PL196572B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej nośnik żelatynowy - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dysperguj acej sie dawki zawieraj acej no- snik zelatynowy i sk ladnik aktywny, znamienna tym, ze jako no snik zawiera zelatyn e rybi a i w kon- takcie z p lynem uwalnia szybko sk ladnik aktywny. 11. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej w postaci szybko dysperguj acej si e dawki zawieraj acej aktywny sk ladnik i no snik z zelatyny rybiej, znamienny tym, ze tworzy si e sie c aktywnego sk ladnika na no sniku z zelatyny rybiej, któr a zamra za si e do postaci sta lej, a nast epnie sublimuje si e rozpuszczalnik z domieszek w stanie sta lym w którym domieszki zawieraj a aktywny sk ladnik, no snik i rozpuszczalnik no snika. 12. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dysperguj acej si e dawki, znamienna tym, ze zawiera sk ladnik aktywny i no snik z zelatyny rybiej, który w kontakcie z p lynem szybko uwalnia sk ladnik aktywny, przy czym sk ladnik aktywny jest usieciowany w zelatynie rybiej w procesie subli- macji w stanie sta lym rozpuszczalnika z domieszek zawieraj acych sk ladnik aktywny, no snik i roz- puszczalnik. 21. Sposób stosowania zelatyny rybiej jako no snika farmaceutycznej kompozycji, znamienny tym, ze zelatyn e rybi a rozpuszczon a w rozpuszczalniku dodaje si e do sk ladnika aktywnego i ca lo sc homogenizuje si e, po czym zamra za sie mieszanin e i z zamro zonej mieszaniny sublimuje si e roz- puszczalnik, otrzymuj ac szybko dysperguj ace si e dawki kompozycji, które w kontakcie z p lynem szybko uwalniaj a sk ladnik aktywny. PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 354958	(11) 196572 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 07.04.2000	(51) Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 07.04.2000, PCT/US00/09278	A61K 47/42 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	19.10.2000, WO00/61117 PCT Gazette nr 42/00

Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej nośnik żelatynowy

	(73) Uprawniony z patentu: R.P. SCHERER CORPORATION,
(30) Pierwszeństwo:	Basking Ridge,US
08.04.1999,GB,9908014.5	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.03.2004 BUP 06/04	Owen Murray,Swindon,GB Michael Hall,Swindon,GB Richard Green,Fordwich,GB Patrick Kearney,Swindon,GB
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik:
	Heliodor Stypułkowski, HELPAT

⁽⁵⁷⁾ 1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej nośnik żelatynowy i składnik aktywny, znamienna tym, że jako nośnik zawiera żelatynę rybią i w kontakcie z płynem uwalnia szybko składnik aktywny.

11. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej aktywny składnik i nośnik z żelatyny rybiej, znamienny tym, że tworzy się sieć aktywnego składnika na nośniku z żelatyny rybiej, którą zamraża się do postaci stałej, a następnie sublimuje się rozpuszczalnik z domieszek w stanie stałym w którym domieszki zawierają aktywny składnik, nośnik i rozpuszczalnik nośnika.

12. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny i nośnik z żelatyny rybiej, który w kontakcie z płynem szybko uwalnia składnik aktywny, przy czym składnik aktywny jest usieciowany w żelatynie rybiej w procesie sublimacji w stanie stałym rozpuszczalnika z domieszek zawierających składnik aktywny, nośnik i rozpuszczalnik.

21. Sposób stosowania żelatyny rybiej jako nośnika farmaceutycznej kompozycji, znamienny tym, że żelatynę rybią rozpuszczoną w rozpuszczalniku dodaje się do składnika aktywnego i całość homogenizuje się, po czym zamraża się mieszaninę i z zamrożonej mieszaniny sublimuje się rozpuszczalnik, otrzymując szybko dyspergujące się dawki kompozycji, które w kontakcie z płynem szybko uwalniają składnik aktywny.

PL 196 572 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej nośnik żelatynowy, którą stosuje się w doustnym i/lub powierzchniowym administrowaniu różnych leków.

Szybko dyspergujące się dawki leków w których aktywny składnik jest uwalniany w jamie ustnej stosowane są dla szerokiego zakresu leków. W wielu dawkach tego typu jako nośnik stosuje się żelatynę. W szczególności stosuje się Żelatynę B.P., która zawiera proteinę otrzymaną przez częściową hydrolizę w gotującej się wodzie zwierzęcych kolagenowych tkanek takich jak: skóra, ścięgna, wiązadła i kości. Zwierzęce odmiany żelatyny mają jednak nieprzyjemny smak, co powoduje konieczność stosowania słodzików i środków poprawiających smak i zapach, które dla zamaskowania nieprzyjemnego smaku żelatyny trzeba dodawać dodatkowo do dawki tych dodatków maskującej smak i zapach zastosowanego środka aktywnego. Ponadto, gdy stosuje się konwencjonalną żelatynę do produkcji szybko dyspergujących się dawek leku to trzeba roztwór żelatyny podgrzewać do 60°C. Proces ogrzewania zwiększa czas całego procesu technologicznego oraz zwiększa jego koszty.

W patencie U.S. nr 5.120.549 opisano szybko rozpuszczalną matrycową dawkę otrzymaną metodą zestalenia matrycowego nośnika zdyspergowanego w pierwszym rozpuszczalniku i odpowiednio poddanego zestaleniu matrycowemu w drugim rozpuszczalniku, który całkowicie miesza się z pierwszym rozpuszczalnikiem w temperaturze niższej od temperatury zestalenia pierwszego rozpuszczalnika, przy czym składniki tworzące matrycę i składniki aktywne są całkowicie nierozpuszczalne w drugim rozpuszczalniku, podczas gdy pierwszy rozpuszczalnik zostaje całkowicie usunięty w wyniku szybkiej dyspersji.

Patent U.S. nr 5.079.018 opisuje szybko dyspergującą się dawkę która ma porowatą, szkieletową strukturę rozpuszczalnego w wodzie uwodnionego żelu lub piany tworzącej materiał, który poddaje się hydratacji z wodą i usztywnia w hydratyzowanym stanie dodając usztywniający czynnik, a następnie dehydratyzuje ciekłym organicznym rozpuszczalnikiem w temperaturze około 0°C lub poniżej zachowując przestrzenie po dehydratacji.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) opisuje szybko dyspergującą się dawkę utworzoną metodą żelowania na agarze, ciekłego roztworu zawierającego elementy tworzące matrycę i czynnik aktywny, z której wodę usuwa się sprężonym powietrzem lub przez odparowanie pod próżnią.

