CZ20013588A3 - Rychle se dispergující dávkovací formy obsahující rybí ľelatinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká rychle se dispergujících farmaceutických prostředků. Zejména se vynález týká lyofilizováných rychle se dispergujících dávkovačích forem obsahujících rybí želatinu.

Dosavadní stav techniky

Rychle se dispergující dávkovači formy, které jsou určeny k uvolňování aktivních složek v ústní dutině, jsou dobře známy a mohou být použity k podávání širokého výběru léčiv. Mnoho takovýchto rychle se dispergujících dávkovačích forem používá želatinu jako nosiče. Želatina B. P., která se v takovýchto formulacích normálně používá, je definována jako protein získaný částečnou hydrolýzou zvířecích kolagenových tkání, jako je kůže, šlachy, vazivo a kosti, vroucí vodou. Takto získaná savčí želatina má však nepříjemnou chuť a pro použití v takovýchto rychle se dispergujících dávkovačích formách tudíž vyžaduje použití dalších sladidel a ochucovadel k zamaskování chuti želatiny, vedle těch sladidel a ochucovadel, která mohou být vyžadována pro zamaskování chuti aktivní složky. Navíc, pokud se při výrobě těchto rychle se dispergujících dávkovačích forem použije běžná savčí želatina, je nezbytné zahřát želatinový roztok na 60 °C, aby došlo k rozpuštění. Tento záhřevový krok prodlužuje doby zpracování a zvyšuje náklady na zahřívání, čímž zvyšuje celkové náklady procesu.

Patent USA č. 5,120,549 udělený Goleovi a spol. popisuje rychle se dispergující matricový systém, který se připravuje tak, že se nejprve nechá ztuhnout matricotvomý systém dispergovaný v prvním rozpouštědle, pak se ztuhlá matrice uvede do kontaktu s druhým rozpouštědlem, které je - při teplotách nižších než bod tuhnutí prvního rozpouštědla - do značné míry mísitelné s prvním rozpouštědlem, přičemž matricotvomé elementy a aktivní složka jsou v druhém rozpouštědle prakticky nerozpustné, čímž se první rozpouštědlo odstraní za vzniku rychle se dispergující matrice.

Patent USA č. 5,079,018 udělený Ecanowi popisuje rychle se dispergující dávkovači formu, která obsahuje porézní skeletovou strukturu z vodorozpustného, hydratovatelného gelotvomého nebo pěnotvomého materiálu. Tento materiál byl nasycen vodou, v takto • · _ ♦·····»« www--2- ·· »··· ··· · · ·· · · · ··.···· hydratovaném stavu byl ztužen tužidlem a při teplotě přibližně 0 °C nebo nižší dehydratován kapalným organickým rozpouštědlem tak, že v místech, kde byla voda, vznikly volné prostory.

Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) popisuje rychle se dispergující dávkovači formy s velmi nízkou hustotou, vytvořené gelací agarových vodných systémů obsahujících matricotvomé elementy a aktivní složku, a následným odstraněním vody sušením v proudu vzduchu nebo ve vakuu.

Patent USA č. 5,298,261 udělený Pebleymu a spol. popisuje rychle se dispergující dávkovači formy obsahující částečně kolabovanou matricovou síť, která byla vakuově vysušena nad teplotou kolapsu matrice. S výhodou se však matrice alespoň částečně suší pod rovnovážným bodem tuhnutí matrice.

Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) popisuje rychle se dispergující dávkovači formy obsahující efervescenční dezintegrační činidlo, které při styku se slinami vyšumí, což způsobí rychlý rozpad dávkovači formy a rozptýlení aktivní složky v ústní dutině.

Patent USA č. 5,595,761 udělený Allenovi Jr. a spol. popisuje částicovou podpůrnou matrici pro použití při výrobě rychle rozpustné tablety, která obsahuje jednu polypeptidovou složku mající v roztoku volný náboj, například nehydrolyžovanou želatinu, druhou polypeptidovou složku mající v roztoku volný náboj téhož znaménka jako první polypeptidová složka, například hydrolyzovanou želatinu, a zbytňovací činidlo. První a druhá polypeptidová složka spolu tvoří 2 až 20 hmot. % částicové podpůrné matrice a zbytňovací činidlo tvoří 60 až 96 hmot. % částicové podpůrné matrice. Druhá polypeptidová složka je ve vodném roztoku více rozpustná než první, přičemž hmotnostní poměr první a druhé polypeptidové složky činí 2:1 až 1:14. Je-li tato podpůrná matrice uvedena do vodného prostředí, rozloží se za dobu kratší než 20 s.

Patent EP 0 690 747 BI udělený Nguyenovi a spol. popisuje částice, které obsahují matricotvornou přenosovou látku a alespoň jednu aktivní složku stejnoměrně rozptýlenou ve hmotě matrice. Tyto částice se připravují postupem, při kterém se v prvním kroku připraví homogenní pastózní směs mající při laboratorní teplotě (15-20 °C) viskozitu menší než 1 Pa.s a obsahující alespoň jednu aktivní složku, fyziologicky snášenlivou hydrofílní přenosovou látku a vodu. Ve druhém kroku se výsledná homogenní směs extruduje a extrudát se seká za vzniku vlhkých částic, které se při pádu působením gravitace v proudu inertního plynu při teplotě pod 0 °C zamražují a pak lyofilizují.

-3······ · · ·· · · • · · · · · · ♦ • · · · · · · ·· ··· ·

Australský patent č. 666,666 popisuje rychle rozložitelnou mnohačásticovou tabletu obsahující směs přenosových látek, ve kterých je aktivní látka přítomna ve formě povlečených mikrokrystalů, případně povlečených mikrogranulí. Tyto tablety se rozloží v ústech v typickém případě za dobu kratší než 60 s.

