látka tvořící matrici a škrob modifikovaný laktózou.

io

Dosavadní stav technikv

Nejvíce používanou lékovou formou jsou tablety. Mezi hlavní omezení tablet patří obtíže při jejich polykání a skutečnost, že postrádají biologickou dostupnost účinné látky léčiva kvůli ts neefektivnímu rozpouštění tablety. Proto jsou potřebné rychle rozpustné lékové formy. V minulosti bylo učiněno mnoho pokusů obejít nedostatky tablet zejména použitím šumivých tablet, žvýkacích tablet a rozvolňovadel.

V nedávné době byly vyvinuty rychle dispergovatelné lékové formy, ze kterých je účinná látka uvolňována v dutině ústní za použití rychle se rozpouštějících matric na bázi želatiny. Tyto lékové formy jsou známé a mohou být použity k dávkování různých druhů léčiv. V nejrychleji dispergovatelných lékových formách je želatina použita jako nosič, nebo jako látka vytvářející strukturu lékové formy. Obvykle je želatina použita jako látka sloužící k dosažení dostatečné pevnosti umožňující vyjmutí příslušné lékové formy z obalu bez jejího poškození, která však po umístění do ústní dutiny umožňuje okamžité rozpuštění této lékové formy.

Želatina vyhovující britskému lékopisu, která se běžně používá v těchto směsích, je definována jako protein získaný částečnou hydrolýzou živočišných tkání obsahujících kolagen jako například kůže, šlachy nebo vazy a kosti. Tato želatina savčího původu má však nevhodnou chuť a proto je v této lékové formě třeba použít sladidla a příchutě, které překryjí chuť této složky. V případě použití běžné želatiny savčího původu při výrobě těchto lékových forem je třeba nejprve roztok želatiny s vodou zahřát, aby se želatina rozpustila. Tento úkon zvyšuje časové nároky zpracování zároveň zvyšuje energetické náklady tím i náklady celého výrobního procesu.

Při běžném zpracování může být potřeba roztoky želatiny uchovávat až 48 hodin. Bylo zjištěno, že během této doby může viskozita želatinové směsi vzrůstat a tím působit potíže při zpracování. Lékové formy používající želatinu savčího původu dále snadno absorbují vodu, což může vést ke smršťování těchto lékových forem během obvyklé doby skladování.

Dalším známým problémem spojeným s těmito lékovými formami na bázi želatiny je nedostatečná homogenita a tendence tekutých směsí sedimentovat v době, kdy jsou během zpracování ponechány v klidu, neboť některé směsi obsahují aktivní složku v podobě rozptýlených částic. Použití želatiny savčího původu vede k usazování aktivní složky v důsledků nízké viskozity zmíněné želatiny.

V patentu US 5 120 549 je popsána rychle dispergovatelná léková forma, která je vyrobena tak, že se nejprve připraví matrice ztuhnutím systému vytvářejícího matrici, rozpuštěného v prvém rozpouštědle a následujícím uvedením ztuhlé matrice do styku s druhým rozpouštědlem, které je podstatě mísitelné se zmíněným prvým rozpouštědlem pri nižší teplotě, než je teplota tuhnutí prvého rozpouštědla, přičemž složky tvořící matrici aktivní složky jsou nerozpustné v druhé chemické látce. Tím dojde k úplnému odstranění prvého rozpouštědla a vznikne zmíněná léková forma.

V patentu US 5 079 018 je popsána rychle dispergovatelná léková forma, která se skládá z pórovité matrice tvořené vodorozpustným hydratovatelným gelem nebo pěnou, čímž je vytvo-1CZ 301249 B6 řen materiál, který se hydratuje, v hydratovaném stavu se ztuží pomocí ztužujícího činidla a dehydratuje se pomocí tekutého organického rozpouštědla při teplotě blízké 0 °C nebo nižší za vzniku dutin v místech, kde se nacházela hydratující voda.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu WO93/12 769 (PCT/JP93/01631) jsou popsány rychle dispergovatelné lékové formy s velmi nízkou hustotou, které jsou tvořeny želatinací vodných systémů obsahujících složky vytvářející matrici s aktivní složkou pomocí agaru, následným odstraněním vody v sušárnách s nucenou cirkulací vzduchu, nebo sušením za sníženého tlaku.

ίο V patentu US 5 298 261 je popsána rychle dispergovatelná léková forma, která se skládá z částečně zborcené struktury matrice sušené za sníženého tlaku při teplotě nad teplotou zborcení matrice. Tato matrice je však pokud možno alespoň Částečně sušena při teplotě mírně pod teplotou jejího tuhnutí.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu WO/91/04 757 (PCT/US90/05206) jsou popsány rychle dispergovatelné lékové formy obsahující činidlo umožňující rozpad za vzniku oxidu uhličitého, které jsou uzpůsobeny tak, že tento rychlý rozpad uvedené lékové formy resp. její aktivní složky probíhá při kontaktu se slinami ústní dutiny.

V patentu US 5 595 761 je popsána rychle dispergovatelná léková forma, která se skládá z podpůrné matrice, umožňující získání rychle rozpustné tablety. Tato matrice obsahuje;

prvou polypeptidickou složku, jejíž molekuly, pokud se nacházejí v roztoku mají náboj, např. nehydrolyzovanou želatinu;

druhou polypeptidovou složku, která má v roztoku náboj stejného znaménka jako prvá polypeptidová složka, např. hydro lyžovanou želatinu;

a nadouvadlo;

přičemž zmíněná prvá polypeptidová složka a zmíněná druhá polypeptidová složka tvoří dohromady 2 až 20 hmotn.% zmíněné podpůrné matrice a zmíněné nadouvadlo tvoří dohromady 60 % až 96 % hmotnosti zmíněné podpůrné matrice; a přičemž rozpustnost zmíněné druhé polypeptidové složky ve vodě je vyšší, než rozpustnost zmíněné prvé polypeptidové složky, poměr hmotnosti zmíněné prvé polypeptidové složky ke hmotnosti zmíněné druhé polypeptidové složky je 2:1 až 1:14; a přičemž dále se zmíněná podpůrná matrice po umístění do vlhkého prostředí rozpadne za méně než 20 sekund.

V dokumentu EP-B-0 690 747 jsou popsány částice obsahující excípient tvořící matrici a alespoň jednu aktivní složku rozmístěnou rovnoměrně v této matrici. Tyto částice jsou vyrobeny postupem zahrnujícím výrobu homogenní pastové směsi o nižší viskozitě než 1 Pa.s pri teplotě místnosti (15 až 20 °C) z alespoň jedné aktivní složky, z fyziologicky přípustného excipientu a z vody. Tato směs je zpracována extruzí a následujícím řezáním na vlhké částice. Tyto částice jsou dále zmraženy, klesají vlastní tíží proti proudu inertního plynu při teplotě nižší než 0 °C a následnějsou sušeny lyofilizaci.