Patent U.S. nr 5.298.261 opisuje formowanie szybko dyspergującej się dawki o niskiej gęstości z częściowo zanikającą matrycą, którą suszy się pod próżnią. Matryce korzystnie częściowo suszy się w temperaturze poniż ej punktu równowagi zamarzania matrycy.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 91/04757 (PCT/US90/05206) opisuje wytwarzanie szybko dyspergującej się dawki zawierającej musujący dezintegracyjny czynnik, który w kontakcie ze śliną powoduje szybkie rozpuszczanie się postaci leku i dyspersje aktywnej substancji w jamie ustnej.

Patent U.S. nr 5.595.761 opisuje matrycę szybko rozpuszczającej się tabletki zawierającej komponent polipeptydowy w roztworze na przykład nie hydrolizowanej żelatyny i komponent polipeptydowy w roztworze hydrolizowanej żelatyny oraz wypełniacz, przy czym obydwa komponenty polipeptydowe dodane są w ilości około 2 - 20% wag., a wypełniacz 60 - 96% wag. w stosunku do nośnika matrycowego. Drugi polipeptydowy komponent jest lepiej rozpuszczalny w wodzie niż pierwszy polipeptydowy komponent, a ich stosunek masy (masa pierwszego polipeptydowego komponentu/masy drugiego polipeptydowego komponentu) wynosi od 2:1 do 1:14. Nośnik matrycowy wprowadza się w wodnym ś rodowisku mieszają c krócej niż 20 sek.

EP-0690747 B1 opisuje formowanie matrycy i jednorodne rozmieszczenie w niej co najmniej jednej substancji aktywnej, które przeprowadza się w procesie obejmującym etap przygotowania homogenicznej, pastowatej mieszaniny o lepkości poniżej 1 Pa.s, mierzonej w temperaturze pokojowej (15-20°C). Matryca zawiera co najmniej jedną aktywną substancję, fizjologicznie akceptowane hydrofilowe dodatki i wodę. Otrzymaną homogeniczną mieszaninę wytłacza się i tnie wytłoczki na kawałki, które zamraża się w przepływający inertnym gazie o temperaturze poniżej 0°C i suszy na zimno.

Australijski patent nr 666.666 opisuje szybko rozpuszczalną, wielocząstkową tabletkę zawierającą mieszaninę zaróbek w których aktywna substancja jest zawarta w postaci pokrytych mikrokryształów lub korzystnie pokrytych mikrogranulek. Tego typu tabletki rozpuszczają się w ustach w czasie poniżej 30 sek.

PL 196 572 B1

Patent U.S. nr 5.382.437 opisuje porowaty nośnik mający wystarczającą sztywność do przenoszenia aktywnego materiału, który szybko rozpuszcza się w ślinie i który otrzymuje się przez zamrożenie roztworu ciekłego amoniaku zawierającego: ciekły amoniak, rozpuszczalny w ciekłym amoniaku żel lub materiał pianotwórczy i czynnik usztywniający żel lub pianotwórczy materiał wybrany z grupy zawierającej monosacharydy, polisacharydy i ich mieszaniny, po czym następuje odamonowanie zamrożonego, uformowanego materiału poprzez transfer amoniaku z zamrożonego stanu do stanu gazowego w którym uwalnia się on z zamrożonego nośnika.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 93/13758 (PCT/US92/07497) opisuje tabletki o zwiększonej fizycznej wytrzymałości, które wytwarza się łącząc i ściskając do postaci tabletki topliwe spoiwo, zaróbki i substancję farmaceutycznie aktywną. W jednym z wykonań stosuje się czynnik dezintegrujący celem zwiększenia szybkości rozpadu tabletki po jej podaniu doustnym. W innym wykonaniu stosuje się lotny komponent celem otrzymania porowatej tabletki. W pewnych wykonaniach otrzymuje się tabletki rozpuszczające się w ustach w czasie krótszym od 10 sek.

Patenty U.S. nr 3.885.026 i 4.134.943 opisują również szybko rozpuszczające się porowate tabletki i sposób zwiększenia ich fizycznej wytrzymałości poprzez najpierw ściskanie tabletki, a następnie odparowanie lotnego, stałego środka wspomagającego zawartego w tabletce celem otrzymania wymaganej porowatości.

Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie nr WO 94/14422 opisuje proces suszenia zamrożonego ziarnistego dodatku w którym rozpuszczalnik usuwa się z zachowaniem parametrów przy których przechodzi on z fazy stałej do ciekłej, a następnie do gazowej i nie sublimuje z fazy stałej do gazowej jak w procesie liofilizacji. Odparowanie przeprowadza się pod próżnią przy temperaturze poniżej punktu równowagi zamarzania kompozycji przy którym rozpuszczalnik (taki jak woda) zmienia fazę.

Opisane powyżej znane metody otrzymywania szybko dyspergujących się dawek leków nie obejmują wzmianek i korzyści uzyskanych przy zastosowaniu żelatyny rybiej do formowania dawek leków, a w szczególności nie-żelowanej, nie-hydrolizowanej żelatyny rybiej. Wprawdzie fabryki farmaceutyczne opanowały metody produkcji szybko dyspergujących się dawek leków bez stosowania żelatyny zwierzęcej z uwagi na jej nieprzyjemny smak, to jednak nadal jest pilna potrzeba poprawienia własności szybko dyspergujących się dawek leków które winny szybko uwalniać aktywny składnik w jamie ustnej bez zastosowania zwierzęco-pochodnej żelatyny.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wielu problemów związanych ze stosowaniem żelatyny zwierzęcej można uniknąć jeśli stosuje się żelatynę rybią, a w szczególności jeśli nie żelowaną żelatynę rybią stosuje się do wytwarzania szybko dyspergujących się dawek leków.

Nieoczekiwanie okazało się, że nie-żelowaną postać żelatyny rybiej otrzymaną z zimnej wody rybiej, można korzystnie stosować do otrzymywania szybko rozpuszczalnych dawek leków. Ponadto uzyskano szereg innych korzyści związanych z parametrami procesu otrzymywania i z jakością otrzymanego produktu.

Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku zawiera nośnik i składnik aktywny (na przykład lekarstwo, związek aktywny i podobne), przy czym nośnikiem jest żelatyna rybia, a otrzymana kompozycja ma postać szybko rozpuszczalnej dawki, która w kontakcie z roztworem (na przykład śliną, płynami ciała i podobnymi) szybko uwalnia aktywny składnik. Kompozycję według wynalazku korzystnie stosuje się w administrowaniu doustnym, tak aby szybko uwalniała aktywny składnik w jamie ustnej. W innym wykonaniu kompozycja według wynalazku może być stosowana miejscowo, na przykład na mokrą skórę, lub może być zdyspergowana lub rozpuszczona w roztworze przed jej miejscowym lub doustnym zastosowaniem.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania szybko dyspergujących się form dawek polegający na zimnym suszeniu lub liofilizacji mieszaniny aktywnego składnika z żelatyną rybią (na przykład nie żelowaną żelatyną rybią).

Wynalazek również dotyczy zastosowania żelatyny rybiej (na przykład nie żelowanej żelatyny rybiej) w farmaceutycznych kompozycjach mających postać szybko dyspersyjnych dawek, które otrzymuje się metodą zimnego suszenia uformowanej, zamrożonej szybko dyspergującej się dawki.

W korzystnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku ma postać stałej, szybko dyspergującej się dawki zawierającej składnik aktywny rozmieszczony w jej sieci przestrzennej i ma rozpuszczalny w wodzie lub dyspergujący się w wodzie nośnik zawierający żelatynę rybią (na przykład nie-żelowaną żelatynę rybią), przy czym usieciowanie otrzymuje się przez sublimacje roztworu z kompozycji w stanie stałym w którym zawiera ona aktywny składnik i roztwór lub dyspersję nośnika w zamrożonym rozpuszczalniku.

PL 196 572 B1

Żelatynę rybią stosowaną według wynalazku korzystnie otrzymuje się z zimnej rybiej wody i jest ona nie hydrolizowaną, nie żelowaną żelatyną rybią. Najkorzystniej stosuje się nie hydrolizowaną postać nie żelowanej żelatyny rybiej. W alternatywnym wykonaniu można stosować suszoną rozpyłowo nie hydrolizowaną, nie żelowaną żelatynę rybią.

Określenie szybko dyspergująca się dawka oznacza kompozycję która rozpuszcza się lub dysperguje w ciągu 1 do 60 sek., korzystnie 1 do 30 sek., najkorzystniej 1 do 10 sek., a w szczególności 2 do 8 sek. od momentu jej kontaktu z płynem. Płynem jest ślina w jamie ustnej na przykład przy doustnym administrowaniu. W ogólnym znaczeniu określenie to dotyczy wszystkich opisanych powyżej dawek oraz dawek o których będzie mowa poniżej.

W korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku ma stałą sieć z aktywnym składnikiem i rozpuszczalny w wodzie lub dyspergujący się w wodzie nośnik zawierający żelatynę rybią. Noś nik jest obojętny w stosunku do aktywnego składnika to znaczy, że nie wchodzi z nim w reakcję. Usieciowanie otrzymuje się przez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym zawierającej aktywny składnik i rozpuszczony nośnik w rozpuszczalniku. Dawkę według wynalazku formuje się w procesie opisanym przez Georgy'ego i współ pracowników w patencie U.K. nr 1.548.022 stosują c żelatynę rybią jako nośnik.

W tym celu przygotowuje się kompozycję (lub domieszkę) zawierającą aktywny składnik i roztwór żelatyny rybiej w rozpuszczalniku jako nośnik, a następnie korzystnie kompozycję sublimuje się w warunkach zimnego suszenia. Podczas zimnego suszenia kompozycje umieszcza się w formach, tak że otrzymuje się dawki w postaci stałej o dowolnym pożądanym kształcie. Formy można wstępnie chłodzić ciekłym azotem lub stałym dwutlenkiem węgla przed umieszczeniem w nich kompozycji. Po ochłodzeniu formy i kompozycji, obniża się ciśnienie i jeśli jest to konieczne w sposób kontrolowany doprowadza się ciepło celem sublimacji rozpuszczalnika. Ciśnienie obniża się poniżej 4 mm Hg, korzystnie poniżej około 0,3 mm Hg. Oziębiona kompozycja może być wyjęta z form lub składowana w nich aż do czasu jej stosowania. W sposobie według wynalazku stosuje się aktywny składnik i żelatynę rybią jako nośnik, dzięki czemu wyprodukowane dawki mają korzystne własności związane z własnościami ż elatyny rybnej. Żelatyna rybia ogólnie dzieli się na otrzymywaną z zimnej i z gorą cej rybiej wody i występuje jako gatunek żelatyny nie żelowanej lub żelowanej. Nie żelowana żelatyna w porównaniu do ż elowanej ż elatyny rybiej i ż elatyny bydlęcej zawiera mniej proliny i kwasu aminohydroksyprolinowego, które mają własności sieciujące i wykazują zdolność do żelowania. Nie żelowana żelatyna rybia może pozostawać w roztworze przy stężeniu około 40% w temperaturze 20°C. Żelatyna rybia stosowana według wynalazku jest otrzymywana z zimnej rybiej wody i jest odmianą nie żelowanej żelatyny. Stosuje się korzystnie nie hydrolizowaną odmianę nie żelowanej żelatyny rybiej. W alternatywnym wykonaniu nie hydrolizowaną odmianę nie żelowanej żelatyny rybnej suszy się w suszarce rozpyłowej. Żelatynę rybią odpowiednią do zastosowania według wynalazku można zakupić od Croda Colloids Ltd. (Chesire, Anglia), na przykład:

Aminokwas	Żelowana żelatyna rybia	Żelatyna wołowa	Nie żelowana żelatyna rybia
1	2	3	4
Kwas asparginowy	46,0	46,0	52,0
Treonina	26,0	16,9	25,0
Seryna	37,0	36,5	69,0
Kwas glutaminowy	66,0	70,7	75,0
Prolina	119,0	129,0	102,0
Glicyna	343,0	333,0	345,0
Alanina	121,0	112,0	107,0
Walina	17,0	20,1	19,0
Metionina	9,5	5,5	13,0
Izoleucyna	8,0	12,0	11,0