Patent USA č. 5,382,437 udělený Ecanowovi popisuje porézní nosičový materiál, který je dostatečně tuhý pro uchovávání a podávání aktivního činidla, a který je schopen se rychle rozpustit ve slinách. Ecanowův porézní nosičový materiál se tvoří zamražením zkapalněného amoniakálního roztoku, obsahujícího kapalný čpavek, dále kapalný, v amoniaku rozpustný gelový nebo pěnový materiál a vytvrzovací činidlo pro tento gelový nebo pěnový materiál, vybraný ze skupiny složené z monosacharidu, polysacharidů a jejich kombinací, a deamoniací takto vytvořeného zmraženého materiálu, která spočívá v převedení čpavku ze zmraženého stavu do plynného, čímž se v nosičovém materiálu v místech obsazených zmraženým čpavkem vytvoří volný prostor.

Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/13758 (PCT/US92/07497) popisuje tablety se zvýšenou fyzikální pevností, které se připravují spojením a stlačením tavitelného pojivá, přenosových látek a farmaceuticky aktivního činidla do tablety, roztavením pojivá v tabletě a následným ztuhnutím pojivá. V jednom provedení se pro zvýšení rychlosti rozpadu tablety po orálním podání používá dezintegrační činidlo. V jiném provedení se pro tvorbu porézních tablet používá těkavá složka. U některých provedení dochází k dezintegraci v ústech za méně než 10 s.

Patent USA č. 3,885,026 udělený Heinemannovi a spol. a patent USA č. 4,134,943 udělený Knitschovi a spol. také popisují rychle se dispergující porézní tablety a způsob zvýšení jejich fyzikální pevnosti tím, že se nejprve stlačením vytvoří tableta a pak se nechá vyprchat snadno těkavé pevné pomocné činidlo přidané do tablety k dosažení žádoucí porozity.

Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/14422 popisuje způsob sušení zmražených oddělených jednotek, ze kterých je rozpouštědlo odstraňováno za podmínek, kdy se vypařuje nikoliv sublimací z pevného stavu do plynného, jako je tomu při lyofilizaci, nýbrž z pevného stavu přes kapalný do plynného. Toho se dosahuje vakuovým sušením při teplotách pod rovnovážným bodem tuhnutí prostředku, v kterémžto bodě prochází rozpouštědlo (jako je voda) fázovou změnou.

Zatímco dosavadní stav techniky je bohatý na způsoby a techniky přípravy rychle se dispergujících dávkovačích forem, ignoruje výhody spojené s použitím rybí želatiny, zvláště negelující, nehydrolyzované rybí želatiny pro takovéto dávkovači formy. Farmaceutický průmysl • « by byl schopen se vyhnout použití savčí želatiny z chuťových důvodů. Existuje tedy potřeba zlepšených, rychle se dispergujících dávkovačích forem určených k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině, které se vyhýbají použití savčí želatiny.

Podstata vynálezu

Bylo námi zjištěno, že mnohé z problémů spojených s použitím savčí želatiny mohou být překonány, jestliže se pro přípravu rychle se dispergujících dávkovačích forem použije rybí želatina, zejména negelující rybí želatina. Je překvapivé, že negelující forma rybí želatiny pocházející z takových zdrojů, jako jsou ryby z chladných vod, může být s výhodou použita pro rychle se rozpadající dávkovači formy. Navíc byla zjištěna řada dalších výhod spojených s parametry zpracování a kvalitou výsledného produktu.

Předkládaný vynález popisuje farmaceutický prostředek skládající se z nosiče a aktivní složky (například léčiva, sloučeniny apod.), kdy nosičem je rybí želatina a prostředek existuje ve formě rychle se dispergující dávkovači formy, která aktivní složku rychle uvolňuje při styku s kapalinou (např. slinami, tělesnými tekutinami, vodou apod.). S výhodou je prostředek určen pro orální podávání, kdy rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině. V jiném provedení může být prostředek aplikován místně, například na vlhkou pokožku, nebo dispergován či rozpuštěn v kapalině před tím, že se aplikuje místně nebo orálně.

Vynález také popisuje způsob přípravy rychle se dispergujících dávkovačích forem lyofilizací kombinace aktivní složky a rybí želatiny (například negelující rybí želatiny).

Vynález dále zahrnuje způsob použití rybí želatiny (například negelující rybí želatiny) ve farmaceutických prostředcích v rychle se dispergujících dávkovačích formách, zejména v lyofílizovaných rychle se dispergujících dávkovačích formách.

Ve výhodném provedení je prostředek podle předkládaného vynálezu pevnou dávkovači formou obsahující síť aktivní složky a vodorozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče obsahujícího rybí želatinu (například negelující rybí želatinu), přičemž tato síť se získá sublimací rozpouštědla z pevného prostředku obsahujícího aktivní složku a roztok nebo disperzi nosiče v rozpouštědle.

Rybí želatina použitá ve shodě s předkládaným vynálezem se s výhodou získává z ryb chladných vod a patří k negelujícímu typu rybí želatiny. Přednostně se používá nehydrolyzovaná forma negelující rybí želatiny. V alternativním provedení se může použít rozprašováním sušená nehydrolyzovaná negelující rybí želatina.