V australském patentu 666 666 je popsána tableta složená z více částí, obsahující směs excipien45 tů, ve které je aktivní složka v podobě mikrokrystalů nebo mikrogranulí opatřených na povrchu povlakem. Tyto tablety se rozpadají v ústech ve velmi krátkém čase, obvykle čase kratším než 60 sekund.

V patentu US 5 382 437 je popsána pórovitá matrice o dostatečné tuhosti, potřebné pro přemístě50 ní a uchování aktivní složky, která umožňuje rychlé rozpuštění působením slin a která je vyrobena zmrazením kapalného roztoku v amoniaku, sestávajícího z kapalného amoniaku, v kapalném amoniaku rozpustného gelovitého materiálu nebo pěny a z činidla umožňujícího tuhnutí gelu nebo pěny vybraného tak, že toto činidlo je zvoleno ze skupiny tvořené monosacharidy, poly-2CZ 301249 B6 sacharidy nebo z jejich s kombinace, Z takto získaného materiálu je potom čpavek odstraněn sublimací, čímž se uvolní prostor v matrici, který tento čpavek původně zaujímal.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu WO/93/13758 (PCT/US92/07497) jsou popsány tablety se zvýšenou fyzikální pevností, vyrobené smícháním tavitelného pojivá, excipientů a farmaceuticky aktivní látky slisováním této směsi do tablety. Pojivo v tabletě se potom roztaví a následně ponechá ztuhnout. V jednom provedení je použito rozvoiňovadlo zrychlující rozpad tablet při perorálním užití. V dalším provedení je k výrobě pórovitých tablet použita těkavá složka. Některá provedení umožňují rychlejší rozpad než 10 sekund.

io

V patentech US 3 885 026 a US 4 134 943 jsou popsány rychle dispergovatelné pórovité tablety, způsob zvýšení jejich fyzikální pevnosti spočívající v tom, že po vylisování tablety se z této tablety vysublimuje určitá pevná složka a tím se vytvoří požadovaná pórovitá struktura tablety.

Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce vynálezu WO/94/14 422 je popsána metoda sušení zmražených oddělených tělísek, ve které je rozpouštědlo odstraňováno vypařováním, kterému předchází přechod z pevného do kapalného skupenství namísto přímého přechodu z pevného do plynného skupenství, které je prováděno při lyofilizaci. Toho se dosáhne sušením za sníženého tlaku při teplotě nižší, než je teplota, při které rozpouštědlo obsažené v této směsi (např. voda) mění svůj skupenský stav.

V dokumentu EP-B-4) 693 281 firmy Lilly S.A. je popsána farmaceutická směs fluoxetinu nebo jeho kyselých adičních solí ve formě dispergovatelných tablet. V tomto dokumentu je použita jako rozvoiňovadlo sodná sůl glykolátu škrobu. Tato látka je v tomto dokumentu použita v kon25 centracích vyšších než 5%, vztaženo ke hmotnosti tablety, nejlépe v koncentracích v rozmezí 9,5 až 17%. Tento dokument nepopisuje rychle dispergovatelnou lékovou formu, obsahující alespoň 20 hmotn.% modifikovaného škrobu a způsob výroby této lékové formy, při kterém je rozpouštědlo odstraněno ze směsi obsahující aktivní složku, modifikovaný škrob a látku tvořící matrici.

V dokumentu EP-0 599 767 je popsán postup výroby dispergovatelných tablet Diclofenac. Tento postup spočívá ve stlačení směsi složené z granulí obsahujících hydrofilní lubrikant, rozvolňovadlo, aktivní složku a další excipienty. Těmito excipienty jsou mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob a laktóza. V některých provedeních je použit rovněž karboxymetylškrob. V tomto dokumentu není popsána rychle dispergovatelná léková forma obsahující alespoň jednu aktivní složku, alespoň jeden modifikovaný škrob v koncentraci od 20 do 90 hmotn.%. celkové hmotnosti tuhé lékové formy a alespoň jednu látku tvořící matricí. Ve zmíněném dokumentu není zmínka o použití výrobního postupu popsaného v tomto vynálezu, ve kterém je rozpouštědlo z lékové formy odstraněno pomocí lyofilizace.

V dokumentu EP-0 159 631 společnosti National Starch & Chemical Corporation je popsáno využití stlačitelných škrobů jako pojivá pro tablety nebo kapsle. Tento dokument popisuje řadu chemicky modifikovaných škrobů, vhodných pro použití jako pojivá při výrobě tablet, zejména při přímém lisování. Tyto škroby jsou vhodné také jako pojivá, nastavovadla a podobně pri přípravě směsí pro lisování kapslí. Tento dokument nepopisuje použití takto modifikovaných škrobů v rychle dispergovatelných pevných lékových formách, vyrobených odstraněním rozpouštědla ze směsi složené z aktivní složky, modifikovaného škrobu z látky tvořící matrici.

V britském patentu GB-2 172 006 jsou popsány excipienty použité pri přípravě tablet lisováním. Tento dokument popisuje excipienty vyrobené dtspergací práškovité celulózy a práškovitého hydroxypropylškrobu ve vodném roztoku a následným sušením rozprašováním. Tento způsob výroby je podle zmíněného dokumentu vhodný při výrobě tablet lisováním. V zmíněném dokumentu není popsána rychle dispergovatelná léková forma obsahující alespoň jeden modifikovaný škrob v koncentraci od 20 do 90% hmotnosti této lékové formy, vyrobená odstraněním rozpouštědla ze směsi složené z aktivní složky, modifikovaného Škrobu a z látky vytvářející matrici.

-3CZ 301249 B6

V patentu US 5 629 003, autoři Horstmann kol., jsou popsány rychle rozpustné přípravky ve formě folií, které obsahuji 20 až 60 hmotn.% alespoň jedné filmotvomé složky, konkrétně mannitol u, dále 2 až 40 hmotn.% alespoň jedné látky tvořící gel, v tomto případě modifikovaného škrobu. Tento preparát obsahuje dále aktivní složku, a konečně až 40% jeho hmotnosti tvoří inertní náplň. Tento výrobek je nanesen na silikonizovaný papír a je sušen při 80 °C po dobu 15 minut. Ve zmíněném dokumentu není popsána rychle dispergovatelná léková forma obsahující alespoň jeden modifikovaný škrob v koncentraci od 20 do 90 % hmotnosti této lékové formy, vyrobená odstraněním rozpouštědla ze směsi složené z aktivní složky, modifikovaného škrobu a z látky tvořící matrici.