PL 196 572 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
Leucyna	23,0	23,1	23,0
Tyrozyna	3,0	1,5	3,5
Fenyloalanina	12,0	12,3	13,0
Histydyna	9,5	4,5	7,5
Lizyna	25,0	27,8	25,0
Arginina	54,0	46,2	51,0
Hydroksyprolina	76,0	97,6	53,0
Hydroksylizyna	7,5	5,5	6,0

Mimo porównywalnie niskiej zawartości proliny i hydroksyproliny i innych różnic pomiędzy nie żelowaną i żelowaną żelatyną rybią i żelatyną wołową, nie żelowana żelatyna rybia może być z powodzeniem stosowana jako matryca do otrzymywania szybko dyspergujących się dawek według wynalazku.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać dodatkowo do aktywnego składnika i nośnika z żelatyny rybiej inne dodatki matrycowe i inne związki. Nośnik matrycowy nadający się do zastosowania według wynalazku to zwierzęce lub roślinne proteiny takie jak inne żelatyny, dekstryny i soja, proteiny z ziaren pszenicy i psylium; ż ywice takie jak: akacja, agar i ksanatan; polisacharydy; alginiany; karboksymetylocelulozy, karrageny; dekstryny; pektyny; syntetyczne polimery takie jak poliwinylopirolidony; i polipeptyd/proteina lub polisacharydowe kompleksy takie jak kompleksy żelatynowo-akacjowe.

Inne materiały, które mogą być dodawane do kompozycji według wynalazku to: cukry takie jak mannit, dekstroza, laktoza i trekoloza; cykliczne cukry takie jak: cyklodekstryna; nieorganiczne sole takie jak fosforan sodowy, chlorek sodu i krzemiany glinu; oraz aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak: glicyna, L-alanina, kwas L-asparginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenyloalanina.

Jeden lub więcej matrycowych nośników wprowadza się do roztworu lub zawiesza w roztworze przed jego zestaleniem. Nośnik matrycowy można dodawać ze środkiem powierzchniowo czynnym lub bez tego środka. Nośnik matrycowy tworzy matrycę i dodatkowo może pomagać w utrzymaniu dyspersji aktywnego składnika w roztworze, suspensji lub w mieszaninie. Jest to szczególnie korzystne w przypadku stosowania aktywnego związku, który nie jest wystarczająco rozpuszczalny w wodzie i dlatego musi być zawieszony zamiast rozpuszczony.

Dodatkowe komponenty takie jak konserwanty, antyutleniacze, środki powierzchniowo czynne, zwiększające lepkość, barwiące, poprawiające smak, korygujące pH, słodzące lub maskujące smak można również dodawać do kompozycji. Odpowiednie koloranty takie jak czerwony, czarny, żółty, to tlenki żelaza i barwniki FD & C takie jak: FD & C niebieski nr 2 i FD & C czerwony nr 40 są dostępne w handlu od firmy Ellis & Everard. Odpowiednie ś rodki poprawiają ce smak zawierają : mię t ę , malinę , lukrecję, pomarańcz, cytrynę, grejpfrut, karmel, wanilię, wiśnię i winogrona oraz ich mieszaniny. Odpowiednie korektory pH to kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas solny, kwas jabłkowy i wodorotlenek sodowy. Jako środki słodzące stosuje się aspartaginiany, acesulfame K i thaumatin. Jako środki maskujące smak stosuje się wodorowęglan sodowy, żywice jonowymienne, związki cyklodekstrynowe, adsorbenty lub mikrokapsułowane aktywatory.

Jako aktywny składnik kompozycji według wynalazku można stosować wiele leków między innymi takich jak środki: przeciwzapalne, zobojętniające, przeciw robakom, przeciw arytmii, przeciw-bakteryjne, anty-koagulacyjne, anty-depresyjne, przeciw-cukrzycowe, przeciw biegunkowe, przeciw-epileptyczne, przeciw-grzybicze, przeciw-skazie moczanowej, przeciw-nadciśnieniowe, przeciw-malaryczne, przeciwmigrenowe, przeciw-zatruciu muskaryną, przeciwnowotworowe i imunozatrzymujące, przeciw-pierwotniakom, przeciw-reumatyczne, przeciwtarczycowe, przeciw-wirusowe, wyciszające, uspokajające, hipnotyzujące i neuroleptyczne, blokery beta, nasercowe, kortykosteroidy, przeciw-kaszlowe, cytotoksyczne, zmniejszające przekrwienie, moczopędne, enzymy, przeciw parkinsonowe, gastryczne, antagoniści receptora histaminy, regulujące lipidy, miejscowo-znieczulające, nerwowo-mięśniowe,

PL 196 572 B1 azotany i środki przeciw anginowe, odżywcze, przeciwbólowe środki opiatowe, szczepionki doustne, proteiny, peptydy i połączenia leków, hormony płci i środki antykoncepcyjne, spermicydy i stymulanty.

Poniżej podano przykłady powyższych leków.

Środki przeciwbólowe i przeciwzapalne: aloxipirin, auranofin, azapropazone, benorylate, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen calcim, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, kwas

2-{(2,6-dichloro-3-metylo-fenylo)amino}benzoesowy, kwas 2-{(2,3-dimetylofenylo)amino}benzoesowy, nabumetone, naproxen, oxaprozin, oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam, sulindac.

Środki przeciwkwasowe: wodorotlenek glinu, węglan magnezu, trójkrzemian magnezu, hydrotalcyt, dimetikon.

Środki przeciw robakom: albendazole, bephenium, hydroxynaphthoate, cambendazole, dichlorophen, ivermectin, mebendazole, oxamniquine, oxefendazole, oxantel, embonate, praziquantel, pyrantel embonate, thiabendazole.

Środki przeciw arytmii: chlorowodorek amiodarone, disopyramide, octan flekainidowy, siarczan chinidyny.

Środki przeciwbakteryjne: benethamina penicillina, cinoxacin, chlorowodorek ciprofloxacin, clarithromycyna, clofazimina, cloxacillina, demeclocyclina, doxycyclina, erythromycyna, ethionamide, imipenem, kwas nalidixic, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulphabenzamide, sulphadoxine, sulphamerazine, sulphacetamide, sulphadiazine, sulphafurazole, sulphamethoxazole, sulphapyridine, tetracycline, trimethoprim.

Antykoagulanty: dicoumarol, dipyridamole, nicoumalone, phenindione.