·· «· · * · · · · · • ·· · · ··· « · · · ······· ·♦ · _ · · ··· ·♦· a · · · ·

-5- ·· · · · · ··· >6 fl« ·· ··· ·· ····

Termín „rychle se dispergující dávkovači forma“ označuje prostředky, které se rozloží nebo dispergují za dobu od 1 do 60 s, s výhodou od 1 do 30 s, přednostně od 1 do 10 s a zejména od 2 do 8 s, která uplyne od vložení do kontaktu s kapalinou. Tou je s výhodou kapalina, která se nachází v ústech, tj. slina, jako je tomu při orálním podávání. V širší souvislosti tento termín zahrnuje všechny dříve zmíněné dávkovači formy zde popsané, jakož i jakoukoliv jinou dávkovači formu.

Ve výhodném provedení jsou prostředky podle předkládaného vynálezu pevné rychle se dispergující dávkovači formy složené z pevné sítě aktivní složky a vodorozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče obsahujícího rybí želatinu. Nosič je proto inertní vůči aktivní složce. Tato síť se získá vysublimováním rozpouštědla z prostředku v pevném stavu, kdy prostředek obsahuje aktivní složku a roztok nosiče v tomto rozpouštědle. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným Gregorym a spol. v patentu U.K. č. 1,548,022 při použití rybí želatiny jako nosiče.

Připraví se počáteční prostředek (nebo směs), obsahující aktivní složku a roztok nosiče z rybí želatiny v nějakém rozpouštědle, načež následuje sublimace. Sublimace se s výhodou provádí lyofílizací tohoto prostředku. Prostředek může být během lyofilizace uložen ve tvarovací formě, aby vznikla pevná forma žádaného tvaru. V počátečním kroku, před tím, než se do ní uloží prostředek, může být tvarovací forma chlazena pomocí kapalného dusíku nebo suchého ledu. Po vychlazení jsou tvarovací forma i prostředek vystaveny sníženému tlaku, a pokud je to potřeba i řízenému použití tepla, aby se docílilo sublimace rozpouštědla. Snížený tlak použitý v tomto způsobu může nabývat hodnoty nižší než 533 Pa, s výhodou nižší než 40 Pa. Pokud je to žádoucí, mohou pak být lyofilizované prostředky vyjmuty z formy nebo v ní skladovány do dalšího použití.

Když se tento způsob použije pro aktivní složky a rybí želatinu jako nosič, vznikne pevná, rychle se dispergující dávkovači forma, mající výhody spojené s použitím rybí želatiny, tak jak je zde popsáno. Obecně se rybí želatina rozlišuje podle toho, zda pochází z ryb z chladných vod nebo z teplých vod, a podle toho, zda geluje nebo negeluje. Negelující druh rybí želatiny, na rozdíl od gelující rybí želatiny nebo hovězí želatiny, obsahuje méně aminokyselin prolinu a hydroxyprolinu, o nichž je známo, že odpovídají za vytváření příčných vazeb (síťování) a schopnost gelace. Negelující rybí želatina může zůstat v roztoku až do 40% koncentrace a při ochlazení do 20 °C. Rybí želatina použitá podle předkládaného vynálezu se s výhodou získává z ryb z chladných vod a patří k negelujícímu typu. Přednostně se používá nehydrolyzovaná forma negelující rybí želatiny. V alternativním provedení může být použita rozprašováním sušená,

-6nehydrolyzovaná, negelující rybí želatina. Rybí želatiny, vhodné pro použití podle předkládaného vynálezu, mohou být získány například od firmy Croda Colloids Ltd. (Chesire, Anglie).

Navzdory relativně nízkému obsahu prolinu a hydroxyprolinu, i jiným odlišnostem oproti gelující rybí želatině a hovězí želatině, může být negelující rybí želatina s úspěchem použita

Tabulka 1

Aminokyselina	Gelující rybí želatina	Hovězí želatina	Negelující rybí želatina
kyselina aspartová	46,0	46,0	52,0
threonin	26,0	16,9	25,0
serin	37,0	36,5	69,0
kyselina glutamová	66,0	70,7	75,0
prolin	119,0	129,0	102,0
glycin	343,0	333,0	345,0
alanin	121,0	112,0	107,0
valin	17,0	20,1	19,0
methionin	9,5	5,5	13,0
isoleucin	8,0	12,0	11,0
leucin	23,0	23,1	23,0
tyrosin	3,0	1,5	3,5
fenylalanin	12,0	12,3	13,0
histidin	9,5	4,5	7,5
lysin	25,0	27,8	25,0
arginin	54,0	46,2	51,0
hydroxyprolin	76,0	97,6	53,0
hydroxylysin	7,5	5,5	6,0

v matrici pro přípravu rychle se dispergujících dávkovačích forem v souhlase s předkládaným vynálezem.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat, vedle aktivní složky a nosiče z rybí želatiny, i jiná matricotvomá činidla a vedlejší složky. Matricotvomá činidla, vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu, zahrnují materiály odvozené od zvířecích nebo rostlinných proteinů, jako jsou jiné želatiny, dále dextriny, proteiny sojových, pšeničných

-Ίa jitrocelových semen, pryskyřice či přírodní gumy, jako je akácie, dále guar, agar a xanthan, polysacharidy, algináty, karboxymethylcelulosy, karagenany, dextrany, pektiny, synthetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon a polypeptid/proteinové nebo polysacharidové komplexy, jako jsou komplexy želatina/akácie.

Další materiály, které se také mohou stát součástí prostředku podle předkládaného vynálezu, zahrnují sacharidy, jako je mannitol, dextrosa, laktosa, galaktosa a trehalosa, cyklické sacharidy, jako je cyklodextrin, anorganické soli, jako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a hlinitokřemičitany, a aminokyseliny mající 2 až 12 uhlíkových atomů, jako je glycin, L-alanin, kyselina L-aspartová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-isoleucin a L-fenylalanin.