V abstraktu článku nazvaného „Výroba emulzi fikačních činidel pro farmaceutické, kosmetické a potravinářské účely“, Svazek 110, Č. 10, abstrakt ě. 82 495, je popsáno použití modifikovaných škrobů jako emulzi fikačních činidel při výrobě farmaceutických výrobků. Ve zmíněném dokumentu není popsána rychle dispergovatelná léková forma obsahující alespoň jeden modifikovaný is škrob v koncentraci od 20 do 90 hmotn.% této lékové formy, vyrobená odstraněním rozpouštědla ze směsi složené z aktivní složky, modifikovaného škrobu z látky tvořící matrici.

Podstata vynálezu

Rychle dispergovatelná pevná dávková forma, ze které se v ústní dutině rychle uvolňuje účinná látka, podle vynálezu neobsahuje želatinu savčího původu a zahrnuje

a) nejméně jednu aktivní složku,

b) nejméně jeden modifikovaný škrob o koncentraci 20 až 90 hmotn. %, vybraný ze skupiny sestávající ze škrobů s esterifikovanými hydroxylovými skupinami, diesteru škrobu s kyselinou hydroxypropyl fosforečnou, enzymaticky modifikovaného škrobu, pregelatinizováného diesteru škrobu s kyselinou fosforečnou, hydroxyethylškrobu, pregelatinizovaného acetylo30 váného diesteru škrobu s kyselinou fosforečnou a pregelatinizovaného čištěného škrobu a z

c) nejméně jedno činidlo vytvářející matrici, přičemž tato pevná dávková forma má dežintegrační/dispergační dobu od 1 do 60 sekund,

Jednou z výhod, které přináší tento vynález je použití modifikovaných škrobů, kterým jsou překonány problémy spojené s homogenitou směsí a s usazováním při používání želatiny savčího původu.

Výhoda použití modifikovaných škrobů při přípravě rychle dispergovatelných lékových forem spočívá v tom, že léková forma může obsahovat větší dávku léčiv, což znamená, že v případě daného množství aktivní látky může být léková forma s obsahem modifikovaného škrobu sloužící k dávkování léků menší, než běžná léková forma obsahující želatinu.

V přípravě lékových forem byly místo želatiny zkoušeny i jiné materiály. Přestože je při použití těchto materiálů možno získat pevné produkty (které nemají sklon k lámání a ke vzniku trhlin), tyto produkty se pomalu rozpouštějí, nebo vytvářejí lepkavou hmotu v ústech. Bylo zjištěno, že místo želatiny savčího původu je při přípravě lékových forem vhodné použít modifikované Škroby.

Podle tohoto vynálezu je poskytován farmaceutický přípravek sloužící k orálnímu použití v podobě rychle dispergovatelné lékové formy uzpůsobené tak, aby umožnil rychlé uvolňování aktivní složky v ústní dutině, a vyznačující se tím, že součástí této směsi bez obsahu želatiny je modifikovaný škrob a alespoň jedna látka vytvářející matrici.

-4CZ 301249 B6

Tento vynález umožňuje snížení obsahu želatiny nebo úplné odstranění želatiny z rychle dispergovatelných lékových forem (rychle dispergovatelné lékové formy-FDDF). Jako primární chemická látka hořící strukturu FDDF mohou být použity modifikované škroby s dobrými fyzikálními vlastnostmi při zachování požadovaných vlastností z hlediska rychlého rozpouštění. Při vhodném výběru použitých modifikovaných škrobů je možné získat zvláště žádoucí rozpustnost ve studené vodě, nezávislost viskozity roztoku na čase, zlepšenou stabilitu a zvýšenou pevnost uvedené lékové formy. Použití modifikovaného Škrobu umožňuje snížení, nebo úplné vypuštění sladídel/příchutí, které byly dříve potřebné k zajištění přijatelné chuti této lékové formy. Navíc použití materiálu rostlinného původu je na rozdíl od použití materiálu savčího původu výhodné z hlediska eliminace výskytu takových onemocnění jako například BSE.

Škrob může být považován za kondenzovaný polymer glukózy. Glukóza je přítomna ve škrobu v podobě anhydroglukózových jednotek (anhydroglucose units - AGU). Je-li škrob podroben působení kyselin nebo některých enzymů, může být zcela rozložen hydrolýzou glykozidických is vazeb na základní glukózové jednotky. Většina škrobů se skládá ze dvou typů polymerů glukózy, kde molekuly každého polymeru mohou mít široké rozmezí molekulových hmotností:

(i) molekuly s lineárním řetězcem nazývané amylóza, obsahující až 6 000 jednotek glukózy spojených vazbami 1-4., (ii) rozvětvený polymer nazývaný amylopektin, který se skládá z krátkých řetězců (10 až 60 jednotek glukózy) spojených μ - 1,6 vazeb

Tyto glukózové jednotky molekul Škrobu obsahují primární hydroxylovou skupinu na uhlíku 6, 25 sekundární hydroxylovou skupinu na uhlíku 2 a na uhlíku 3. Molekuly škrobu obsahují množství hydroxylových skupin, které tomuto škrobu udělují hydrofilní vlastnosti a umožňují dispergovatelnost ve vodě za vyšších teplot. Tyto hydroxylové skupiny však mají tendenci se vzájemně přitahovat a vytvářet vodíkové vazby mezi sousedními molekulami škrobu, což brání jeho rozpouštění ve studené vodě.

Přírodní škrob může být chemicky, fyzikálně nebo enzymaticky upraven za účelem získaní lepších vlastností. Vlastnosti těchto modifikovaných škrobů zahrnují tuhost, vískozitu, schopnost želatinovat při zahřívání, schopností mít odolnost proti snižování viskozity roztoku působením kyselin, tepla a/nebo mechanickými vlivy, iontový charakter a hydrofilttu.

V preferovaném provedení tohoto vynálezu obsahuje tato pevná léková forma 50 až 90 hmotn.% modifikovaného škrobu.

Existuje řada typů modifikovaných škrobů, které jsou vhodné pro použití při postupech podle 40 tohoto vynálezu, jejichž obecnou vlastností je jejich rozpustnost nebo schopnost dispergovat ve vodě při teplotě místnosti. Výhodou spojenou s použitím modifikovaných škrobů je zachování značné viskozity směsi aktivní látky, modifikovaného škrobu a látky tvořící matrici po dobu 24 hodin. Preferovaným rozpouštědlem pro použití při postupech podle tohoto vynálezu je voda.

Preferovanou látkou vytvářející matrici je mannitol.

Tuhé lékové formy podle tohoto vynálezu mohou obsahovat různá barviva, příchutě, excipienty, léčiva a podobně.

V preferovaném provedení tohoto vynálezu je rozpouštědlo ze směsi odstraněno sublimačním so sušením.