Przeciwdepresyjne: amoxapine, ciclazindol, chlorowodorek maprotiline, chlorowodorek mianserin, chlorowodorek nortriptyline, chlorowodorek trazodone, maleinian trimipramine.

Przeciwcukrzycowe: acetohexamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide, tolazamide, tolbutamide.

Środki przeciw biegunce: fosforan kodeiny, co-phenotrope, chlorowodorek loperamidu, sulfosolazyna, mezalazyna, olsalazyna, kortikosteroidy, prednisolone.

Przeciwpadaczkowe: beclamide, carbamazepine, clonazepam, ethotoin, methoin, methsuximide, methylphenobarbitone, oxcarbazepine, paramethadione, phenacemide, phenobarbitone, phenytoin, phensuximide, primidone, sulthiame, kwas 2-propylo-walerianowy.

Przeciwgrzybiczne: amphotericin, butoconazole nitrate, clotrimazole, econazole nitrate, fluconazole, flucytosine, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole, natamycin, nystatin, sulconazole nitrate, chlorowodorek terbinafine, terconazole, tioconazole, kwas 10-undecenowy.

Środki przeciw artretyzmowi: allopurinol, probenecid, sulphinpyrazone.

Środki przeciwnadciśnieniowe: amlodipine, benidipine, darodipine, chlorowodorek dilitazemu, diazoxide, felodipine, octan guanabenz, indoramin, isradipine, minoxidil, chlorowodorek nicardipine, nifedipine, nimodipine, chlorowodorek phenoxybenzamine, chlorowodorek prazosin, reserpine, chlorowodorek terazosin.

Przeciw malarii: amodiaquine, chloroquine, chlorowodorek chlorproguanil, chlorowodorek halofantrine, chlorowodorek mefloquine, chlorowodorek proguanil, pyrimethamine, siarczan quinine.

Przeciwmigrenowe: dihydroergotamine mesylate, ergotamine tartrate, methysergide maleate, pizotifen maleate, sumatriptan succinate.

Środki rozkurczowe: atropine, chlorowodorek benzhexolu, biperiden, chlorowodorek ethopropazine, bromek butylu hioscyny, hioscyjamina, bromek mepenzolate, orphenadrine, chlorowodorek oxyphencylcimine, tropicamide.

Środki przeciwnowotworowe i immunotłumiące: aminoglutethimide, amsacrine, azathioprine, busulphan, chlorambucil, cyclosporin, dacarbazine, estramustine, etoposide, lomustine, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin, mitotane, mitozantrone, chlorowodorek procarbazine, cytrynian tamoxifenu, testolactone.

Środki przeciw pierwotniakom: benznidazole, clioquinol, decoquinate, diiodohydroxyquinoline, diloxanide furoate, dinitolmide, furzolidone, metronidazole, nimorazole, nitrofurazone, ornidazole, tinidazole.

Środki przeciwreumatyczne: ibuprofen, aceclofenac, acemetacin, azapropazone, diclofenac sodowy, diflusinal, etodolac, ketoprofen, indomethacin, kwas mefenamic, naproksen, piroxicam, aspiryna, benorylate, auranofin, penicillamide.

Przeciwtarczycowe: carbimazole, propylthiouracil.

PL 196 572 B1

Przeciwwirusowe: acyclovir, hydrochlorek amantadynu, famciclovir, zidovadine, didanosine, zalcitabine, foscarnet sodowy.

Wyciszające, uspokajające, hipnotyzujące i neuroleptyczne: alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitone, carbromal, chlordiazepoxide, chlomethiazole, chlorpromazine, clobazam, clotiazepam, clozapine, diazepam, droperidol, ethinamate, flunanisone, flunitrazepam, fluopromazine, flupenthixol decanoate, fluphenazine decanoate, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamate, methaqualone, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitone, perphenazine pimozide, prochlorperazine, sulpiride, temazepam, thioridazine, triazolam, zopiclone.

Blokery beta: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metroprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol.

Środki nasercowe: amrinone, digitoxin, digoxin, enoximone, lanatoside C, medigoxin.

Kortykosteroidy: beclomethasone, betamethasone, budesonide, octan kortyzonu, desoxymethasone, dexamethasone, octan fludrokortyzonu, flunisolide, flucortolone, propionian fluticasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, triamcinolone.

Środki przeciwkaszlowe: fosforan kodeiny, folikodeina, di-amorfina, methadone.

Środki cytotoksyczne: ifosamid, chlorambucil, melphalan, busulphan, przeciwciała cytotoksyny, doxorubicin, epirubicin, plicamycin, bleomycin, methotrexate, cytarabine, fludarabine, gencitabine, fluorouracil, mercaptopurine, tioguanina, vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide.

Środki zmniejszające przekrwienie: chlorowodorek pseudoefedryny.

Moczopędne: acetazolamide, amiloride, bendrofluazide, bumetanide, chlorothiazide, chlorthalidone, kwas ethacrynic, frusemide, metolazone, spironolactone, triamterene.

Enzymy: pankreatyna, pepsyna, lipaza.

Środki przeciw parkinsonizmowi: bromocriptine mesylate, maleinian lysuridu, selegiline, p-fluoroselegiline, lazabemide, rasagiline, 2-BUMP[N-(2-butyl)-N-methylpropargylamine], M-2-PP[N-metyl-N-(2-pentyl)-propargylamine], MDL-72145 [beta-(fluoromethylene]-3,4-dimethoxybenzeneethanamine], mofegiline, apomorfina, N-propylnoraporphine, cabergoline, metergoline, naxagolide, pergolide, piribedil, ropinirole, terguride, quinagolide.

Środki żołądkowo-jelitowe: bisacodyl, cimetidine, cisapride, chlorowodorek diphenoxylate, domperidone, famotidine, loperamide, mesalazine, nizatidine, omeprazole, chlorowodorek ondansetron, chlorowodorek ranitidine, sulphasalazine.

Histaminy H, -receptory antagonisty: acrivastine, astemizole, cinnarizine, cyclizine, chlorowodorek cyproheptadine, dimenhydrinate, chlorowodorek flunarizine, loratadine, chlorowodorek meclozine, oxatomide, terfenadine, triprolidine.

Środki regulujące tłuszcze: bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, probucol.