Před ztužením (zmražením) může být do roztoku nebo suspenze přidáno jedno nebo více matricotvomých činidel. Matricotvomé činidlo může být přítomno vedle surfaktantu nebo místo surfaktantu. Vedle tvorby matrice může matricotvomé činidlo udržovat disperzi jakékoliv aktivní složky v roztoku nebo v suspenzi. To je zvláště výhodné v případě těch aktivních činidel, která nejsou dostatečně rozpustná ve vodě a musí být proto spíše suspendována než rozpuštěna.

Součástí prostředku se mohou stát také druhotné složky, jako jsou konzervační látky, antioxidanty, surfaktanty, látky zvyšující viskozitu, barviva, ochucovadla, modifíkátory pH, sladidla nebo činidla maskující chuť. Vhodná barviva zahrnují červené, černé a žluté oxidy železa, FD&C barviva, jako je FD&C modř č. 2 a FD&C červeň č. 40, dostupné od firmy Ellis & Everard. Vhodná ochucovací činidla zahrnují mátu, jahody, lékořici, pomeranč, citron, grapefruit, karamel, vanilku, třešeň, hroznové víno a jejich kombinace. Vhodné modifíkátory pH zahrnují poživatelné kyseliny a báze, jako je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová a hydroxid sodný. Vhodná sladidla zahrnují aspartam, acesulfam K a thaumatin. Vhodná činidla maskující chuť zahrnují hydrogenuhličitan sodný, iontoměničové pryskyřice, cyklodextrinové inkluzní sloučeniny, adsorbáty nebo mikroenkapsulované aktivní látky.

Jako aktivní složka v prostředku podle předkládaného vynálezu může být použit široký výběr léčiv, mimo jiné analgetika a protizánětlivá činidla, antacida, anthelmintika, antiarytmika, antibakteriální činidla, antikoagulanty, antidepresiva, antidiabetika, antidiarhoika, antiepileptika, protiplísňové přípravky, léky proti dně, antihypertonika, antimalarika, léky proti migréně, antimuskarinika, antineoplastika a imunosupresiva, antiprotozoické léky, antirheumatika, antithyroidní činidla, antivirové látky, anxiolytika, sedativa, hypnotika a neuroleptika, betablokátory, kardiální inotropika, kortikosteroidy, antitussiva, cytotoxické látky, dekongestanty, diuretika, enzymy, antiparkinsonika, gastrointestinální činidla, antagonisté receptoru histaminu, • · • · « « · * · · ♦ · · · • · · · ·· · · · ♦ • ······ · · · · · ·

Q ·· ···· · · · ° ·· ·· ·· ··· ·· ···· látky regulující lipidy, místní anesthetika, neuromuskulámí činidla, nitráty a antianginální látky, výživová činidla, opiátová analgetika, orální vakciny, proteiny, peptidy a rekombinantní léky, pohlavní hormony a antikoncepční přípravky, spermicidy a stimulanty. Konkrétní příklady těchto léčiv jsou uvedeny dále:

Analgetika a protizánětlivá činidla: aloxiprin, auranofín, azapropazon, benorylát, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen kalcim, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, nabumeton, naproxen, oxaprozin, oxyfenbutazon, fenylbutazon, piroxicam, sulindac.

Antacida: hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý, trisilikát hořečnatý, hydrotalcit, dimethikon.

Anthelmintika: albendazol, befenium hydroxynaftoát, kambendazol, dichlorofen, ivermectin, mebendazol, oxamnichin, oxfendazol, oxantel embonát, prazikvantel, pyrantel embonát, thiabendazol.

Antiarytmika: amiodaron hydrochlorid, disopyramid, flecainid acetát, chinidin sulfát.

Antibakteriální činidla: benethamin penicilín, cinoxacin, ciprofloxacin hydrochlorid, clarithromycin, clofazimin, cloxacilin, demeclocyklin, doxycyklin, erythromycin, ethionamid, imipenem, kyselina nalidixová, nitrofurantoin, rifampicin, spiramycin, sulfabenzamid, sulfadoxin, sulfamerazin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfafurazol, sulfamethoxazol, sulfapyridin, tetracyklin, trimethoprim.

Antikoagulanty: dikumarol, dipyridamol, nikumalon, fenindion.

Antidepresiva: amoxapin, ciklazindol, maprotilin hydrochlorid, mianserin hydrochlorid, nortriptylin hydrochlorid, trazodon hydrochlorid, trimipramin maleát.

Antidiabetika: acetohexamid, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, glipizid, tolazamid, tolbutamid.

Antidiarhoika: kodein fosfát, cofenotrop, loperamid hydrochlorid, sufazolazin, mesalazin, olsalazin, kortikosteroidy, prednisolon.

Antiepileptika: beklamid, carbamazepin, clonazepam, ethotoin, methoin, methsuximid, methylfenobarbiton, oxcarbazepin, paramethadion, fenacetamid, fenobarbiton, fenythoin, fensuximid, primidon, sulthiam, kyselina valprová.

Protiplísňové přípravky: amfotericin, butoconalzol nitrát, clotrimazol, econazol nitrát, fluconazol, flucytosin, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamycin, nystatin, sulconazol nitrát, terbinafín hydrochlorid, terconazol, tioconazol, kyselina undecenová.

Léky proti dně: allopurinol, probenecid, sulfinpyrazon.

♦ · • ·

Antihypertonika: amlopidin, benidipin, darodipin, dilitazem hydrochlorid, diazoxid, felodipin, guanabenzacetát, indoramin, isradipin, minoxidil, nicardipin hydrochlorid, nifedipin, nimodipin, fenoxybenzamin hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, reserpin, terazosin hydrochlorid.

Antimalarika: amodiachin, chlorochin, chloroproguanil hydrochlorid, halofantrin hydrochlorid, meflochin hydrochlorid, proguanil hydrochlorid, chininsulfát.

