HU229892B1 - Fast-dispersing dosage forms containing fish gelatin - Google Patents

Description

LXANUBIÁ Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

Hal zselatint tartalmazó^ gyorsan dbzpergálődö dózis formák

A találmány gyorsan diszpergálódó, hatóanyagot és hal zselatint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamim hal zselatin hordozóként való alkalmazására vonatkozik ilyen gyógyszerkészltményefaiéL

A gyorsan diszpergalődo -dózis formák, amelyekből a hatóanyag a száj öregben szabadul ód, jól ismertek és a legkülönbözőbb fajta hatóanyagok szállítására alkalmasak. Számos ilyen gyorsan diszpergálődó dózis formában hordozóként zselatint alkalmaznak. Az általában alkalmazott zselatin B.B, egy protein, amit. állati kollagén szövetek, igy például bor, inak, kötőszövetek. és osontok .forrásban lévő vízben végzett részleges hidrolízisével nyernek. Azonban, az ilyen emlős eredetű zselatin kellemetlen ízű és igy szükséges édesítők: és ízanyagok alkalmazása a gyorsan dbzpergál-ódó dózis formákban, hogy a zselatin izét elnyomják: ős ezt a bármilyen egyéb édesítő vagy ízanyagon -tűlm-enően keli alkalmazol, amelyek a. hatóanyag v v. <. ' x. v \ , χ χ \ emlős eredetű, zselatint, amelyet az ilyen gyorsan diszpergálbatő dózis formákban alkalmaznak, szükséges 6ÖA3~ra melegíteni, hogy az oldódás létrejöjjön. Ez a melegítési lépés neveli a feldolgozási időt, kötési költséget: jelent és igy növeli az eljárás ossz költségét.

95SO5-13Ö09 OB/DNK

¢. X « ·> V *

-< *7 « * * ' * _Λ .Φ to ·'· vs'> ÍX·* < * ^Α ' '

Áz US 5 120 540 számú szabadalmi leírásban gyorsan 0 , ,m nak elő. hogy először megszilárdítanak egy első oldószerben diszpergált mátrix képző rendszerű majd ezt a megszilárdított mutnxm egv második oldvs emA umkeetetik umeA lényégé· o? ' x , ^verhető az eis·..a m-eemev m \u dőlési pontjánál alacsonyabb hőmérsékleten, a mátrix képző elemek és a hatóanyag lényegében oldhatatlan a második oldószerben, miáltal az első oldószert lényegében eltávolítják és Így nyerik a gyorsan diszpergálódó mátrixot.

Az US 5 079 018 számú szabadalmi leírásban gyorsan diszpergálódó ' s tormát ismertetnek, amely egy vízoldható, hidratálható- gél vagy habképző anyagból álló porózus vázszerkezet, amelyet vízzel hidratálnak, hidratált állapotban egy merev hőszerrel melm a k, majd szerves oldószerrel dehtdratáluk kb 0°C hőmérsékleten \eg> ea mmu smikorts a hudrauU folyadék helyen üregek atakulnakki.

A WO 93Ί2?ί>9 szama közzétételi iratban gyorsan diszpergálódó dózis formát ismertetnek, amely egy kis söröségö, gyorsan diszpergálódó dózis forma, amelyet agarral egy vizes rendszer gélesltésévei nyernek, amely rendszer a mátrix képző elemeket és a hatóanyagot tartalmazza, majd ebből eltávoznak ao<\'j legarumhnal \ugy vákuum sxmoUmsub

AZ US 5 298 261 számú szabadalmi leírásban gyorsan diszpergálódó dózis forrnál ismertetnek, amely egy részlegesen szétesett mátrix bálé, amelyet vákuumban szárítanak a mátrix szétesés 1 hőmérséklete feletti hőmérsékleten. Azonban, a >· * mátrixot előnyösen legalább részlegesen a mátrix egyensúlyi fagyáypmma alatti Imnmrvokmmo searolak,

A WO 91/04757 számú szabadalmi leírásban gyorsan diszpergálőöó dózis formát ismertetnek, amely egy habzás re\v. χ őwo ' * ta 'fo a a « v Oc , ' ,< nvanai v ' a érintkezéskor jön létre, így a dózis forma gyors szétesését és a hatóanyag diszpergalodasuí ^kmrmak a ^/anhagben.

Az OS 5 595 761 számú szabadalmi leírásban szemcsés hordozó mátrixot ismertetnek gyorsan oldódó tabletták eldáüO iására, amely egy oldatban átlagos töltéssel rendelkező első pehpepfid komponenst lartalm^a, ea lelne példán! egy nemhídfohaah sehmm agy 'namdik pehpeptm k-mmonem-t, amelynek átlagos töltése azonos jetik mint az első polipeptid komponensé oldatban, ez lehet például egy hklrolizált zselatin; továbbá egy töltőanyagot tartalmaz és az első polipeptid komponens és a második polipeptid komponens mennyisége együttesen 3~2Ö tömegW a szemesén hordozó mátrixban és a töltőanyag mennyisége 60-96 tömeg%; és a második polipeptid komponens oldhatósága vizes oldatban nagyobb, mint az első polipeptid komponensé és az első polipeptid komponens és a második polipeptid komponens tömegaránya 2:1 és 1:14 közötti érték; és ha a 'hordozó mátrixot vizes környezetbe viszik, az legalább .20 másodpercen belül szétesik.

Az EP 690 747 számú szabadalmi leírásban részecskéket ismertetnek, amely egy mátrixot képező exeipiensböi és legalább egy egyenletesen eloszlatott hatóanyagból áll, a mátrixot ágy áll Ipák elő, hogy egy első lépésben homogén paszta keveréket nyernek - ennek viszkozitása I Pa,s alatti értek szobáim-

mérsékleten (15-20^<?C~on) legalább egy hatóanyagból, egy R~ zlolőgmiiag.-elfogadható hidrofil excipiensbol és vízből;, a kapott homogén keveréket extrndálják, majd az extra-dátumot darabolják, így nedves részecskéket nyernek; ezeket fagyasztják gravitációs ejtés közben, inért gázatmoszférában ()°C alatti hőmérsékleten, majd a kapott részecskéket fagyasztva szárítással szárítják,

Az AU 666 666 szántó szabadalmi leírásban gyorsan dezintegrálódni képes, több szemcsés tablettát Ismertetnek, amely excípiensek keveréke, és ezekben a hatóanyag bevonatos mikrokristáiyok vagy adott esetben bevonatos mikrogranuíálumok formájában van jelem Áz ilyen tabletták feltehetően a szájban kevesebb, mint 60 másodperc alatt dezíntegrálódnak.