-5CZ 301249 B6

Podrobný popis vynálezu

Slovní spojení „rychle dispergovatelná léková forma“, jak je užíváno v tomto dokumentu znamená smés, která se rozpouští/disperguje během 1 až 60 sekund, s výhodou během 1 až 30 sekund, výhodněji během 1 až 10 sekund nejvýhodněji během 2 až 8 sekund po umístění této lékové formy do ústní dutiny. Lékové formy podle tohoto vynálezu jsou podobné lékovým formám popsaným v britském patentu 1 548 022, tj. jedná se o tuhou rychle díspergovatelnou lékovou formu tvořenou systémem složeným z aktivní složky, vodorozpustným nebo ve vodě dispergovatelným nosičem inertním k aktivní složce, přičemž tento nosič aktivní složky vzniká sublimací rozpoušio tědla z tuhé směsi tvořené aktivní složkou a roztokem tohoto nosiče v rozpouštědle. Podstatnou skutečností je to, že místo želatiny savčího původu je jako nosič použit modifikovaný Škrob.

Rychle dispergovatelná léková forma podle tohoto vynálezu může kromě aktivní složky modifikovaného škrobu obsahovat látky vytvářející matrici a další složky. Látkami vytvářejícími matri15 ci, vhodnými pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou deriváty živočišných nebo rostlinných proteinů, jako například želatina nesavčího původu, dextriny, proteiny získávané ze sójí, pšenice semen psyllia, pryskyřice jako například arabská guma, guarová pryskyřice, agar xantanová pryskyřice, polysacharidy, algináty, karboxymetylcelulózy, karagény, dextrany, pektiny, syntetické polymery jako např. polyvinylpyrrolidon, polypeptid/proteinové nebo polysachari20 dové komplexy jako například komplexy želatiny s arabskou gumou.

Mezi látky vytvářející matrici vhodné k použití při postupech podle tohoto vynálezu patří cukry, např. mannitol, dextróza, laktóza, galaktóza, trehalóza, cyklické cukry, např. cyklodextrin; anorganické soli, např. fosforečnan sodný, chlorid sodný, hlinitokřemičitany, aminokyseliny se 2 až

12 atomy uhlíku v řetězci jako např. glycin, L-alanin, kyselina L-aspartová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.

Do směsi je před jejím ztuhnutím možno přidat jednu nebo více látek vytvářejících matrici. Látka vytvářející matrici může být přítomna vedle povrchově aktivní látky, nebo může tuto látku nahra30 zovat. Látka vytvářející matrici může vedle schopnosti vytvářet matrici rovněž podporovat dispergaci aktivních složek v roztoku, suspenzi nebo směsi. To je výhodné zejména v případě, kdy aktivní složky nejsou dostatečně rozpustné ve vodě a musí být spíše suspendovány než rozpouštěny.

V této směsi mohou být obsaženy také vedlejší složky jako například konzervační činidla, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, zhušťovadla, barviva, aromatizační přísady, modifikátory pH, sladidla nebo činidla potlačující nevhodné příchuti. Vhodnými barvivý jsou červené, černé žluté oxidy železa FD&C barviva jako např. FD&C modř č. 2 FD&C červeň č. 40. Vhodnými aromatizačními přísadami jsou přísady s vůní máty, malin, lékořice, pomerančů, citronu, grep40 fruitu, karamelu, vanilky, třešní a hroznového vína nebo jejich kombinace. Vhodnými pH modifikátory jsou kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová a hydroxid sodný. Vhodnými sladidly jsou aspartam, acesulfam K a thaumatin. Vhodnými činidly potlačujícími nevhodné příchuti jsou hydrogenuhličitan sodný, iontoměničové pryskyřice, látky obsahující cyklodextriny, a adsorbenty.

Modifikovaný škrob tvoří 5 až 99,5 hmotn.% FDDF, běžně 20 až 90 FDDF, obvykle 50 až 90 hmotn.% FDDF,

Jako aktivní složka může být při postupech podle tohoto vynálezu použito jakákoliv léčivo, Dále jsou uvedeny příklady léčiv vhodných pro použití při postupech podle tohoto vynálezu:

Analgetika a protizánětlivá léčiva: aloxiprin, auranofin, azapropazon, benorylát, diflunisal, etodolak, fenbufen, fenprofen kalcium, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, nabumeton, naproxen, oxaprozin, oxygen butazon, fenylbutazon, piroxikam, sulindak.

-6CZ 301249 B6

Antihelmintika: albendazol, befenium, hydroxynaftolát, kambendazol, dichlorofen, ivermektin, mcbendazol, oxamnichin, oxfendazol, oxantel embonát, prazíquantel, pyrantel, embonát, thiabendazol.

Antiarytmika: amiodaron-hydrochlorid, disopyramid, flekainid acetát, chinidin-sulfát.

Bakteriostatika: benethamin, penicilín, cinoxacin, Ciprofloxacin-hydrochlorid, klaritromycin, klofazimin, kloxacilin, demeklocyklin, doxycyklin, erytromycin, ethionamid, imipenem, kyselina io nalidixová, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulfabenzamid, sulfadoxin, sulfamerazin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfafurazol, sulfamethoxazol, sufapyridin, tetracyklin, trimethoprim.

Antikoagulancia: dikumarol, dipyridamol, nikomalon, fenindion.

Antidepresiva: amoxapin, ciklazindol, maprotilin-hydrochlorid, mianserin-hydrochlorid, nortriptylin-hydrochlorid, trazodon-hydrochlorid, trimipramin-maleát.

Antidiabetika: acetohexamid, chlorpropamid, glibenklamid, gliklazid, glipizid, tolazamid, tolbutamid.

Antiepileptika: beclamid, karbamezepin, klonazepam, ethotoin, methoin, methsuximid, metylfenobarbital, oxkarbazepin, paramethadion, fenacemid, fenobarbital, fenytoin, fensuximid, primidon, sulthiam, kyselina valproová.

Antimykotika: amfotericin, butokonazol-nitrát, ekonazol nitrát, flukonazol, flucytosin, griseofiilvin, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, natamycin, nystatin, sulkonazol-nitrát, terbinafin-hydrochlorid, terkonazol, tikonazol, kyselina undecenová.

Antiuratika: allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon.

Antihypertenzíva: amlodipin, benidipin, darodipin, dilthiazem-hydrochlorid, felodipin, guanabenz-acetát, indoramin, isradipin, minoxidil, nikardipin-hydrochlorid, nifedipin, nimodipin, fenoxybenzamin-hydrochlorid, prazosin-hydrochlorid, reserpin, terazocin-hydrochlorid.

Antimalarika: amodiachin, chlorochin, chlorproguanil-hydrochlorid, halofantrin-hydrochlorid, meflochin-hydrochlorid, proguanil-hydrochlorid, pyrimethamin, chinidin-sulfát.