Miejscowe środki znieczulające: amethocaine, amylocaine, benzocaine, bucricaine, bupivacaine, butacaine, butanilicaine, butoxycaine, aminobenzoesan butylowy, carticaine, chloroprocaine, cinchocaine, clibucaine, clormecaine, koka, kokaina, cyclomethycaine, dimethisoqin, diperodon, dicyklokaina, chlorek etylowy, etyl p-piperidinoacetylamino benzoesowy, etidocaine, hexylcaine, isobutamben, ketocaine, lignocaine, mepivacine, meprylcaine, myrtecaine, octacaine, oxethazaine, oxybuprocaine, parethoxycaine, pramoxine, prilocaine, proacine, propranocaine, propoxycaine, proxymetacaine, ropivacaine, tolycaine, tricaine, trimecaine, vadocaine.

Środki nerwowo-mięśniowe: pyridostigmine.

Azotany i inne środki przeciwanginowe: azotan amylu, triazotan glicerylu, diazotan isosorbide, monoazotan isosorbide, tetraazotan pentaerythritol.

Środki odżywcze: betacaroten, witamina A, witamina B2, witamina D, witamina E, witamina K, minerały.

Przeciwbólowe leki opiatowe: codeine, dextropropyoxyphene, diamorphine, dihydrocodeine, meptazinol, methadone, morhine, nalbuphine, pentazocine.

Szczepionki doustne: Szczepionki podano w celu zapobiegania lub zredukowania objawów chorób podanych poniżej:

grypa, gruźlica, zapalenie opon mózgowych, zapalenie wątroby, koklusz, polio, tężec, dyfteryt, malaria, cholera, opryszczka, tyfus, HIV, AIDS, odra, choroba lime, choroba lokomocyjna, zapalenie wątroby A, B i C, zapalenie ucha, choroba wirusowa krajów gorących (gorączka dengue), wścieklizna, parainfluenaza, różyczka, żółta febra, czerwonka, choroba legionistów, toksoplazmoza, gorączka Q, gorączka krwotoczna, argentyńska gorączka krwotoczna, próchnica, choroba chagas, infekcje mo8

PL 196 572 B1 czowodowe spowodowane przez bakterie E. Coli, pneumokok, świnka, chikungunya, katar sienny, astma, reumatyczny artretyzm, zrakowacenie, kokcydoidoza, choroba Nevcastle, enzotia płuc, białaczka, atropiczny nieżyt nosa, róża, pryszczyca, i zapalenie płuc u świń lub do zapobiegania i redukcji objawów i innych syndromów chorób, z których podane poniżej nie są wyłącznymi wywołującymi je organizmami:

rodzaj Vibrio, rodzaj Salmonella, rodzaj Bordetella, rodzaj Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, rodzaj Chlamydia, rodzaj Streptococcal, wirus Norwalk, Escherischia coli, Heliobacter pyroli, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Epstein Barr Virus, Japoński Encephalitis Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, rodzaj Clostridia, Respiratory Syncytial Virus, rodzaj Klebsiella, rodzaj Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, rodzaj Campylobacter, rodzaj Rickettsia, Varicella zoster, rodzaj Yersinia, Ross River Virus, J.C. Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi i Pasteurella haemolytica.

Proteiny i peptydy, połączone leki: połączone hormony i izohormony, połączone cytokinezy, połączone plazminogeny, połączone receptory TNF protein, monoklonowe przeciwciała, kwasy nukleinowe, przeciwczuciowe oligononuleotydy, glikoproteiny i spójne cząsteczki.

Hormony płci: cytrynian clomiphene, danazol, desogestrel, ethinyloestradiol, ethynodiol, dioctan ethynodiol, levonorgestrel, octan medroxyprogesterone, mestranol, methyltestosterone, norethisterone, norgestrel, oestradiol, skoniugowane oestrogeny, progesterone, stanozolol, stiboestrol, testosterone, tibolone.

Spermicydy: nonoxynol 9.

Stymulanty: amphetamine, dexamphetamine, dexfenfluramine, fenfluramine, mazindol, pemoline.

Precyzyjna dawka aktywnego składnika zależy od wybranego lekarstwa. Jakkolwiek aktywny składnik generalnie jest dodawany w ilości od 0,2 do 95% wag., a zwykle od 1 do 20% wag. w stosunku do suchej masy dawki.

Wynalazek zostanie dokładnie przedstawiony w przykładach jego wykonania.

P r z y k ł a d 1

Przygotowanie szybko dyspergującej się dawki Placebo z użyciem żelatyny rybiej

Do szklanej zlewki dodaje się 4 g suszonej rozpyłowo żelatyny rybiej i 3 g mannitu, po czym wlewa się 93 g oczyszczonej wody i całość miesza się magnetycznym mieszadłem. Roztworu nie podgrzewa się. Następnie za pomocą pipety A Gilson'a przenosi się 500 mg roztworu do kieszeni blisterów o średnicy około 16 mm. Blistery wykonane są z PCV pokrytego PVdC. Dawki następnie zamraża się w temperaturze -110°C w zamrażającym tunelu w ciągu 3,2 min., po czym przechowuje się je przez 1,5 godz. w temperaturze -25°C (± 5°C). Dawki suszy się na zimno w ciągu 12 godz. w początkowej temp. -10°C, która wzrasta do +20°C pod ciśnieniem 0,5 mbar. Dawki zostały sprawdzone na zawartość wilgoci przed wyjęciem ich z suszarki. Otrzymano kompozycję o następujących parametrach:

Składnik	Waga w mg	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda* EP/USP**	465,0	93,0
Suszona rozpyłowo żelatyna rybia	20,0	4,0
Mannit EP/USP	15,0	3,0
Razem	500,0	100,0

*znaczne odparowanie podczas procesu liofilizacji **EP = Europejska Farmakopea

USP = Farmakopea Stanów Zjednoczonych

P o r ó w n a w c z y P r z y k ł a d A

Przygotowanie szybko dyspergującej się dawki Placebo z zastosowaniem alkalicznej żelatyny z surowej skóry wołowej

Do szklanej zlewki dodaje się 4 g alkalicznej żelatyny z surowej skóry wołowej i 93 g oczyszczonej wody, całość podgrzewa się do 60°C ciągle mieszając magnetycznym mieszadłem. Zwraca się uwagę aby cała żelatyna rozpuściła się w wodzie. Następnie mieszaninę chłodzi się do 25°C na łaźni wodnej, po czym dodaje się 3 g mannitu. Po rozpuszczeniu mannitu całość miesza się przez

PL 196 572 B1 godz. w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór dozuje się do kieszeni blistera, zamraża, składuje i suszy na zimno jak w przykładzie 1.