Az US 5 382 437 számú szabadalmi leírásban porózus hordozóanyagot ismertetnek, amely elegendően merev ahhoz, hogy a nyálban gyorsan oldódni képes hatóanyagot hordozzon, A találmány szerinti porózus, hordozót egy folyékony ammónia oldat fagyasztásával nyerik, amely oldat folyékony ammóniát, folyékony ammóniában oldható gél- vagy habképző anyagot, valamint egy merevvé tevő szert tartalmaz, amely lehet valamely moooszaeharid, pofiszaeharíd vagy ezek kombinációja, majd a kapott, fagyasztott anyagól ammónia-msntesítik úgy, hogy az ammóniát fogyasztott állapotból gázzá alakítják és így a fagsavton ammoma hcí>en a nouforo-momfoan marnék av_r

Á WO 93/137S8 számú közzétételi iratban megnővekedett szilárdságú tablettákat ismertetnek, amelyeket úgy álhtanak élő, hogy egy olvadókepes kötőanyagból, ezelplensokból és a gyógyszerészeti hatóanyagból nyert keveréket tablettákká sajtolnak; a tablettában levő kötőanyagot megömieszhk, majd a i-örnam ago* meg^'Uatduuk. i'g> m\ ueh formamö demntegtvdo -rótt alkalm.vr..A a tabletta m. öl·'-' bevetek' utam dezintegrációjának elősegítésére. Egy másik kiviteli formánál illékony x\V?\',s vnalmaznaK ' e \ ' < '\ ♦' \\ ,,,χ, o \e hány kiviteli formánál a szájban való szétesés kevesebb, mint 10 másodpercen belöl bekövetkezik.

AZ US 3 885 026· és US 4 134 943 számú szabadalmi ie'.\bban evemen dtszpeigalodo nme m-· taelettafom vaiara.ot ezek mechanikai szilárdságának növelésére szolgáló eljárást ismertetnek, amelynél a tablettát először sajtolással előállítják, .majd a tablettába beépített könnyen illékony, szilárd adjnvánst elpárologtatják, Így biztosítják a kívánt porozitású

Á WÖ 94/14422 számé szabadalmi leírásban különálló egységek fagyasztva szárítási eljárását ismertetik, amelynél az oldószert a szilárd fázisból folyékony fázison, keresztül alakítják gázzá,, inkább, mint a szilárdívd za? ,ü foka történő szabiimúlással, mint ami a Uofihzálásnál végbemegy. Ezt vákuum \ .o -, ,\x\ ma tae\'S ontm a a; , hőmérsékleten, amely hőmérsékleten az: oldószer (példán! víz) fázist vált.

Bár a technika állása szerint számos eljárás Ismert a gyorsan dlszpergálhatő dózis formák .előállítására, egyiknél sem említik a bal zselatin, különösen a nern-gélesedo, nem-hldrolizáh bal zselatin alkalmazásává! összefüggő előnyöket.

A gyógyszeriparban szükség lenne rossz izük miatt az emlős eredetű zselatinok alkalmazásának kiküszöbölésére. Ily módon

fennáll az igény javított tulajdonságú, gyorsan diszpergáiödó dózis formák iránt, amelyekből a hatóanyag a szájüregben gyorsan szabadni fel és amellyel elkerülhető az emlős eredetű zse 1 aün alkui mazása,

Felismertük, hogy az emlős eredetű zselatin alkalmazása \ d ö<^„mueeo mmnos moh'mma lexvodhmo hu hf ufomum különösen nem-gélesedő hal zselatint alkalmazunk a gyorsan dlszpergákklő dózis formák előállítására. Meglepő módon a hideg vizű halakból származó nem-gélesedő formájú hal zselatin előnyösen alkalmazható a gyorsan dezintegrálodó dózis egységekben. Továbbá, számos egyéb előnnyel is jár ennek alkalmazása, ezek a feldolgozási paraméterek valamint a kapott termékek minősége.

A fentiek alapján a találmányunk tárgya eljárás gyorsan diszpergáiödó dózis formájú gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagot és bal zselatin hordozót tartalmaznak oly módon, hogy háló szerkezetet alakítunk -ki a hatóanyagból és nem-gélesedő hal zselatinból úgy, hogy a hatóanyagot, a hordozót és a hordozó oldószerét tartalmazó szilárd állapotú keverékből az oldószert szublimáljuk, Előnyősén a készítmény orális adagolás ú és a hatóanyag -gyorsan felszabadul a szájüregben. Egy másik kiviteli formánál a készítmény lehet toptkális adagolásó, például a nedves bőrre felvihető vagy a toplkáds vagy orális adagolást megelőzően folyadékban oldott vagy diszpergált formájú,

A. találmányunk vonatkozik továbbá hal zselatin alkalmazására hordozóként gyógy szerk eszi trnényekfeen, amelynél a) hal zselatint adagolunk oldószerben a hatóanyaghoz,

- 7 ..

b) az a) pont szerint kapott keveréket megíágyasztjuk, és fo λ foma>.non fo \ erekből a ekio,«u senbhmahuk.. otneh kemommty gyorsan diszpergálódó dózis forma és amelyből a hatóanyag folyadékkal \ aló érintkezéskor gyorsan felszabadul.

A találmány szerint felhasználásra kerülő hal zselatint előnyösen hideg vizű halforrásből nyerjük és ez nem-gélesedő típusú hal zselatin.. Még előnyösebben, a nem~géfosedö hal. zselatin nem-htdrob/ah íotmuiat alkalmazzuk. l'g> ráesik kivitek formánál porlasztva szárított, nem-hidrohzáit, nem-géfesedő hal zselatint ts alkalmazhatunk.