Antimigrenika: dihydroergotamin-mesylát, ergoramin-tartarát, methylsergid-maleát, pizotifenmaleát, sumatriptan-sukcinát.

Anticholinergika: atropin, benzhexol-hydrochlorid, biperiden, ethopropazin-hydrochlorid, hyoscin-butylbromid, hyoscyamin, mepenzolát-bromid, orfenadrin, oxyfencylciminhydrochlorid, tropikamid.

Cytostatika a imunosupresiva: aminoglutethimid, amsakrin, azathioprin, busulfan, chlorambucil, cyklosporin, dakarbazin, estramustin, etoposid, lomustin, melfalan, merkaptopurin, methotrexat, mitomycin, mitotan, mitozantron, prokarbazin-hydrochlorid, tamoxifen citrát, testolakton.

Antiprotozoika: benznidazol, kliochínol, dekochinát, dijodhydoxychinolin, diloxanid-furoát, dinitolmid, furzolidon, metronidazol, nimorazol, nitrofurazon, omidazol, trinídazol.

Tyreostatika: karbimazol, propylthiouracil.

Anxiolytika, sedativa, hypnotika a neuroleptika: alprazolam, amylobarbital, barbital, bentazepam, bromzepam, bromperidol, brotizolam, butobarbital, karbromal, chlordiazepoxid, chlormethiazol,

-7CZ 301249 B6 chlorpromazin, klobazam, klotiazepam, klozapin, diazepam, droperidol ethinamát, flunanizon, flutrazepam, flupromazin, flupenthixol dekanoát, flufenazin dekanoát, flurazepam, haloperídol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamát, methaqualon, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbital, perfenazin pimozid, prochíorperazin, sulpirid, temazepam, thioridazin, triazolam, zopiklon.

Beta-blokátory: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol.

Inotropika: amrinon, digitoxin, digoxin, enoximon, lanatosid C, medigoxin.

Kortikosteroidy: beklomethason, betamethason, budesonid, kortison-acetát, desoxymethason, dexamethason, fludrokortison-acetát, flunisolid, flukortolon, flutikason-propionát, hydrokortison, methy Iprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon.

Diuretika: acetazotamid, amilorid, bendrofluazid, bumetanid, chlorothiazid, chlorthalidon, kyselina ethakrynová, ťurosemid, metolazon, spironolakton, triamteren.

Antiparkinsonika: bromokriptin-mesylát, lysurid-maleát.

Látky ovlivňující gastrointestinální trakt: bisakodyl, Cimetidin, cisaprid, difenoxylát-hydrochlorid, domperidon, famotidin, loperamid, mesalazin, nizatidin, omeprazol, ondansetron-hydrochlorid, ranitidin-hydrochlorid, sulfasalazin.

Blokátoiy H₂ receptorů: akrivastin, astemizol, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin-hydrochlorid, dimenhydrinát, flunarizin-hydrochlorid, loratadin, meklozin-hydrochlorid, oxatomid, terfenadin, triprolidin.

Hypolipidemika: bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrocil, probukol.

Parasympatomimetika: pyridostigmin.

Nitráty a jiná vazodilatancia: amylnitrát, glyceryltrinitrát, isosorbiddinitrát, ísosorbidmononitrát, pentaerythritoltetranitrát,

Vitamíny: betakaroten, vitamin A, vitamin B2, vitamin D, vitamin E, vitamin K.

Opioidy: kodein, dextropropyoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, meptazinol, methadon, morfin, nalbufin, pentazocin.

Perorální očkovací látky: Očkovací látky určené k prevenci nebo k potlačení symptomů těchto chorob:

chřipka, tuberkulóza, meningitis (zánět mozkových blan), hepatitis (virový zánět jater), pertusse (černý kašel), poliomyelitida (obrna), tetanus, diphteria (záškrt), malarie, cholera, herpes (opar), tyfus, HIV, AIDS, spalničky, lymská borelióza, průjem, hepatitis A, B C, otitis media (zánět středního ucha), horečka Dengue, rabies (vzteklina), parainfluenza, rubeolla (zarděnky) / žlutá zimnice, dysenterie, legionářská nemoc, toxoplazmóza, Q-horečka, hemoragická horečka, argentinská hemoragická horečka, Chagasova choroba, infekce močového traktu způsobená bakteriemi kmenu E. coli, pneumokoková onemocnění, příušnice, chikungunya.

Vakcíny sloužící k prevenci k potlačení symptomů, které způsobují tyto mikroorganismy:

Vibro species, Salmonella species, Bordetella species, Haemophillus species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia species, Streptococcal species, Norwalk virus, Escherischia

-8CZ 301249 B6 coli, Helicobacter pylori, rotavirus, Neisseria gonorrhoae, Neísseria meningíditis, Adenovirus,

Epstein-Barr virus, virus Japonské Encephalitis, Pneumocystis carinii, Herpes simplex, Glostridia species, Respirátory syncytial virus (RS virus), Klebsiella species, Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter species, Rickettsia species, Varicella zoster,

Versinia species, Ross river virus, J.C. virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi a Pasteurella haemolytica.

Očkovací látky určené k potlačení neinfekčních nemocí jako například místních nebo celkových alergických nemocí: senná rýma, astma, revmatoidní artritida a karcinomy.

Vakcíny sloužící k veterinárnímu použití proti následujícím nemocem: kokcidóza, Newcastelská horečka, enzootická pneumonie, kočičí leukémie, rinitida, erysipel, kulhavka slintavka, červenka, zápal plic, další nemoci nebo infekce, autoimunitní onemocnění postihující společenská a užitková zvířata.

Proteiny, peptidy a rekombinantní preparáty: inzulín (hexamemí, dimemí monomemí formy), glukagon, růstový hormon (somatotropin), polypeptidy nebo jejich deriváty (nejlépe o molekulové hmotnosti 1 000 až 300 000), kalcitoniny ajejich syntetické modifikace, enkefaliny, interferony (zejména Alfa-2 interferon pro léčbu běžných nachlazení), LHRH a analogy (nafarelin,

2o buserelin, zolidex), GHRH (spouštěcí faktor růstového hormonu), sekretin, antagonisty bradykininu, GRF (spouštěcí faktor růstu), THF, TRH (spouštěcí hormon thyrotropinu), analogy ACTH (insulinový růstový faktor), CGRP (peptid kalcitoninového genu), síňový natriuretický peptid, vazopresin a analogy (DDAVP, lypresin), faktor VHI, G-CSF (stimulační faktor granulocytových kolonií), EPO (erythropoetin).

Pohlavní hormony: klomifencitrát, danazol, ethinylestradiol, medroxyprogesteron-acetát, mestranol, mehyltestosteron, norethisteron, norgestrel, estradiol, konjugované estrogeny, progesteron, stanozolol, stíboestrol, testosteron, tibolon.