Léky proti migréně: dihydroergotamin mesylát, ergotamin tartrát, methysergid maleát, pizotifen maleát, sumatriptan sukcinát.

Antimuskarinika: atropin, benzhexol hydrochlorid, biperiden, ethopropazin hydrochlorid, hyoscin butylbromid, hyosciamin, mepenzolátbromid, orfenandrin, oxyfencylimin hydrochlorid, tropikamid.

Antineoplastika a imunosupresiva: aminoglutethimid, amsakrin, azathiopren, busulfan, chlorambucil, cyklosporin, dakarbazin, estramustin, etoposid, lomustin, melfalan, merkaptopurin, methotrexát, mitomycin, mitotan, mitozantron, prokarbazin hydrochlorid, tamoxifen citrát, testolakton.

Antiprotozoické léky: benznidazol, cliochinol, decochinát, dijodohydroxychinolin, diloxanid furoát, dinitolmid, furzolidon, metronidazol, nimorazol, nitrofurazon, omidazol, tinidazol.

Antirheumatika: ibuprofen, aceclofenac, acemetacin, azapropazon, sodná sůl diclofenaku, diflunisal, etodolak, ketoprofen, indomethacin, kyselina mefenamová, naproxen, piroxikam, aspirin, benorylát, auranofín, penicilamin.

Antithyroidní činidla: carbimazol propylthiouracil.

Antivirové látky: acyklovir, amantadin hydrochlorid, famciklovir, zidovadin, didanosin, zalcitabin, sodná sůl foscametu.

Anxiolytika, sedativa, hypnotika a neuroleptika: alprazolam, amylobarbiton, barbiton, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbiton, karbromal, chlordiazepoxid, chlormethiazol, chlorpromazin, klobazam, clotiazepam, clozapin, diazepam, droperidol, ethinamát, flunanison, flunitrazepam, fluopromazin, flupenthixol dekanoát, flufenazin dekanoát, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamat, methakvalon, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbiton, perfenazin pimozid, prochlorpenazin, sulprid, temazepam, thioridazin, triazolam, zopiklon.

Beta-blokátory: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.

·· · ·· ·· • 44 4 4 · · <444 4 · ♦ ·· ♦ • 44444* · · ·· · ·

-10- · · · ♦ · · ··· ^Λν 44 4· 44 *·· 4· 4·4·

Kardiální inotropika: amrinon, digitoxin, digoxin, enoximon, lanatosid C, medigoxin.

Kortikosteroidy: beclomethason, betamethason, budesonid, kortison acetát, desoxymethason, dexamethason, fludrokortison acetát, flunisolid, flukortolon, flutikason propionát, hydrokortison, methylprednisolon, prednisolon, triamcinolon.

Antitussiva: kodein fosfát, folkodin, diamorfín, methadon.

Cytotoxické látky: ifosfamid, chlorambucil, melfalan, busulfan, cytotoxické protilátky, doxorubicin, epirubicin, plikamycin, bleomycin, methotrexát, cytarabin, fludarabin, gencitabin, fluorouracil, merkaptopurin, thioguanin, vincristin, vinblastin, vindesin, etoposid.

Dekongestanty: pseudoefedrin hydrochlorid.

Diuretika: acetazolamid, amilorid, bendroflurazid, bumetanid, chlorothiazid, chlorthalidon, kyselina ethakrynová, frusemid, metolazon, spironolakton, triamteren.

Enzymy: pankreatin, pepsin, lipasa.

Antiparkinsonika: bromokriptin mesylát, lysurid maleát, selegilin, para-fluoroselegilin, lazabemid, rasagilin, 2-BUMP [7V-(2-butyl)-7V-methylpropargylamin], M-2-PP [7V-methyl-7V-(2pentyl)propargylamin], MDL-72145 [beta-(fluoromethylen)-3,4-dimethoxy-benzenethanamin], mofegilin, apomorfín, 7V-propylnoraporfin, kabergolin, metergolin, naxagolid, pergolid, piribedil, ropinirol, tergurid, chinagolid.

Gastrointestinální činidla: bisacodyl, cimetidin, cisaprid, difenoxylát hydrochlorid, domperidon, famotidin, loperamid, mesalazin, nizatidin, omeprazol, ondansetron hydrochlorid, ranitidin hydrochlorid, sulfasalazin.

Antagonisté receptorů histaminu: acrivastin, astemizol, cinnarizin, cyklizin, cyproheptadin hydrochlorid, dimenhydrinát, flunarizin hydrochlorid, loratadin, meclozin hydrochlorid, oxatomid, terfenadin, triprolidin.

Látky regulující lipidy: bezafibrat, klofibrat, fenofíbrat, gemfibrozil, probucol.

Místní anesthetika: amethokain, amylokain, benzokain, bukrikain, bupivakain, butakain, butanilikain, butoxykain, butylaminobenzoát, kartikain, chloroprokain, cinchokain, klibukain, klormekain, koka, kokain, cyklomethykain, dimethisochin, diperodon, dyklokain, ethylchlorid, ethyl-p-piperidinoacetylaminobenzoát, etidokain, hexylkain, isobutamben, ketokain, lignokain, mepivakain, meprylkain, myrtekain, oktakain, oxethazain, oxybuprokain, parethoxykain, pramoxin, prilokain, prokain, propranokain, propoxykain, proxymetakain, ropivakain, tolykain, trikain, trimekain, vadokain.

Neuromuskulámí činidla: pyridostigmin.

Nitráty a jiné antianginální látky: amylnitrát, glyceryltrinitrát, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, pentaerythritoltetranitrát.