A “gyorsan diszpergálódó dózis forma'’ kifejezés olyan kemmmenveket telem. amelyek top adókkal \alo műnké efo követően 1.-ŐŐ másodpercen, előnyösen 1-30 másodpercen, még előnyösebben I-IÖ másodpercem különösen 2-8 másodpercen belől dezintegráiődnak (szétesnek) vagy diszpergálödnak. Λ folyadék előnyösen a szájöregben· található folyadék, azaz nyál, orális adagolás esetén. Általánosságban a kifejezés magában foglal barmodén ehvoleg enfomn do os form.n, \<ífendnt br· rrniven ekvivalens dózis formát.

Egy előnyős .kiviteli formánál a találmány szerinti készítmények szilárd, gyorsan diszpergálödö dózis tormák, amelyek egy a hatóanyagból és egy vizoldhatö vagy vízben diszper» gálődó bal zselatint tartalmazó hordozóból álló szilárd hálót foglalnak magukba, Ennek megfelelően a hordozó a hatóanyagg,d «nfoeu A halót úgy nyerlek, hog\ m ölnöm, ρ tárd állapotú készítményből szublimáljuk, amely készítmény a hatóanyagot és a hordozó oldószeres oldatát tartalmazza. A ta~ lahnaep szerinti do ós formát vb\dhthaifok a? l'Kl 54S 022 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, hordozóként hal zselatin atkahnazásávak

Ennek megfelelően egy kezdeti készítményt (vagy keveréket) állítunk elő, amely a hatóanyagot és a hal zselatin hordozó oldószerrel készült oldatát tartalmazza, majd ezt szublimáljuk, A. szubiiroálást előnyösen a készítmény fagyasztva szárításával végezzük, A készítményt befoglalhatjuk egy formába a Fae,x,t-,^vt\a <,o.ms uhül. ',p> b,mondén koma .dakrmn, smiard formát nyerünk, A formát hüthetjnk folyékony nitrogénnel vagy szilárd széndioxiddal, mielőtt a készítményt belehelyezzük, A ι ι ? χ ? Ss' unenv megt. \\ \ n c ^we ' e , nyomás alá. helyezzük, kívánt esetben szabályozott fűtést is alkalmazunk, hogy az oldószer szabihnálását elősegítsük, A csökkentett nyomás az eljárás során kb.. 4 Hgmm. előnyösen kb, 0,3 Hgmm alatti érték, A fagyasztva, szárított készítményt ezm,oo e\,' ^x o , 'χ s? o juk.

Ha ezt az eljárást alkalmazzuk a hatóanyagok és hordozóként hal zselatin felhasználásával, szilárd gyorsan diszperΛ ,<

gálődő dózis formát nyerőnk, amely a bal zselatin alkalmazása\ J o^srefuggo címzőkkel maxiké % Vj U.P\m a hal 'sel.’Htn származhat hideg viza vagy meleg viza hal forrásból éa lehet gélesedő vagy nem-géiesedo típus. A nern-gelesedö típusa: Hal zselatin, összehasonlítva a gélesedo hal zselatinnal és szarvas* marba zselatinnal, kevesebb prolim és Hidroxlprölinaminosavat tartalmaz. amelyekre! ismert, hogy Összefüggésben vannak a tréhálósodő tulajdonságokkal és géksedesi képességgel, Λ nem~gélesedő hal zselatin oldatban marad, egészen 40% kon™ ^.eotraooug, y.ő.mnm uk.n 20 Y home?seUeik Λ ukúnuin szerint felhasználásra kerülő hal zselatin előnyösen hideg vízü halforrásból származik és nem-gélesedö típusú hal zselatin.

Még előnyösebben, a nem-gelesedö hal zsehtio nem-hidrolizált formáját alkalmazzuk. Egy másik kiviteli formánál egy por™ lasztva szárított, nem-hidrolizált, nem-gélesedő hal zselatint is ' \ ' · ' , X , , X ' , x ' - , - „ ' \ '' 'χ \e r ,\ χ, , < v\O'> _KA% ,o 0 \ P gyártótól szerezzük be.

1, táblázat

Aminosav	Gélesedo hal zselatin	Szarvasmarha zselatin	Nem-géiesedő hal zselatin
Aszpartinsav	46,0	46,0	52%
Treonln	26%	16,9	25,0
Szerin	37%	36%	69%
Glutanhnsav	66%	70,7	73%
Prolin	119%	129,0	102%
Gllcin	343%	333%	345%

Alanio	1.21,0	112,0	107,0
Val in	.17,0	20,1	19,0
Metionin	Γ ; ölj Jí |	5,5	13,0
.Izoleucin	8,0	12,0	11,0
Leaetne	23,0	23,1	23,0
Tlrozin	3,0	1,5	3,5
Feollalanln	12,0	12.?	lg 13,0 ; Α 1
Riszt Idin	9,5	4J ........ :y......	7,5
Llzln	25,0	27,8	25,0
Arginin	54,0	46,2	51,0
Hídrox iproli n	76,0	97,6	T 33,0 jlii
Hidroxillzin	7,5	5,5 ir	6,0

A viszonylag alacsonyabb prolin és hidroxiprolin tartalom •ellenére, valamint más, a nem-gélesedó bal zselatin jellemzők e? * ge . v c ' ' v χ ... > * ,< ' \a _x lönbség ellenére a nem-gél esedö hal zselatin ..sikeresen alkalmazható a találmány szerinti gyorsan diszpergáiódó dózis forrnak mátrixának előállítására.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá a hatóanyagon és a zselatin hordozón kivid más egyéb mátrix képző szereket és egyéb szekunder komponenseket. A találmány szerint felhasználható mátrix, képző szerek kozó tartoznak. például a következők; állati vagy növényi proteinekből származó anyagok, igy pékián 1 egyéb zselatinok, dextrinek és szója, búza és psyloum mag proteinek, gumi felék, igy akácmézga, guargamk agar-agar vagy xantángumi; poliszacharidok; karhoximetií-eelhdózok; karagének; dextranok, pektlnek; szintetikus polimerek, így polivinilpirrolídon; \aUonnt pHipepuU etetem mm> pebs mehxUm Fempmwk, pékmnl zselatln-akáenfezga komplexek.