Spermicidy: nonoxynol-9

Stimulancia: amfetamin, dexamfetamin, dexfenfluramin, fenfluramin, mazindol, pemolin.

Přesné množství aktivní složky závisí na vybraném druhu léčiva. Aktivní složka je obvykle pri35 tomna v množství od 0,2 do 95 %, běžně 1 až 20 % hmotnosti suché lékové formy.

Tento vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů provedení vynálezu. V následujících příkladech byly FDDF připraveny a testovány v nepřítomnosti aktivní složky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byla připravena tato směs:

složka	množství (g)	obsah hmotn. %
Amylogul CLS	5	10
mannitol	1/5	3
přečištěná voda	43,5	87

-9CZ 301249 B6

Amylogum CLS je škrob, jehož hydroxylové skupiny byly esterifikovány. Je vyráběn firmou

Avebe U.K., Ltd., South Huberside, Velká Británie.

Mannitol byl dodán firmou Roquette Ltd., Kent, Velká Británie.

Do přečištěné vody byl přidán škrob a směs byla zahřívána za současného míchání na 60 °C.

Aby se usnadnilo rozpouštění, byla získaná směs udržována po dobu 10 minut při 60 °C a potom io ochlazena na teplotu místnosti. Po dostatečném ochlazení směsi byl přidán mannitol a směs byla míchána až do jeho úplného rozpuštění. Směs byla dávkována po 500 mg do PVC/PVdC blistrových balení. Bylo provedeno zmrazení v proudu chladného dusíku a potom lyofilizace za postupného vzestupu teploty z -10 na +20 °C při tlaku 50 Pa,

Příklad 2

Postupem popsaným v příkladu 1 byla připravena tato směs:

složka	množství (g)	obsah hmotn. %
Perfectagel MPT	5	10
mannitol	1,5	3
přečištěná voda	43,5	87

Perfectagel MPT je d i ester škrobu s kyselinou hydroxypropylfosforečnou, který je vyráběn fir-

mou Avebe U.K., Ltd.
Příklad 3 25 Byla připravena tato směs:
složka	množství (g)	obsah hmotn. %
Paselli MD10	10	10
mannitol	3	3
přečištěná voda	87	87

Paselli MD10 je enzymaticky upravený škrob, který je vyráběn firmou Avebe U.K., Ltd.

Do vody míchané ruční elektrickou míchačkou byl přidá škrob a mannitol. Zahřívání nebylo nutné. Roztok byl ponechán míchat po dobu 1,5 hodin, aby se dosáhlo rovnováhy.

Dispergace léková formy v ústech probíhala snadno, rychle a za vývoje sladké chuti.

- 10CZ 301249 B6

Příklad 4

Postupem popsaným v příkladu 3 byla připravena tato směs:

složka	množství (g)	obsah hmotn. %
Avebe MD20	10	10
mannitol	3	3
přečištěná voda	87	87

Avebe MD20 je enzymaticky modifikovaný škrob, který Je vyráběn firmou Avebe U.K., Ltd.

Lékové formy připravené postupy popsanými v příkladech 1 až 4 se v ústech rychle rozpadaly, doba jejich rozpadu byla kratší než 10 sekund.

io

Příklad 5

Viskozitní profily některých modifikovaných škrobů 15 Byly připraveny tyto směsi:

složka	množství íg)	obsah hmotn. %
modifikovaný škrob	3	3
mannitol	3	3
přečištěná voda	94	94

Byly použity tyto modifikované škroby:

Paselli Easygel, což je pregelatinovaný diester škrobu s kyselinou fosforečnou.

Paselli BC, což je pregelatínizovaný acetylovaný diester škrobu s kyselinou fosforečnou.

Paselli WA4, což je pregelatínizovaný přečištěný škrob. Tyto modifikované škroby jsou vyráběny firmou Avebe, U.K., Ltd.

Práškovité složky byly smíšeny v suchém stavu a za míchání přidány do přečištěné vody. Získané směsi byly následně zahřívány na 50 °C a potom homogenizovány za použití ručního mixéru Silverson L4R. Za nepřetržitého míchání byly směsi ponechány zchladnout na teplotu místnosti. Měření viskozity za použití viskozimetru Haake při 500 ot./min. byla prováděna po 1 až

3 hodinách míchání a po 22 hodinách míchání.

-11CZ 301249 B6

Byly získány tyto výsledky;

složky	viskozita při 500 ot./min. (mPa.s)
původní	po 24hcdinovém míchání
Easygel 3 % mannitol 3 %	48,49	51,98
Passeli BC 3 % mannitol 3 %	35,18	36,06
Paselli WA4 3 % mannitol 3 %	34,17	33,87

V průběhu 22 hodin nebyla zaznamenána žádná výrazná změna viskozity. Toto je vlastnost, která 5 je velmi žádoucí při přípravě FDDF. V důsledku této vlastnosti se zlepšuje efektivita výroby a snižují se ztráty.

Příklad 6

Srovnání želatiny a modifikovaného škrobu Paselli BC

přípravek na bázi	množství	obsah
želatiny	íg)	hmotn. %
želatina	8,75	3,5
mannitol	7,50	3
přečištěná voda	233,75	93,5

přípravek na bázi	množství	obsah
modifikovaného škrobu	(g)	hmotn. %
Passeli BG	8,75	3, 5
mannitol	7,50	3
přečištěná voda	233,75	93,5

Passeli BG je prege latin izovaný acetylovany diester škrobu s kyselinou fosforečnou, vyráběný firmou Croda Colloids Ltd., Cheshire, Velká Británie.

-12CZ 301249 B6

Želatinový přípravek

Želatina a mannitol byly za intenzivního míchání přidány do přečištěné vody a zahřátím na 60 °C byl získán roztok, před dávkováním byla směs ochlazena na 25 °C.

Přípravek na bázi modifikovaného škrobu

Mannitol a Paselli BC byly smíšeny v suchém stavu a potom při teplotě místnosti za intenzivního míchání postupně přidávány do přečištěné vody. Výsledná směs byla homogenizována ručním io mixérem Silverson L4R po dobu přibližně 1 minuty.

Pomocí programovatelného dávkovače Hamiltom Microlab M byla směs dávkována po 500 mg do PVC/PVdC Mistrových balení o průměru biistru 16 mm. Neuzavřená blistrová balení byla zmražena v proudu chladného dusíku a směs byla potom lyofilizována za postupného vzestupu teploty z-10 na+20 °C při tlaku 50 Pa.

Blistrová balení naplněná směsí byla v neuzavřeném stavu umístěna do stabilizačních skříní, kde byla ponechána při 40 °C a při relativní vlhkosti 75 % po dobu 20 hodin. Potom byly měřeny průměry jednotlivých vysušených náplní biistru.