Výživová činidla: betakaroten, vitaminy, jako je vitamin A, vitamin B₂, vitamin D, vitamin E, vitamin K, minerály.

Opiátová analgetika: kodein, dextropropyoxyfen, diamorfín, dihydrokodein, meptazinol, methadon, morfin, nalbufin, pentazocin.

Orální vakcíny: k prevenci či zmírnění příznaků nemocí, jako je chřipka, tuberkulóza, meningitida, hepatitida, dávivý kašel, polio, tetanus, záškrt, malárie, cholera, herpes, tyfus, HIV, AIDS, spalničky, lymská borelióza, průjmy, hepatitida A, B a C, zánět středního ucha, horečka dengue, vzteklina, parainfluenza, zarděnky, žlutá zimnice, dyzentérie, legionářská horečka, toxoplasmóza, Q-horečka, hemoragická horečka, argentinská hemoragická horečka, zubní kaz, Chagasova choroba, infekce močových cest způsobená E. coli, pneumokoková infekce, příušnice, Chikungunya, senná rýma, astma, reumatická artritida, karcinom, kokcidióza, newcastleská nemoc, enzootická pneumonie, felinní leukemie, atrofická rinitida, erysipel, slintavka a kulhavka, prasečí pneumonie, nebo k prevenci či zmírnění příznaků nemocí způsobených organismy Vibrio sp., Salmonella sp., Borderella sp., Haemophilus sp., Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia sp., Streptococcal sp., norwalkský virus, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, adenovirus, virus Epstein-Barrové, virus japonské encefalitidy, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia sp., respirační syncitiální virus, Klebsiella sp., shigella sp., Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter sp., Rickettsia sp., Varicella zoster, Yersinia sp., virus Ross river, J. C. virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borellia burgdorferi a Pasteurella haemolytica.

Proteiny, peptidy a rekombinantní léky: rekombinantní hormony a isohormony, rekombinantní cytokiny, rekombinantní plasminogeny, protein fúzovaný s receptorem pro TNF, monoklonální protilátky, nukleové kyseliny, komplemetámí (antisense) oligonukleotidy, oligonukleotidy, glykoproteiny a adhezní molekuly.

Pohlavní hormony a antikoncepční přípravky: clomifen citrát, danazol, desogestrel, ethinyloestradiol, ethynodiol, ethynodiol diacetát, levonorgestrel, medroxyprogesteron acetát, mestranol, methyltestosteron, norethisteron, norethisteron enanthát, norgestrel, estradiol, konjugované estrogeny, progesteron, stanozolol, stilboestrol, testosteron, tribolon.

Spermicidy: nonoxynol 9.

Stimulanty: amfetamin, dexamfetamin, dexfenfluramin, fenfluramin, mazindol, pemolin.

Přesné množství aktivní složky se mění v závislosti na konkrétním vybraném léčivu a na pacientových potřebách. Aktivní složka však může být obecně přítomna v množstvích od 0,2 do hmot. %, v typickém případě od 1 do 20 hmot. % prostředku vysušené dávkovači formy.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1. Příprava placebové rychle se dispergující dávkovači formy s použitím rybí želatiny

Rozprášením vysušená rybí želatina (4 g) a mannitol (3 g) byly vloženy do skleněné kádinky. Pak byla přidána vyčištěná voda (93 g) a mícháním pomocí magnetického míchadla se dosáhlo rozpuštění. Zahřívání nebylo nutné. Pak byla použita Gilsonova pipeta ke vnesení 500 mg tohoto roztoku do každého z řady bublinkových pouzder majících průměr 16 mm Laminát bublinky obsahoval PVC potažené PVdC. Nadávkované jednotky pak byly zmraženy při teplotě -110°C v mrazicím tunelu s dobou prodlení 3,2 min a zmražené jednotky pak byly udržovány ve vertikální mrazničce po dobu delší než 1,5 h při teplotě -25 °C (±5 °C). Jednotky pak byly lyofilizovány přes noc při počáteční skladovací teplotě -10 °C, která se zvyšovala na +20 °C při tlaku 50 Pa. Před vyjmutím byly jednotky testovány na vlhkost pomocí hygrometru a testu na stlačenou vlhkost. Výsledné jednotky měly následující složení:

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP**	465,0	93,0
rozprášením vysušená rybí želatina	20,0	4,0
mannitol EP/USP**	15,0	3,0
celkem	500,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace ** EP = Evropský úřední seznam léků

USP = Úřední seznam léků USA

Srovnávací příklad A. Příprava placebové rychle se dispergující dávkovači formy s použitím alkalické želatiny z hovězí kůže

Alkalická želatina z hovězí kůže (4 g) byla přidána do vyčištěné vody (93 g) ve skleněné kádince a stejnoměrně zahřáta na 60 °C při neustálém míchám magnetickým míchadlem. Bylo • 4 dbáno na to, aby se veškerá želatina rozpustila. Před přidáním mannitolu (3 g) byla tato směs pomocí vodní lázně ochlazena na 25 °C. Když se mannitol rozpustil, míchání pokračovalo po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý roztok byl pak nadávkován do bublinkových pouzder, zmražen, uchován a lyofílizován tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledné jednotky měly následující složení.

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP	465,0	93,0
alkalická želatina z hovězí kůže	20,0	4,0
mannitol EP/USP	15,0	3,0
celkem	500,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace

Následující dodatečné srovnávací příklady byly provedeny způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu A.

Srovnávací příklad B. Příprava placebové rychle se disperguj ící dávkovači formy s použitím alkalické želatiny z vepřové kůže

Rychle se disperguj ící dávkovači forma s použitím želatiny z vepřové kůže byla připravena podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladě A, a výsledné jednotky měly následující složení.