\ \ s. ' \, - . , a χ e \\, e x yfe -,, v vWt a ,\O\ v r -, -ei> \-xA, χΟΛ manóit, dextróz, laktóz, gaíaktóz vagy trehalőz, ciklusos cukrok, igy ciklodextrin, szerveden sók, így nátrium-foszfát, nátrium'klet id vagy alumínium-szllikátok, 2-12. szénatomos amlnosavak, így glicin. L-alanin, L-aszparíinsav, i.,-glutaminsav, Lhidroxiprolin, L-uzoleucin, L-leacin \agy L-fenüaUnim

Egy vagy több mátrix képző szett építhetünk be az oldatba vagy sznszpenziöba a megszilárdítás (fagyasztás) előtt, A mátrix kvpco ver idén lehet tehUetx&ux ,m\ aggal xagx anelkm Λ mátrix képződésen túlmenően a mátrix képzőszer elősegítheti a hatóanyag diszperNfeűnak megtartását az oldatban vagy szusz•\ - xm'' tm \ Οκ χ m ' 'x \ e χ i , e, \ ' kor a hatóanyag nem elegendően oldódik vízben és ily módon inkább szuszpendábii keik mint oldani.

További szekunder komponenseket Is beépíthetünk a készítményekbe, ezek lehetnek a kővetkezők: konzerváló szerek, antíoxidánsok, felületaktív anyagok, viszkozitás fokozok, színezőanyagok, izaövagok, pH módosítók, édesítő vagy ixdfedö szerek. Alkalmas színező szerek lehetnek például vörös, fekete vagy sárga vas-oxid, továbbá FD&C festékek, például az FD&C Blue No, 2 és FD&C Red No, 40, ezek Bilis & Everard gyártnányok, Az izanyag lehet például a következő: rnenía.

málna, édesgvökér, narancs, citrom, grapeí'roiU karamell, vanília, cherry vagy szőlő íz, vagy ezek kombinációja. A pH módosító lehet például bármilyen ehető sav vagy bázis, például olt romsav, borkősav, foszforsav, sósav, maleinsav vagy nátriu ~ o\ -, Λ e - C ' , , \ '«Λ aceszuium K vagy thaumatin.. ízel fedő anyagként alkalmazhatjuk például a következőket: nátrium-hidrogén-karbonái, ioncserélő gyanták, dklodextrtn inkluziós vegyületek, adszorbátok vagy mikrokapszulázott anyagok.

ulálmáns szerint; készít menyekben a legkülönbözőbb féle hatóanyagokat alkalmazhatjuk, beleértve a korlátozás szándéka nélkül a következőket: analgetikumok és. gyűli adasgátló .szerek, savmegkötő szerek, antelmentikumok, aritmia-el lenes szerek, anti bakteri ál is szerek, antikoaguiánsok, antidepresszánsok, antídiabetíkuntok, .hányás elleni szerek, ami ep ileptikumok, gombaellenes szerek, koszvény el lenes szerek, magos eben muek. nndatm eHenex smink, elleni, szerek, anti muszkán nők, daganat-ellenes szerek és ImmunsznpressZánsok, anti -protozoái ok, tbeuma ellenes szerek, pajzs mirigy elleni szerek, vírusölő szerek, anxiolitikumok, nyugtatok, h i pnoti kumok. és nenro I eptikumok, béta- blokk ölök, >,m. Inmropikus s \uek. kvrnlos.'teroidok köhöevsesüiapuok, eitotoxikumok, dekongesztánsok, diaretiknmok, enzimek, antiFarkinson szerek, gasztroimesztináiis szerek, lus, tanon receptor antagonisták, lípíd-szabályozó szerek, .lokális ,m,;s. mnkontok. neotonnmA-ő om s. amk_s nitmaok e-> unóanginába szerek, tápanyagok, opioid analgetikumok, orális vakcinák, proteinek, peptidek és rekomfeináns hatóanyagok, nemi hormonok és fogamzásgáüók., spermkidek és stimulánsok. Ezen hatóanyagok közöl különösen említjük a következőket:

A nalgetikumok és gy u 11 adásgátlo szerek: aloxiprin, auranofm, azapropazone, benorylate, dífíunisaL etodolac, fenbufen, fenoproíen ealelm, ílurbiprofen, ibuprofen, indomethaein, ketoprofen, meclofenaminsav, metenaminsav, nabumetone, naproxen, oxaprozin, oxyphenbutazonephenylbutazone, piroxIcam₅ sül indac,

S,gmegkc5.e sevrek ,Εηηη.ηηηνΕκΕοχηί nugnezmm-karbénák magnézium-triszllikát, hydrotalcite, dimethlcone.

AnteImintikumok: aIbendazole, bephenium-hidroxIna ftoát, oambend a; zok, d kh lo regben, I v ermecti n, mebendazol e, oxammqume, oxfendazok^ oxantel embonate, prazlquantet pyrantel embonate, thbbendazoie.

Anti-amtmiás szerek: amiodarone HCI, disopyramide, fiecai nide ace t a t e. quuu d i ne~szuIfát,

Antifoakteríalis szerek: benethamine penicillin, címxachy. ciproöox.aein HCl, claríthromyeng eloíazimine, cloxacillin, demeciocycline, doxyeyeline, erythromycin, ethionamide. '.pcuem, ’oHd'.x :άλ, mho'm.mteo', műn,rmon, spn.umem, suI phabenzam Ide, suIphadoxine, suiphametazine, sulphacetamide, sulphadiazine, suiphafurazoie, SíUphamethoxszole, sídphapvrkhne. tetrsevdine, tnmethoprim.

Antikoúgulánsok; dieoumarol, dipyridamole, nkoumabne, pheníndiene;, * »λ <· * <·

X XV '·< * * ο*

Antidepresszápsok: amoxapine, HeiaxmdoL maprotihne HCL mianserin HCL nonriptvhne HCL trazodone HCL t ri m 1 pra mi n e- mai eá t.

AnddiaheCkuniók; acetohe\amide, ehlorpropamide, gUheneiaraíde, glidazide, glipizide, íehzamide, tolhutamide.

Hányás elleni szerek: eodeine-foszföL CG-phenotrope. ioperamlde-bidroklorid» supbssolazme, mesalazine, oisalazine, kort íkoszieroidok, prednisoI one.

km Lepv epn k unn> k. í'ea L· η i de, a, nda ma.· ep n u\ cionazepam, ethoíom, meíboh» methsuximide, nethv ipbanoEnruténé, a\em'ha:epde, párámé Hűd ene, phenaeemide. pbe.nobarbitone_s. pbenyioin, pbensoxhmde, pnmidoxw, sulihiatne, valproms&v.