Výsledky:

přípravek na bázi	pevnost v tahu (N/mm³)	smrštění po 20 hodinách při 4O’C/75 % a rel. vlhkosti 75 % (%)
2 hod. lyofíli2ace	>24 hod. lyofilizace
modifikovaný škrob	0,013	0,123	5,6
želatina	0, 151	0,163	10,2

Je zřejmé, že přípravky na bázi modifikovaného škrobu vykazují pouze 50% smrštění ve srovnání s běžnými přípravky obsahujícími želatinu. To je neočekávaný a překvapující výsledek.

Příklad 7

Srovnání přípravků na bází želatiny a na bázi modifikovaného škrobu

Článek H. Seagerse a spoluatorů, „Drug Delivery products and the Zydis Fast Dissolving Dosage Form“, J. Pharm Pharmacol. 1998, se zabývá problémy spojenými s použitím vysoce vodorozpustných léčiv pro FDDF. Zydis® je registrovaná obchodní značka firmy R.P. Scherer Corporation, Basking Ridge, N.J., USA. Autoři tohoto článku docházejí k závěru, že dávka vodorozpust35 ného léčívaje obecně omezena maximálním obsahem 60 mg. Tato dávka záleží na chování léčiva během lyofilizace a na změně jeho vlastností v důsledku sušení. Může docházet ke vzniku eutektických směsí, které se obtížně zmrazují nebo které za vyšších teplot, používaných při lyofílizaci, jsou kapalné. Rozpuštěné léčivo může rovněž tvořit při zmrazování amorfní pevnou látku, jejíž struktura se během zmrazování může zhroutit v důsledku sublimace vody.

Je známo, že náchylnost ke zhroucení struktury vytvářené vodorozpustným léčivem může být snížena přídavkem látky vytvářející krystaly. Takové látky jsou rovněž známy jako látky vytvářející matrici. Zvýšením krystalinity zvyšují tyto látky tuhost amorfních produktů. Jinou možností je vázat vodorozpustnou látku na iontoměničovou pryskyřici za vzniku komplexu nerozpustného

-13CZ 301249 B6 ve vodě. Další technika je založena na přídavku nevodného roztoku aktivní složky k předem připravené lékové formě bez aktivní látky. Následujícím odpařením použitého organického rozpouštědla potom dochází ke krystalizaci léčiva v pórech matrice přípravku Zydis.

Jinou technikou, kterou je možno použít k překonání problémů spojených s vysokou rozpustností aktivních látek ve vodě, je snížení poměru léčiva k excipientu a tím zvýšení plnicí hmotnosti blistru. Tímto způsobem dochází k účinnému snížení vlivu vysoce rozpustné aktivní látky, protože při téže dávce léčiva je přítomno vyšší množství excipientů. Nevýhodou tohoto roztoku je samozřejmě skutečnost, že je nutný vyšší obsah excipientů, že léková forma má větší rozměry, které jsou méně pohodlné pro pacienta, a zároveň se snižuje propustnost výrobní linky při výrobě příslušné lékové formy.

Je rovněž známo, že rozpustnost léčiva může být ovlivňována změnou pH. Snížení rozpustnosti umožňuje zvýšení dávky aktivní látky v FDDF. Jeden z aspektů tohoto vynálezu spočívá ve zjiš15 tění, že použití FDDF v podstatě neobsahujících želatinu savčího původu, ve kterých je použit modifikovaný škrob, umožňuje zvýšení koncentrací vodorozpustného léčiva ve srovnání s běžnými systémy na bázi želatiny. Tento příklad je demonstrací tohoto neočekávaného efektu.

Pri postupu popsaném v tomto příkladu byly pro přípravu jednoho FDDF použity tři (3) vysoce vodorozpustné aktivní látky. Rozpustnosti těchto vodorozpustných látek jsou uvedeny dále:

sodná sůl diklofenaku : voda = 1:30 sodná sůl pravastatinu : voda = 1:3 hydrochlorid fenyIpropanolamin : voda = 1:2,5

Složení připravených vzorkuje uvedeno v Tabulce I.

Tabulka I (všechny koncentrace aktivních látek jsou uvedeny ve hmotnostních procentech)

vzorek £.	želatina	škrob (pregel)	mannitol	aktivní látka/obsah	voda
1	4 %	-	3 %	diklofenak,sodná súl/2,5%*	90,5%
2	-	4 %	3 %	diklofenak,sodná sůl/2,5%*	90,5%
3	4 %	-	3 %	pravastin, sodná sůl/2,0%+	91,0 %
4	-	4 %	3 %	pravastín, sodná sůl/2,0%+	91,0 %
5	4 %	-	3 %	fenylpropanolamin/2,5%#	91,0 %
6		4 %	3 %	fenylpropanolamin/2,5%#	91,0 %

* 12,5 aktivní látky v 500 mg + 10,0 aktivní látky v 500 mg # 12,5 aktivní látky v 500 mg

-14CZ 301249 B6

Vzorky 1, 3 a 5 (vzorky obsahující želatinu) byly připraveny přidáním želatiny a mannitolu do přečištěné vody za intenzivního míchání. Zahřátím směsi na 60 °C (±1 °C) byly želatina a mannitol převedeny do roztoku. Roztok byl potom ochlazen na 24 °C (±1 °C) a bylo přidáno požadované množství aktivní látky. Před dávkováním do Mistrových balení byla každá ze šarží ponechána alespoň jednu hodinu. Vzorky 2, 4 a 6 (vzorky s modifikovaným škrobem) byly připraveny tak, že do čisté suché kádinky byly přidány škrob a mannitol a tyto látky byly za sucha promíchány špachtlí. Potom byla přidána přečištěná voda takto vzniklá směs byla homogenizována po dobu dvou minut pomocí mixéru Silverson L4R za použití nástavce o malém průměru a io při rychlosti míchání snížené na polovinu. Do tohoto roztoku byl potom přidána příslušná aktivní látka a roztok byl před dávkováním ponechán stát minimálně po dobu jedné hodiny. Žádnou ze šarží nebylo nutno zahřívat.

Jednotlivé vzorky byly pomocí přístroje Hamilton Microlab dávkovány do Mistrových balení se is 20 blistry. Do Mistrů v hliníkové folii byla směs dávkována po 500 mg (±2 %). Blistrová balení byla potom ponořením po dobu 3,2 minut do kapalného dusíku zmražena na teplotu -110 °C.

Zmrazené vzorky byly potom před lyofilizaci skladovány při -25 °C. Lyofilizace byla prováděna při teplotách v rozmezí -10 ^QC až +10 °C pri tlaku 50 Pa. Sušení bylo prováděno přes noc bezprostředně po přípravě vzorků.