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP	465,0	93,0
želatina z vepřové kůže (Bloom 52g)	20,0	4,0
mannitol EP/USP	15,0	3,0
celkem	500,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace ♦ ♦

-14Srovnávací příklad C. Příprava placebové rychle se dispergující dávkovači formy s použitím želatiny z loužené kůže

Rychle se dispergující dávkovači forma s použitím želatiny z loužené kůže byla připravena podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladě A, a výsledné jednotky měly následující složení.

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP	465,0	93,0
želatina z loužené kůže (Bloom 70g)	20,0	4,0
mannitol EP/USP	15,0	3,0
celkem	500,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace

Příklad 2. Srovnávací test pevnosti v tahu a dispergace

Jednotky připravené v příkladě 1 a ve srovnávacích příkladech A až C byly podrobeny testům na pevnost v tahu a na desintegraci metodami vyhovujícími požadavkům monografie USP (úředního seznamu léků USA). Byl proveden také dodatečný dispergační test pro zjištění jemných rozdílů, které nemusely být zjevné z desintegračního testu.

Dispergační test byl proveden takto: Do skleněné kádinky bylo přidáno 500 ml vyčištěné vody, která byla zahřáta na 37 °C. Na hladinu vody byly opatrně položeny jednotky a byl změřen čas potřebný k úplnému rozdispergování. Pak byla voda vyměněna pro test další jednotky.

Výsledky

Jednotky připravené podle příkladu 1 vykazovaly desintegrační ěas 0,85 s a střední hodnotu pevnosti v tahu 0,267 N.mm'². Oproti tomu jednotky připravené podle srovnávacího příkladu A vykazovaly desintegrační čas 4,28 s a střední hodnotu pevnosti v tahu 0,408 N.mm'². Dispergační test tyto výsledky potvrdil. Jednotky připravené podle srovnávacích příkladů B, resp. C vykazovaly střední hodnoty pevnosti v tahu 0,407, resp. 0,433 N.mm' . Kromě toho bylo zjištěno, že jednotky připravené podle příkladu 1 neměly nepříjemný zápach ani chuť a skýtaly lepší pocit v ústech než jednotky připravené podle srovnávacích příkladů. Zejména jednotky ♦ ·

-15připravené podle srovnávacích příkladů B a C se dispergovaly pomalu a v ústech vytvářely gumovitý pocit.

Z výše uvedeného je zjevné, že rychle se dispergující dávkovači formy vytvořené s použitím rybí želatiny skýtají řadu výhod oproti formám připraveným ze savčí želatiny. Takovéto dávkovači formy obsahující rybí želatinu mají kratší dobu desintegrace a lepší chuť, a poskytují lepší pocit v ústech než dávkovači formy obsahující savčí želatinu. Navíc u nich není třeba přidávat sladidla a ochucovadla, které by maskovaly chuť nebo zápach želatiny, protože rybí želatina má přijatelnou chuť i vůni. Třebaže určité množství sladidel a ochucovadel může přesto být vyžadováno pro zamaskování nepříjemné chuti aktivní složky, celkové množství sladidel a ochucovadel lze výrazně redukovat, což snižuje náklady. Jelikož je rybí želatina rozpustná v chladné vodě, lze navíc vypustit krok zahřívání, který je nutný při použití savčí želatiny, což šetří náklady na teplo a zkracuje dobu míchání. Je-li tedy místo savčí želatiny použita rybí želatina, je celkový proces lépe ovladatelný. Následující příklady dále uvádějí formulace, které mohou být připraveny způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 3. Rychle se dispergující dávkovači forma používající rybí želatinu s dextromethorfanem jako aktivní složkou

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP	909,0	90,9
rybí želatina	40,0	4,0
mannitol EP/USP	30,0	3,0
aspartam EP/USNF**	4,0	0,4
mátová příchuť	2,0	0,2
dextromethorfan hydrobromid	15,0	1,5
celkem	1000,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace ** USNF = Státní seznam receptur USA (United States National Formulary)

Pro tyto dávkovači formy byla zjištěna střední hodnota pevnosti v tahu 0,206 N.mm’² a desintegrační čas 0,78 s.

Příklad 4. Rychle se dispergující dávkovači forma používající rybí želatinu

Složka	hmotnost (mg)	hmot. % prostředku
vyčištěná voda* EP/USP	462,0	92,4
rybí želatina	20,0	4,0
mannitol EP/USP	15,0	3,0
aspartam EP/USNF	2,0	0,4
mátová příchuť	1,0	0,2
celkem	500,0	100,0

* znamená odstranění během lyofílizace

Tyto jednotky měly střední hodnotu pevnosti v tahu 0,269 N.mm’² a desintegrační čas kratší než 2 s.

Příklad 5. Testování „gelace“ rybí želatiny

Byla připravena formulace obsahující „gelující“ rybí želatinu a vyhodnocen její desintegrační čas a pocit v ústech. Do plastových nádob byla navážena želatina, mannitol a vyčištěná voda. Želatina a mannitol byly přidány do vírového kužele nepřetržitě míchané vyčištěné vody a směs byla zahřáta na 60 °C, aby se želatina rozpustila. Po rozpuštění byl roztok před dávkováním ochlazen na 23,4 °C. Do předem vytvořených bublinkových pouzder byly nadávkovány alikvotní podíly o hmotnosti 500 mg, které pak byly zmraženy, skladovány a lyofilizovány.