Gomba ellenes mterek. amphokriem. butoeonazole-nlírái, clotrimazole, eeonazole^nitrác fluconazole,. fíucytosiue, gíiseo&dvM itraeona.zo.le» ketoconazole, mícon&zole» naaa:n\» ,m u> Gat n 'Gdeondnue'^t: u, uHnnnbna HCL tercomrzole,: tioeonazole. undeeenoinsav.

Koszvény ellenes szerek; allopurinob probenecid, sulphinp^ raxone

Magas vérnyomás elleni szerek: amlopidíne» beuidipbxy datodqnmy dil Lu£->' IK L d? ??o\nn\ téLuupme, guanabana-aaduu indorarmn, ^:sradipme, nrmox.diL nuardipnu HCL nifedipine, mmodlplne, pbenuxybenzamde HCp prazosin HCL rese.rp.ine» te-razosin. HC L

Malária elleni szerek: amodiaqwne, ebl.oroq-u.ine» ehioroprogeanil HCL balofántrine HCL rnefioquine- HCL proguanb HCL pynmeihamínc gdnine-szdHi,

Migrén. ellenes szerek: dibydroergotami.ne.-mezilát, ergotamine-tartarát, methysergide-maleát, pizotiíen-maleét, s umatr I pta n- sz u k e ί :n át.

Anti-muszkarín szerek: atropiné, benzbexol HC'b blpenden ethopropazine HCL byeseine-butil-bromid, hy osey am i ne, nt epenzoI a te~brom i d, orpbénádr i ne, ο x y p ben c y leim i ne H CI _? ir ο p i c a m ide.

Tumor ellenes szerek és immunosznppresszánsok; aminogluteihimide_; amsaerine, azathioprene, busu ?pha n, ehlorambucib eydosponn, dnoarbazme. estr^mustine, etoposide, iomustine, mdphalan, mercaptopunne, methotrexate, mitomyein, mítotane, milozaníröue, procarbazíne Híd, tamodiéu-diráí, testolaetone.

ÁrdHprotaxöál szerek; benznidazole, elioquinok deeoqninakx dbodohxdwvqumdhw dnoxamdc-furoáh dinítolmIde, ftuzolidone, tnetronidazole, nimorazoíe, nitröíurszöne, ornídazoie,. tbidazule..

Rheuma ellenes szerek: 1 buprofen, ;\ _s aeemeiacin,: azapropazone, dieloíenae-nátríum, dlfíunisal, etoddau, ketopoden injnítíeth.kin, meCmamdaat , naproveo. pirox i cam, aspiri n, be nory I at e, aurano ím, peni e i 11 am iné,

Pajzsmirigy el 1 en í szerek: earb 1 mazole, propyIth iouraei I.

Vírus ellenes szerek; aeydovir, a.mentadi.ne-bidrokloridj fameíeiovír,: zidovadine, didanoslne, zaleítabme, ídscarneinátrium,

Á.nxloli£íkum.o.k, nyugtatok, hipnotlkumok és ne u roi epük úrnők: al prezdam, amy bbardtötie, barb do n e. beniazepam, brumazepanx brornperdok. brodzdanx butobarbiione, earbromal, chiordiazepoxíde, chiormethiazok, chIorpromazine, ciobazam, clotiazepam, clozapine, dIazepam,. drope.ádoL ethinamaie, íiunanisons, .ftumtrazepam, ftuoproatazine, fíupeníhixobdekaaoáa ftuphenazíne-dékánná?, ftnrazepaap laftaperdeft ktrazepam, knraetazepana tnedazepaap mepcobamaíe, wethaqualone». midazoiam, nitrazepam,. oxazepatn, peniobarfelíóne, perpheaazaie-pirnoztd, μ p x ''' \ e χ x v ee c v ' a e'< zopiclpne,

P-blokkolók: acebutoloí, alprénolcd, ateaalo I, Iabetaloft metoprolaft nadolok oxprenolok pindoloí, propanolol.

Szív inotropiás szerek: amriaone, digit^\n\ digoxin, enoximone., lanatoside C, atedigoxia,

Kvrftkaeztetcddok: bedomcthasone, hetemethaaene, badesoatde, carftscme-aeetak desoxytaethaxoae, dexamethaxoae, fíudroeortboae-aectdb fítmfeöbdm fiueosteione, ftaticaseoe-preplonát, hydfocoríisone, taetbylpredaísaloae. predatsoioae, predmscme, íftaawtnoione.

Köhdgésesftbpitók: eot.1ei.ae~fasz fát pboleodíae, d i a rn o rpb i ne, at e t bad ο n e.

Citotoxikumok: rfosfamíde, chlorambucü, aieiphalaa, \ i a, x e ^x \ \ ' ' ' , x ' ' ' pftcataycffk bleomvcbg aiethotrexate, eytarabine, .ftudarablae, geadtabiaOx fíwmuradl atercaptopunae, tlaagaanme, víneristiae, viablastiae, viadesine, etopostde.

Dekoageatáasok: pseadoephediiae-hldroklorid.

* « »

X <· , ... ^Α * * X ·« < V >

t ' * * * * ···>· *

Α .·· ·' *♦* *·** χ* ♦♦·♦« $·χ

Dlotetikomok: acel&zohmide, amiloríde, bendrofluazide, bumetaolde, chlorolhíazide·, chlorthalidone, etbacryninsav, frusemide., metolazone. spironclactone, t rí ami ere ne.

Enzimek: paoereatin, pepsin, lipase.

Parklnson ellenes szerek: bromocriptlne-mezllát, lysuride-maleát, selegi ii ne, para- Π uoroselegí Íme, lazabem ide, rasagbioe, 2-BIJMP [N-(2~buíil)~N-mel:ilpropargílamin],

M-2-PP [N-raetii.-N~(2-pend.l)-propargílamín), MDL--72145 íhéta~{Πuonnétílen)~3,4~d 1 metoxí-benzoletánaminp mofegi 1 iné. apornorphine, N-propylnoraporphine, eabergoirae, metergoi iné, naxagolide, pergőbbe, jonbedb, ropoairoko tergeride, qumagolíde.