Otrzymuje się następującą kompozycję:

Składnik	Waga w mg.	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda * EP/USP	465,0	93,0
Alkaliczna żelatyna z surowej skóry wołowej	20,0	4,0
Mannit EP/USP	15,0	3,0
Razem	500,0	100,0

* znaczne odparowanie podczas procesu liofilizacji

Stosując sposób według porównawczego przykładu A przeprowadzono dodatkowe przykłady porównawcze.

P o r ó w n a w c z y P r z y k ł a d B

Przygotowanie szybko dyspergującej się dawki Placebo z zastosowaniem żelatyny ze świńskiej skóry

Przygotowano jak w porównawczym przykładzie A szybko dyspergującą się dawkę w której użyto żelatynę ze świńskiej skóry, a skład dawki zestawiono w tabeli

Składnik	Waga w mg.	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda * EP/USP	465,0	93,0
Żelatyna ze świńskiej skóry (Bloom 52 g)	20,0	4,0
Mannit EP/USP	15,0	3,0
Razem	500,0	100,0

* znaczne odparowanie w procesie liofilizacji

P o r ó w n a w c z y P r z y k ł a d C

Przygotowanie szybko dyspergującej się dawki Placebo z zastosowaniem żelatyny z surowej skóry hydrolizowanej wapnem

Przygotowano jak w porównawczym przykładzie A szybko dyspergującą się dawkę w której użyto żelatynę ze świńskiej skóry, a skład dawki zestawiono w tabeli

Składnik	Waga w mg.	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda * EP/USP	465,0	93,0
Żelatyna z surowej skóry hydrolizowana wapnem (Bloom 70 g)	20,0	4,0
Mannit EP/USP	15,0	3,0
Razem	500,0	100,0

*znaczne odparowanie w procesie liofilizacji

P r z y k ł a d 2

Porównanie wytrzymałości na rozciąganie i badanie dyspersji

Dawki otrzymane w przykładzie 1 i w porównawczych przykładach A do C podano działaniu sił rozciągających i badaniu dezintegracji zgodnie z metodami Farmakopei USP. Przeprowadzono dodatkowe badania mające na celu oznaczenie subtelnych różnic, które mogą być pominięte w teście dezintegracji.

Badanie dyspersji wykonano w 500 ml oczyszczonej wody dodanej do zlewki, którą następnie podgrzano do 37°C. Dawkę ostrożnie umieszczono na powierzchni wody i mierzono czas jej całkowitej dyspersji. Do następnych badań wodę każdorazowo zmieniano.

PL 196 572 B1

Wyniki

Dawki otrzymane w przykładzie 1 miały czas dezintegracji 0,85 sek. i wykazywały wytrzymałość na rozciąganie 0,267 N mm^-2, a dawki wyprodukowane w porównawczym przykładzie A miały czas dezintegracji 4,28 sek. i wytrzymałość na rozciąganie 0,408 N mm^-2. Wyniki te zostały potwierdzone w kilku badaniach. Dawki otrzymane w porównawczych przykładach B i C miały wytrzymałość na rozciąganie 0,407 N mm^-2 i odpowiednio 0,433 N mm^-2. Dodatkowo stwierdzono, że dawki otrzymane w przykładzie 1 nie mają nieprzyjemnego zapachu i smaku i są bardziej przyjazne w użyciu od dawek wyprodukowanych w porównawczych przykładach. W szczególności dawki otrzymane w porównawczych przykładach B i C wolno dyspergują się i mają w ustach czucie gumy.

Z powyższego wynika, że szybko dyspergujące się dawki otrzymane z uż yciem żelatyny rybiej mają szereg korzyści w stosunku do dawek produkowanych ze zwierzęco-pochodnej żelatyny. Na przykład dawki według wynalazku mają krótszy czas dezintegracji, lepszy smak, i lepsze czucie w ustach niż dawki zawierające zwierzęco-pochodną żelatynę. Ponadto nie ma potrzeby dodawania słodzików i dodatków smakowo zapachowych dla zamaskowania żelatyny zwierzęco-pochodnej, gdyż żelatyna rybia ma akceptowalny smak i zapach. Tak więc mimo, że pewne ilości słodzików i substancji smakowo-zapachowych nadal dodaje się dla zamaskowania nieprzyjemnego smaku aktywnego składnika, to ich całkowitą ilość można znacznie obniżyć i tym samym zmniejszyć koszt produkcji. Dodatkowo, ponieważ żelatyna rybia jest rozpuszczalna w zimnej wodzie, można pominąć ogrzewanie roztworu, które jest wymagane w przypadku stosowania żelatyny zwierzęcej, i tym samym wyeliminować koszt ogrzewania i skrócić czas mieszania roztworu i całego procesu produkcji. Sposób według wynalazku w którym w miejsce żelatyny zwierzęcej zastosowano żelatynę rybią jest łatwiejszy do kontroli.

Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano przedstawione poniżej następne kompozycje dawek według wynalazku.

P r z y k ł a d 3

Szybko dyspergująca się dawka zawierająca żelatynę rybią i Dextromethorfan jako aktywny składnik

Składnik	Waga w mg.	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda * EP/USP	909,0	90,0
Żelatyna rybia	40,0	4,0
Mannit EP/USP	30,0	3,0
Aspartame EP/USNF**	4,0	0,4
Olejek miętowy	2,0	0,2
Dextromethorfan HBr	15,0	1,5
Razem	1000,0	100,0

* znaczne odparowanie w procesie liofilizacji ** USNF = Farmakopea USA

Wytrzymałość na rozciąganie otrzymanych dawek wynosiła 0,206 N mm^-2, a czas dezintegracji - 0,78 sek.

P r z y k ł a d 4

Szybko dyspergująca się dawka zawierająca żelatynę rybią

Składnik	Waga w mg.	% wag. kompozycji
Oczyszczona woda * EP/USP	462,0	92,4
Żelatyna rybia	20,0	4,0
Mannit EP/USP	15,0	3,0
Aspartame EP/USNF	2,0	0,4
Olejek miętowy	1,0	0,2
Razem	500,0	100,0

*znaczne odparowanie w procesie liofilizacji

PL 196 572 B1

Otrzymane dawki miały wytrzymałość na rozciąganie 0,269 N mm^-2, i czas dezintegracji 2 sek.