Byla připravena násada o celkové hmotnosti 100 g, mající následující složení:

Složka	Množství (hmot. %)
želatina (117g Bloom)	4,0
mannitol EP/USP	3,0
vyčištěná voda EP/USP	93,0
celkem	100,0

Pro dávkovači formy byl vyhodnocen desintegrační čas a pocit v ústech. Desintegrační čas vzorků byl měřen způsobem podle USP (Úředního seznamu léků USA). Vzorky měly

-17desintegrační čas delší než 5 s. Pocit v ústech byl vyhodnocen jako „gumovitý“ a celkově neuspokojivý.

Průmyslová využitelnost

Farmaceutický průmysl neustále hledá lepší dávkovači formy, které by bylo možno vyrábět hospodárně, a které by nepřinášely problémy spojované se savčí želatinou. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu tyto potřeby uspokojují a poskytují vynikající výsledky.

Vynález byl popsán s ohledem na různá konkrétní a výhodná provedení a techniky. Je však třeba mít na paměti, že v duchu a rámci vynálezu lze realizovat mnoho variací a modifikací.

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek v rychle se dispergující dávkovači formě obsahující nosič a aktivní složku, vyznačující se tím, že uvedeným nosičem je rybí želatina a uvedená dávkovači forma při kontaktu s kapalinou rychle uvolňuje aktivní složku.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se desintegruje v rozmezí od 1 do 60 s od přivedení do kontaktu s kapalinou.
3. 3. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je přizpůsoben pro orální podávání a rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině.
4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že je v pevné formě a připraví se vysublimováním rozpouštědla ze směsi v pevném stavu, kdy tato směs obsahuje aktivní složku, nosič a rozpouštědlo.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní složka je přítomna v množství od 0,2 do 95 hmot. % prostředku ve vysušené dávkovači formě.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, v yzn ač uj í c í se tím, ž e aktivní složka je přítomna v množství od 1 do 20 hmot. % prostředku ve vysušené dávkovači formě.
7. 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že rybí želatinou je negelující rybí želatina.
8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se tím, že rybí želatina je nehydrolyzovaná.
9. 9. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že rybí želatina je vysušena rozprášením.
10. 10. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje dodatečné přísady vybrané ze skupiny tvořené matricotvomými činidly, sacharidy, cyklickými sacharidy, aminokyselinami, konzervačními látkami, surfaktanty, látkami zvyšujícími viskozitu, barvivý, ochucovadly, modifikátory pH, sladidly, činidly maskujícími chuť a jejich kombinacemi.
11. 11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku v rychle se dispergující dávkovači formě složené z aktivní složky a nosiče z rybí želatiny, v y z n ač uj i c í se tím, že obsahuje krok tvorby sítě z aktivní složky a nosiče z rybí želatiny tím, že ze směsi v pevném stavu se vysublimuje rozpouštědlo, přičemž tato směs obsahuje aktivní složku, nosič a rozpouštědlo pro nosič.

    -19• ·
12. 12. Farmaceutický prostředek v rychle se dispergující dávkovači formě složené z aktivní složky a nosiče z rybí želatiny, vyznačující se tím, ž e při styku s kapalinou rychle uvolňuje aktivní složku, přičemž uvedená dávkovači forma obsahuje síť aktivní složky a rybí želatiny, připravenou tím způsobem, že se vysublimuje rozpouštědlo z pevné směsi, která obsahuje aktivní složku, nosič a rozpouštědlo.
13. 13. Prostředek podle nároku 12, v yzn ač uj í c í se tím, že se desintegruje za 1 až 60 s od uvedení do styku s kapalinou.
14. 14. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je přizpůsoben pro orální podávání a rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině.
15. 15. Prostředek podle nároku 12, vyznačuj í cí se tím, že aktivní složka je přítomna v množství od 0,2 do 95 hmot. % prostředku ve vysušené dávkovači formě.
16. 16. Prostředek podle nároku 15, vyznačuj ící se tím, ž e aktivní složka je přítomna v množství od 1 do 20 hmot. % prostředku ve vysušené dávkovači formě.

    w-
17. 17. Prostředek podle nároku 12, vyznačující negelující rybí želatina.
18. 18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující nehydrolyzovaná.
19. 19. Prostředek podle nároku 18, vyznačující vysušena rozprášením.
20. 20. Prostředek podle nároku 12, vyznačující t í m, t í m, tím, t í m, rybí želatinou je rybí želatina je rybí želatina je dále obsahuje dodatečné přísady vybrané ze skupiny tvořené matricotvomými činidly, sacharidy, cyklickými sacharidy, aminokyselinami, konzervačními látkami, surfaktanty, látkami zvyšujícími viskozitu, barvivý, ochucovadly, modifikátory pH, sladidly, činidly maskujícími chuť a jejich kombinacemi.
21. 21. Způsob použití rybí želatiny jako nosiče ve farmaceutickém prostředku, spočívající v:

    a) přidání rybí želatiny v rozpouštědle k aktivní složce za vzniku směsi,

    b) zmrazení této směsi,

    c) vysublimování rozpouštědla ze zmrazené směsi, a vyznačující se tím, že tento prostředek je v rychle se dispergující dávkovači formě, která při styku s kapalinou rychle uvolňuje aktivní složku.
22. 22. Způsob podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že prostředek desintegruje za 1 až 60 s od uvedení do styku s kapalinou.

    • · • · ** • · ·· • · ·· •· ··· ♦ *· ···· • 9· · · • · ·· · · • · ·· • · ·· · • ·· · • β · ·♦ ·· Κ ·
23. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že prostředek je přizpůsoben pro orální podávání a rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině.
24. 24. Způsob podle nároku21, vyznačuj í cí se tím, že rybí želatinou je negelující rybí želatina.
25. 25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se tím, že rybí želatina je nehydrolyzovaná.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že rybí želatina je vysušena rozprášením.