Gasztrointeszt inális szerek: bisaeodyl, címet idme, eisapride, díphenoxyhie HCI, domperidone, íamotídine, leperamide, niesalazine, nlzaCdme, omeprazole, ondansetrön HCL rardtidine HCL solpbasaiazme.

Hisziamm receptor ani&gonkiák: aeriyazüne, as.temizo.le, clrm.arizi.ne, cyelizine, cyproheptadine HCL dimenhydrtnate, fianarizi.oe-HCI, loratadme, meclozine HCI, oxatomide, terfenadine,. toprolidine,

Lipld szabályozd szerek: bezafíbrate, eiofíbrate, fenofíferate, gemffbrozil, probucok

Helyi anamoetlkomoh. ameíhocaine, amylocatne, beázocaioe. bucricaine, bnpivacams, btUaeame, bataniiícabte, btdoxyeaioe, btitb-arrdnobenzoaíe, caháeaioo, ehloroproeaine, emchoeairte, eiíbocaine, ciormecame, coca, cocámé, cyekrmethyeome, dhnetbisoqoby diperodorr, dydocaine. étik ~klórid, ehkp-píperidinoaeetiianrieobenzoát, eddocaine, bexyteaine, ísobotamben, ketocalne, bgnocalne, mepivaearne, meprylealno, myrtecafae, oetacaine, öveihazatne, oxybuproeaine, parethosycaine, pramoxine, prilocaine, proeaine, propranocaine, propoxycaíne. proxyrneiacarne, ropivaeaine, tolycaine, iricaine. trhneeaiom vadocaine,

N e u rom u $ 2 k u I á r I $ szere k: p y π do s r i g m i n e.

Nitrátok és más a.nti~angínaiáiis szerek: amyiDnátrát, gl i c éri I tr i n lírát. izos zor b i d~ d i n i trát , i zes zo rb id~ monőni trá t, pentaeryt h rí tol-tetran i trát.

Tápanyagok: betacarotene, vitaminok., így például A vitar.an, H_? vitamin, D vAsmun F vitamin, k v minim, a$\an>i anyagok.

Opioid analgetikumok: codeiue., dextropropyoxvphene, diamorphíne, dihydroeodeine, mepiazinoi, methadone, morpbíne, nalbupbino, pentazoeine.

Orális vakcinák a következő betegségek tüneteinek megelozesme vagv' osöi'kentesete. ϊηΠηνη,ιη, tueerkuioms, mynmeots, beoaötw,', xuauifempo. puudmm, tetarnmz <üt iéria, malária, kolera, herpesz, tífusz, HÍV. AIDS, kanyaró, lynte kór, utazási hányás, hepatitis A, B, C, középfülgyulladás, dengue láz, veszettség, parainfluenza, rubeola, sárgaláz, dizentéria, légionárius betegség, toxoplazmozis, q-láz, baemorrgiás láz, argont ma haernerrgtás láz, szuvasodás, ebaga s betegség, B, coli által okozott húgyúti fertőzések, pneemocoeeus betegségek, mumpsz, ehlkengnnya, szénanátha, asztma, rheumás ariritrsz, karcinorna, eooerdiosls, newcastle betegség, enzootlkus pneumonia, fedne leukémia, atropíás rhinitis, Orbáné, szál és körömfájás és sertés pneumonia, vagy a kővetkező < <· s> A A A A < A < S Φ Φ Φ :

A < * * X < AA V X A A organizmusok által okozott betegségek szlmptómáinak csökkentésére és megelőzésére: Yibrio species, SahttoneHa species,. BosöeteUu spéciélku,nvph lse g\e:c$, losopmmnous gondik Cy tömege lövi rus, Chiamydia species, Streptocoecal species, Norwalk Virus, Eschensehia coli, Heiicobacter pylork Potas trus, Nmsscna gommlme \'etsser<a tnemognht Adenovírus, Epsíein Barr Vírus, Japanese Encephalitis Vírus, Pneumomstm caruo 1 koiom -muplex, t'louuém -me, ms, Re<plraíon Syncydal Vírus, Kbhsidh species, Shsgclb species, Fsondomonas aeroglnosa, Parvuvirus, Campylobaetet species, Eickettsia species, Varicella zoster, Yersínia species, Ross E lver Vírus, J..C, \ ums, Rhodocoecus equg Moraxella catarrhalls, Borreiia burgdorferi és Pasíeurella haemolytica,

Protemek, tupodek vs rekombináns mnoan>acok, rekombináns hormonok és izn-hennonok, rekombináns eytokinek, rekombináns plazminngének, TNP receptor fúziós proteinek, monoklonális antitestek, nukle,insavak, andszenz oligonukleotidok, ol igenük kot idők, glükoproteinek és adhéziós molekulák.

Nemi hormonok és foganizásgátlök: ciomiphene-citrát., danazok desogestrek ethinyioestradioi, ethynodiol, ethynodiol· -diacctát, íevonorgestrei, medroxyprogestcrone-aeetát, mestranol, rnoíhyítesmsterone, norethlsterone, ooreíhisterone enanthate, norgestrcl, ősztradiol, conjugált ösztrogénok, progestorone, stanozoiok stllboesírok íestosternne, tibolone.

Spermáéi dek: nonoxyool 9.

Stimulánsok: amphetamlne, dexamphetannne, dexlénBnramlne, fcnSnrandne, maxin doh peron!iné.