P r z y k ł a d 5

Badanie żelowania żelatyny rybiej

Żelowanie żelatyny rybiej przeprowadzono i zbadano oznaczając czas dezintegracji i czucie w ustach. W tym celu zważono w plastykowych naczyniach odważki ż elatyny, mannitu i oczyszczonej wody, po czym żelatynę i mannit dodano do strumienia ciągle mieszanej oczyszczonej wody i mieszaninę podgrzano do 60°C celem rozpuszczenia żelatyny. Następnie roztwór chłodzi się do temperatury około 23,4°C, po czym 500 mg roztworu dozuje się do kieszeni blistera, składuje i suszy na zimno. Otrzymuje się 100 g następującej kompozycji:

Składnik	Ilość (% wag.)
Żelatyna (1 17 g. Bloom)	4,0
Mannit (EP/USP)	3,0
Oczyszczona woda (EP/USP)	93
Razem	100

Zbadano czas dezintegracji i czucie w ustach wyprodukowanych dawek. Czas dezintegracji próbek zmierzono według metody opisanej w USP. Badane próbki miały czas dezintegracji powyżej 5 sek. Czucie w ustach badanych próbek wykazywa ł o każ dorazowo powolną dyspersję i „gumowatość” i było nie do zaakceptowania.

Przemysł farmaceutyczny ciągle poszukuje ulepszonej postaci dawek, których produkcja jest bardziej ekonomiczna i nie powstają problemy związane ze stosowaniem żelatyny zwierzęco-pochodnej. Dawki według wynalazku spełniają te potrzeby, a ponadto mają one najwyższą jakość.

Wynalazek opisano mając na uwadze różne gatunki korzystny sposób wykonania i korzystne techniki. Jakkolwiek jest zrozumiałe, że są możliwe różne modyfikacje, które wchodzą w zakres tego wynalazku.

Claims (26)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej noś nik żelatynowy i składnik aktywny, znamienna tym, że jako nośnik zawiera żelatynę rybią i w kontakcie z płynem uwalnia szybko składnik aktywny.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, ż e w kontakcie z płynem dezintegruje się w czasie 1 do 60 sek.
3. 3. Kompozycja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e stosuje się ją w doustnym podawaniu leku i szybko uwalnia składnik aktywny w jamie ustnej.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e występuje w stanie stałym otrzymanym przez sublimację w stanie stałym rozpuszczalnika z domieszek, przy czym domieszki zawierają aktywny składnik, nośnik i rozpuszczalnik.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera aktywny składnik w ilości od około 0,2 do około 95% wag. kompozycji w postaci wysuszonej.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera aktywny składnik w ilości od około 1 do około 20% wag. kompozycji w postaci wysuszonej.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że żelatyna rybia jest nie żelowaną ż elatyną rybią.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że żelatyna rybia jest żelatyną niehydrolizowaną.
9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że żelatyna rybia jest suszona rozpyłowo.
10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowe składniki wybrane spośród materiałów matrycowych, cukrów, cukrów cyklicznych, aminokwasów, środków konserwujących, środków powierzchniowo czynnych, zwiększających lepkość, kolorantów, środków poprawiających smak, modyfikatorów pH, słodzików, środków maskujących smak i ich mieszaniny.

    PL 196 572 B1
11. 11. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej w postaci szybko dyspergującej się dawki zawierającej aktywny składnik i nośnik z żelatyny rybiej, znamienny tym, że tworzy się sieć aktywnego składnika na nośniku z żelatyny rybiej, którą zamraża się do postaci stałej, a następnie sublimuje się rozpuszczalnik z domieszek w stanie stałym w którym domieszki zawierają aktywny składnik, nośnik i rozpuszczalnik nośnika.
12. 12. Kompozycja farmaceutyczna w postaci szybko dyspergującej się dawki, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny i nośnik z żelatyny rybiej, który w kontakcie z płynem szybko uwalnia składnik aktywny, przy czym składnik aktywny jest usieciowany w żelatynie rybiej w procesie sublimacji w stanie stał ym rozpuszczalnika z domieszek zawierają cych skł adnik aktywny, noś nik i rozpuszczalnik.
13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że dezintegruje się w ciągu 1 do 60 sek. w zetknię ciu się z roztworem.
14. 14. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że stosuje się ją w doustnej administracji i nagle uwalnia skł adnik aktywny w jamie ustnej.
15. 15. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera aktywny składnik w ilości od około 0,2 do około 95% wag. kompozycji w postaci wysuszonej.
16. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera aktywny składnik w ilości od około 1 do około 20% wag. kompozycji w postaci wysuszonej.
17. 17. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że żelatyna rybia jest nie żelowaną żelatyną rybią.
18. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że żelatyna rybia jest nie hydrolizowaną żelatyną rybią.
19. 19. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że żelatyna rybia jest suszona rozpyłowo.
20. 20. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera dodatkowe składniki wybrane spośród materiałów matrycowych, cukrów, cukrów cyklicznych, aminokwasów, środków konserwujących, środków powierzchniowo czynnych, zwiększających lepkość, kolorantów, środków poprawiających smak, modyfikatorów pH, słodzików, środków maskujących smak i ich mieszaniny.
21. 21. Sposób stosowania żelatyny rybiej jako nośnika farmaceutycznej kompozycji, znamienny tym, że żelatynę rybią rozpuszczoną w rozpuszczalniku dodaje się do składnika aktywnego i całość homogenizuje się, po czym zamraża się mieszaninę i z zamrożonej mieszaniny sublimuje się rozpuszczalnik, otrzymując szybko dyspergujące się dawki kompozycji, które w kontakcie z płynem szybko uwalniają składnik aktywny.
22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że kompozycja dezintegruje się w ciągu 1 do 60 sek. w zetknięciu się z roztworem.
23. 23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że otrzymuje się kompozycję przeznaczoną do doustnej administracji, która uwalnia nagle składnik aktywny w jamie ustnej.
24. 24. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że żelatyna rybia jest nie żelowaną żelatyną rybią.
25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że żelatyna rybia jest nie hydrolizowaną żelatyną rybią.
26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że żelatyna rybia jest żelatyną suszoną rozpyłowo.