Po lyofilizaci bylo každé balení podrobeno prohlídce, při které se zkoumal výskyt trhlin v jednotlivých Mistrech. Výskyt trhlin v FDDF je možno zjistit vizuálně a 90 % Mistrů naplněných vzorkem 1 vykazovalo trhliny, zatímco v Mistrech plněných vzorkem 2 (srovnávací vzorek obsahující modifikovaný škrob) nebyly trhliny zjištěny v žádném případě. U vzorku 3 obsahují25 čího želatinu se trhliny vyskytovaly v 45 až 50 % případů, zatímco odpovídající srovnávací vzorek 4 obsahující modifikovaný škrob nevykazoval žádné trhliny.

U vzorku 5, který obsahoval 2,5 hmotn,% fenylpropanolaminu a 4 hmotn.% želatiny, se trhliny vyskytovaly v 60 až 70 % případů. To znamená že v 60 až 70 % náplní 20 blistrů v jednom blis30 trovém balení byly trhliny a tyto náplně se pri pokusu o vyjmutí z blistrů rozpadly. Oproti tomu u vzorku 6 obsahujícího škrob se trhliny vyskytovaly pouze u 10 až 20 % náplní blistrů.

Tento pokus jasně ukazuje, že přítomnost modifikovaného škrobu jako složky FDDF umožňuje použití vysokých koncentrací aktivních látek, které jsou značně vodorozpustné, aniž by na rozdíl od běžných želatinových přípravků docházelo k výskytu trhlin a ke zhoršení fyzikálních vlastností.

Příklad 8

Srovnávací příklad

Z příkladu 7 je zřejmé, že použití modifikovaného škrobu jako složky FDDF umožňuje přítomnost vyšších obsahů aktivních látek v lékové formě, aniž by docházelo k výskytu trhlin a/nebo k rozpadu lékové formy. V tomto příkladu byl učiněn pokus určit, jak velké množství materiálu je nutno přidat, aby bylo možno připravit FDDF na bázi želatiny, obsahující totéž množství aktivní látky. Účelem provedení tohoto pokusu bylo v podstatě určit, zda přípravky na bázi želatiny obsahující vysoce rozpustné aktivní látky mohou být připraveny bez toho, že by docházelo k jejich samovolnému rozpadu na vzduchu (ztráta pevnosti v důsledku absorpce vodní páry) a k výskytu trhlin. Byly připraveny směsi uvedené v Tabulce H:

Tabulka II (všechny koncentrace aktivních látek jsou uvedeny ve hmotnostních procentech %)

- 15CZ 301249 B6 vzorek č želatina %

% %

mannitol aktivní látka/obsah voda % diklofenak,sodná sůl/1,67 % 91,33 % % pravastin,sodná sůl/1,33 % 91,67 % % fenylpropanolamin/1,67 % 91,33 %

Tyto vzorky byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 7 s tím rozdílem, že náplň jednoho blistru byla 750 mg. Po ukončení lyofilizace nebyly u žádného vzorku vizuálně zjištěny trhliny. Tento příklad ukazuje, že v případě použití želatiny při přípravě lychle díspergovatelných léko5 vých forem je nutné, aby hmotnost jedné dávky příslušné lékové formy byla vyšší. Na základě tohoto neočekávaného výsledku je možno učinit příznivý závěr, že lékové formy obsahující modifikovaný škrob, které mají menší hmotnost jedné dávky, jsou výhodnější pro pacienta a snižují výrobní náklady.

Průmyslová využitelnost

Předmětem tohoto vynálezu jsou rychle dispergovatelné lékové formy pro perorální použití. Výhody lychle díspergovatelných léčiv je možno využít u lingvální, sublingvální nebo bukální i5 aplikace léčiv. Běžnou a nejčastěji vyráběnou formou je rychle rozpustná pevná léková forma, připravovaná smíšením suspenze léčiva, rozpouštědla, želatiny a jiných excipientů ajejich plnění do prohlubní Mistrových balení. Tato kapalná látka se potom zmrazí a rozpouštědlo se odstraní sublimací, obvykle lyofilizací. Výsledná tableta je tvořena matricí s otevřenými póry, která se rychle rozpouští ve styku se slinami.

Použití běžných FDDF má některé nevýhody jako 1) přítomnost želatiny savčího původu; 2) omezený obsah aktivní látky v případě vysoce vodorozpustných aktivních látek; 3) nedostatečná mechanická pevnost; 4) nepříjemná chuť; 5) neschopnost dosáhnout homogenní směsi; 6) neschopnost předcházet sedimentaci aktivních částeček; a 7) špatná rozpustnost v chladné vodě.

Výhoda tohoto vynálezu oproti dosavadnímu stavu techniky týkajícího se FDDF spočívá na zjištění, že za použití určitých modifikovaných škrobů mohou být připraveny lékové formy FDDF, které mají zlepšené fyzikální vlastnosti a které se vyznačují neočekávanou schopností obsahovat vyšší koncentrace vysoce vodorozpustných léčiv, zlepšenou chutí, zlepšenými fyzikálními vlastnostmi (zlepšenou odolností proti absorpci vzdušné vlhkosti a následnému smrštění ve srovnání s přípravky obsahujícími želatinové matrice); a podstatným snížením rychlosti sedimentace částeček aktivní látky ze směsi.

Je třeba podotknout, že zde uvedený popis vynálezu a příklady provedení vynálezu jsou ilustrativní povahy a neomezují předmět tohoto vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma, ze které se v ústní dutině rychle uvolňuje účinná látka, vyznačující se tím, že neobsahuje želatinu savčího původu a zahrnuje

a) nejméně jednu aktivní složku, io

b) nejméně jeden modifikovaný škrob o koncentraci 20 až 90 % hmotn. vybraný ze skupiny sestávající ze škrobů s esterifikovanými hydroxylovými skupinami, diesteru škrobu s kyselinou hydroxypropylfosforečnou, enzymaticky modifikovaného škrobu, pregelatinizovaného diesteru škrobu s kyselinou fosforečnou, hydroxyethyl škrobu, pregelatinizovaného acetylo15 váného diesteru škrobu s kyselinou fosforečnou a pregelatinizovaného čištěného škrobu a

c) nejméně jedno činidlo vytvářející matrici, přičemž tato pevná dávková forma má dezintegrační/dispergační dobu od 1 do 60 sekund.
2. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 90 % hmotn. modifikovaného škrobu.
3. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se 25 t í m, že modifikované Škroby jsou snadno rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě při teplotě místnosti.
4. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs aktivní složky, modifikovaného škrobu a činidla vytvářející matrici má po dobu

30 24 hodin stálou viskozitu.
5. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že výhodným rozpouštědlem je voda.

35
6. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku l, vyznačující se tím, že výhodným činidlem vytvářející matrici je mannitol.
7. Rychle dispergovatelná pevná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje barviva, příchutě, excipienty, více různých léčiv.