A hatóanyag pontos mennyisége függ az adott hatóanyagtól és a kezelni kívánt beteg szükségletétől. Általánosságban azonban a hatóanyag mennyisége 0,2-95%, általában 1-20% a száraz dózis forma tömegére számolva,

A találmányt közelebbről a következő példákkal illusztráljax.

t. példa

Flaeebo gyorsan díszpergálódó dózis forma előállítása hal zselatin alkalmazásával g porlas,'t\a snount hal rsehüuu es 5 g mmmtot tnmerünk egy üvegedénybe, hozzáadunk 93 g tisztított vizet, majd mágneses keveréssel oldatét képzőnk. Melegítés nem szükséges.. Ezután egy Oltson pipettával SÖ0 mg kapott oldatot egy sorozat előre kialakított kis hólyagocskákha viszünk, amelyekek xttnvb'n kü ;o mm \ hehsgAut e után PYdC-xel he?? tott PVC lamlnátnmmal látják et Á dózis egységeket ezután -110'C-on egy mg>osztó abgmbm meglhgyasztjnk, a tartózkodás.í idő 3,2 pere, majd a fagyasztott egységeket egy függőleges fagyasztóban tartjuk több mint 1,5 órán át -25°C-on ͱ5^CC). Az egységeket ezután fagyasztva szárújuk egy éjszakán át -10°C kezdeti hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet ^;-20^í:C-ra emeljük 0,5 mbar nyomáson. Az egységeket ezután nedvességtartalomra ellenőrizzük mielőtt a száritótálcáről eltávolítjuk őket, ehhez egy nyomás alatti nedvesség ellenőrzőt alkalmazunk, A kapott egységek összetétele a következő:

»χ

: — ............................. '·'···· Összetevő	Tömeg (mg)	Tömegtó a készítmény-'; ben.
Tisztított víz* EP/USP* '	46:5,0	93,0
Porlasztva szárított hal zselatin	2ÖA	111,1 <o
Manóit EP/USP	is5o lf I	3,0
Összesen:	500,0	1.00,0

ΤΑ lioülizálási eljárás alatt eltávolításra kerül·

P Eurooa e'o , _x

ESP ™ USA gyógyszerkönyv! előírás A összehasonlító példa

Plaeebo gyorsan diszpergáiödó dózis forma előállítása alkalikus szarvasamrha bőr zselatin alkalmazásával 4 g aikallkus szarvasmarha bőr zselatint adagolunk 93 g tisztított vízhez egy üvegedénybe, egyenletesen 6ö°C~ra melegítjük mágneses keverövel végzett keverés közben. Ügyelünk arra, hogy a zselatin x.s mennyisége feloldódjon. A keveréket ezután 25°€-ra lehűtjük vízfürdővel, majd hozzáadunk 3 g mannitot. A mannit oldódása után a keverést meg l órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot kis hólyag formájú edénykékbe visszük, fagyasztjuk, \uv'ok, majd fagyasztva szárítjuk az 1, példában leírtak szer tót A kapott egységek összetétele a kővetkező:

φ > «ί· φ

Összetevő	Tömeg (mg)	kwvE j készítményben
Tisztított víz* EF/USF	46:5,0	93,0
Alkaiikns szarvasmarha bor zselatin	20,0	4,0
Manóit EF/1J SP	15,0	3,0
Összesen;	5ÖÖ,Ö	100,0

*Α liofilizáiást eljárás alatt eltávolításra kerül.

A következő. további összetételeket Állítottuk elő az A összehasonlító példában le írtak, szeri ni.

B Összehasonlító példa

Flaeebo gyorsan dfozpergálődö dózis forma előállítása sertés bőr zselatinból

Az A összehasonlító példában leírtak szerint gyorsan diszpergálódó dózis tormát állítunk elő sertés bor zselatin alkalmazásával, a kapott készítmény összetétele a kővetkező:

Összetevő·	Tömeg	TömegU a kforurnvny-
Tisztított víz* EF/USF	465,0	93,0
Sertés bor zselatin (Bioom 52g)	20,0	4,0
Marimt EP/USP	15,0	3,0
Összesen:	500,0	100,0

*A liofílizálási eljárás alatt eltávolításra kéről.

C összehasonlító példa

Plaeebo gyorsan diszpergálódó dózis forma előállítása kikészített nyers bőrből száműző zselatinból Az A összehasonlító példában leírtak szerint gyorsan diszpergálódó dózis formát állítunk elő kikészített nyers bőrből x ,'\C ,^vfo Λ ’ Ζ χ\'Λ \?x ' meny összetétele a következő:

Összetevő	Tömeg (mg)	Tömegűé a készítményben
Tisztított víz? EWöSP	465,0	95,0
Kikészített nsers bőrből \ am. ,a 'mÁn Jt Vp'	20,0	4,0
Mannit EP.TJSF	15,0	3,0
Összesen:	500,0	100,0

*A lioíii izálási eljárás alatt: eltávolításra kérők

2, pé ld a

Összebnsonlítő házé szilárdság és diszperzió vizsgálata·

Az 1. példa szerint, vai amint az A~G összehasonlító példák szerint előállított egységeket vizsgáltuk húzószílárdságra és de^integrációs, képességükre az ÜSF előírásainak megfelelően.

I ev KAjbbi d»'n'petgéUsi Attól i- eocue tünk, bármilyen esetleges különbségek, megállapítására, amelyek nem tűnhettek ki a dezintegrácíós tesztből.

A diszperziós tesztet úgy végzetük, hogy 500 ml tisztított vizet adagoltunk egy üvegedénybe, majd 3?°C-ra melegítettük, az egysegeket óvatosan a viz felületére helyeztük es nmgbatá,* v <· ·>

roztuk a teljes dlszpergáfodásig eltelt időt. A vkai ezután a kővetkező egység vizsgálatára kicseréltük.

Eredmények

Az 1. példa szerint előállított egységek dezíntegrációs ideje 0,8$ másodperc, az átlagos hnzőszliárdság értéke 0,26? N mm'. Ezzel szemben, az A Összehasonlító példa szerinti egység dezíntegrációs Ideje 4,28 másodperc, az átlagos húzószA lárdság értéke 0,408 N mm'k A diszperziós tesztek Igazolták ezeket az eredményeket A B és C összehasonlító példák szerint előállított egységek esetében átlagos húzószilárdság, értéke 0,407 N mm'⁴, illetve 0,444 H rom'k Továbbá, megjegyezzük, hogy az l. példa szerint előállított egységnek nincs kellemetlen szaga vagy Ize és jobb a szájban való orrét, mint az összehasonlító példák szerinti egységeké. Különösen a B és C példák, szerinti összehasonlító egységek diszpergálódása volt lassú és gumiszerü érzető a szájban.

A fentiekből kitűnik, hogy a hal zselatin alkalmazásával előállított, gyorsan diszpergálódó dózis formák számos előnynyel rendelkeznek az emlős eredetű zselatinhoz képest. így például az ilyen hal .zselatint tartalmazó dózis formáknak gyorsabb a dezíntegrációs ideje, jobb az íze, jobb a szájban való érzet. mint az emlős eredetű zselatinból készült dózis formáké. Továbbá, nincs szükség édesítő· vagy izanyagok adagolására a .mektt'.n monoé \ag> -vammak ebedo<et\, mód a kel .meknm elfogadható izü és szagú. így, bár édesítők és ízanyagok mégiscsak szükségesek a nem-ízletes hatóanyagok ízének elfedésére, az édesítők és izanyagok ossz mennyisége nagy mértékben csökkenthető és ennek különösen nagy a gazdasági előnye. Továbbá, mivel a hal zselatin hideg vízben oldható, elmaradhat a melegítési lépés, amely szükséges az emlős eredetű zselatinoknál és igy csökkenthető a gyártási költség, a melegítési költségek es a keverem nio e^okkemesevm A mlier < bmm\ teO n utó bán szabályozható hal zselatinok esetében. A kővetkező példákban további készítmények előállítását mutatjuk be, az előállítást az L példában leírtak szerint végezzük.

3* példa

Gyorsan dfozpergálódó dózis forrna bal zselatin alkalmazásával, hatóanyag Dextromethorphan

................................................ .............................. Összetevő	Tömeg (mg)	Tömeg% a készítményben
Tisztított víz* BP/USP	909,0	90,9
Hal zselatin	40,0	4,0
Mannit EP/USP	30,0	v 3,0
Aszpartám BP/USNP**	4,0	0,4
Menta íz	2,0	0,2
Dextromethorphan HBr	I5,O	A 1J vív
Összesen:	1000,0	100,0

AA mtódhvü ><·; tóműm rtóotómvum kend **OSNF — USA gyógy szerkönyvi előírás A kapott dózis egységek átlagos hhzöszílárdsága 0,206 Ν' mm' , a demmegmeio tóvje O.tó nnmeepvre «·*

4. péld a

Gyorsan dhzpergálődo dózis forma hal zselatin alkal» ma zásával

Összetevő	Tömeg (mg)	Tőmeg% a készítménv2...................
Tisztított víz* EF/USF	462,0	92,4
Hal zselatin	20,0	4,0
Mamiit EF/üSP	15,0	3,0
Asoartame E P/U$N F	Ojy	0,4
Menta íz	Lö	0,2
Összesen:	500,0	I.QÖ> ::

A kapott egység húzósziiárdsága 0,269 N mm'y dezlntegráeiós ideje 2 másodpere alatti.

5, példa ⁿGólese«IS^?? hal .zselatin vizsgálata

Amíesede ind seknmt termkumo adkimk éld és vizsgáljuk a dezintegtáeíös idejét, valamim a szájban. való ν. u s s \ \< ' ' '' e '' ' , ο , \ \ m u \ egy műanyag edénybe, A zselatint és manóitól a vízhez, folyamatos keverés közben adagoljuk, majd a kapott keveréket 60°C~ra melegítjük a zselatin teljes oldódásáig. A feloldódás umn a.- idd,ont lehünnk 2 A 'Ά u. majd 5oü mg allMot regeket mérünk, be előformázott hóiyagoeskákba, majd fagyasztjuk, tároljuk és fagyasztva, szárítjuk.

Összesen 100 g készítményt állítunk elő, ezek Összetétele a következő:

Α Φ Φ < Α > *Φφ 6 Φ ,· Α Φ Φ φ íí >Α

Összetevő	Mennyiség (íönieg%)
Zselatin (117g Bloom)	4,0 lg
Manntt (BP/USP)	3,0
Tisztított viz (EP/I'JSP)	03,O
Összesen:	100

Á dózis formát vizsgáljuk dezintegráeiós Időre és a szájérzmre. A de/lntegramo? tdot az VsP elotrdsat szerint menük a dezlntegrációs idő nagyobb, mint 5 másodperc. Á szájban való érzetre azt találtuk, hogy a diszpergálódása lassú, gumiszerű és összességében nem kielégítő.

A gyógyszeriparban állandó szükség van a dózis formák, fejlesztésére, hogy azok gyártása gazdaságos legyen és az emlős zselatinnal összefüggő problémák kiküszöbölhetők legyenek. A találmány szerinti dózis formákkal ezek a szükségletek kiváló eredménnyel kielégíthetők.

Λ találmányt különböző spet Alkus példákká! es elóioös kiviteli formákkal mutattok he. Nyilvánvaló azonban, hogy ezeken túlmenően számos változat és módosítás Is a találmány Otanni korebe tartozik.

Claims (7)

1. Sznhadaimí igénypontok

   1. Eljárás gyorsan dlszpergálődó dózis formájú gyógyszerkes,onueo\ek efoaifoama'a, moehek harc mmg^ es Ind uelaun hordozói tartalmaznak, a/zal jellemezve, hogy háló szerkezetet alakítunk ki a hatóanyagból és nem-gélesedö hal zselatinból ágy, hogy a hatóanyagot, a hordozót és a hordozó oldószerét tartalmazó szilárd állapotú keverékből az oldószert szublimál· juk.
2. 2 Hal seiatfo SoMo.Aen:\afo ,ηχ,'η nasa y>,\e> <eu \ ₊,„_e ,ν χ m

   a) hat zselatint adagolunk oldószerben a hatóanyaghoz,

   b) az a) pont szerint kapott keveréket megfagy asztjuk:, és e) a fagyasztott keverékből az oldószert szublimáljuk, amely készítmény gyorsan díszpergálódó dózis forma ós amelyből a hatóanyag folyadékkal való érintkezéskor gyorsan (kiszab und
3. 3. Á 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a. készítmény dezintegrálódási Ideje 1 -60 másodpere a folyadékkal valő érintkezéskor.
4. 4. A é igénypont szerinti alkahnas.l·, amelynél a kes?hmeny orális adagolása és a hatóanyag a szájüregben gyorsan felszabadul,
5. 5. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a hal zselatin nem-géiesedö hal zselatin.

   * φ *
6. 6. Az $\ igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a hal zse iát ín nem-iddroli záit..
7. 7. A 6. Igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a hal zse~ latin porlasztva szárított.