CN115968281A - 包含经包衣api的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含经包衣API的药物组合物和制备药物组合物的方法。可通过筛分方法去除未结合到经包衣API的过量包衣材料。还可优化包衣和定量投料比率，以使过量未结合的包衣材料的量最小化。此外，可配制组合物，以保持经包衣API的功能性包衣，并在混合成混悬液时使API曝气最小化。

Description

包含经包衣API的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月31日提交的美国临时申请号63/059,684的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及将API包衣和将经包衣API掺入冻干的经口崩解剂型的方法。具体地讲，本发明涉及包括水不溶性材料和二氧化硅的将API包衣的方法。
背景技术
药物组合物通常既包括活性药物成分，也包括一种或多种非活性成分。活性药物成分(API)可以为生物活性的，并设计成直接影响患者的症状、疾病、障碍和/或失调。活性药物成分的一个实例为布洛芬。另一方面，药物组合物的非活性成分为药物惰性的，并可用于各种目的，包括但不限于改善长期稳定性、填充或稀释固体制剂、促进药物吸收、调节液体制剂的粘度、提高溶解度和/或帮助制造药物组合物。
此外，可用一些非活性成分掩盖API的味道，如布洛芬。已知如果允许在口腔中溶解，很多API表现出令人不快的感官性质，例如苦味、烧灼感和麻木。例如，一些经口施用的药物组合物被设计成在口中分散，以便能在没有水的情况下施用，并且靶向儿科患者、老年患者、动物患者和/或可能有吞咽困难的其它类型患者。对于这些类型的经口施用药物组合物，可用非活性成分形成“功能性包衣”，以掩盖API的味道。
例如，通过将API颗粒湿包衣或干包衣，以围绕API颗粒产生功能性包衣，使其防止API在口中释放，可用非活性成分掩盖API的味道。在湿颗粒包衣中，使非活性成分(聚合物和添加剂)溶解于或分散于溶剂或水中，以形成混悬液或溶液。然后，可将这种混悬液或溶液喷到API颗粒的表面上，以通过蒸发溶剂或水形成膜包衣。用于湿颗粒包衣的技术的实例包括微包囊、流化床包衣、喷雾干燥、锅包衣等。在干颗粒包衣(也称为无溶剂包衣)中，API颗粒用非活性成分(聚合物和添加剂)的细颗粒物理包衣，以形成颗粒复合材料。干颗粒包衣的实例包括热熔包衣、超临界包衣、冲击包衣、静电包衣。用掩味非活性成分包衣的API颗粒可为有吞咽困难或否则会导致负面的患者体验和不良的依从性的对味道敏感的患者提供更愉快的体验。
此外，一种类型的药物组合物为经口崩解片(ODT)。ODT为典型靶向儿科患者、老年患者、动物患者和/或可能有吞咽困难的其它类型患者的药物组合物。
为了精确地将药物组合物分配成小的、可施用形式，可以将疏水经包衣API颗粒放入基质溶液/混悬液，以形成药物混悬液。混合形成药物混悬液允许提高定量投料精确度。通常，可将这种包含疏水经包衣API颗粒的药物混悬液定量投入模具中，干燥，然后可将模制品转移到例如瓶子中。然而，药物组合物的这种处理可增加诸如损坏和污染的风险。
因此，替代的，如今的许多API混悬液都被定量投入预成型的泡罩包装中。预成型泡罩包装消除了上述处理步骤之一。代替定量投入模具，然后将模制品转移到瓶子中进行包装，预成型泡罩包装允许制造商将药物混悬液定量投入预成型泡罩包装，该预成型泡罩包装可经冷冻，干燥，然后密封和包装。因此，预成型的泡罩包装同时充当模具和可在其中储存药物组合物的包装。
发明内容
申请人已发现了一种API包衣方法，所述方法可从包衣排除水溶性和/或水溶胀性材料。相反，经包衣API可用水不溶性材料包衣，例如蜡。此外，API可用第二包衣材料(例如二氧化硅)包衣，第二包衣材料可在与水不溶性材料相同的包衣中，在水不溶性材料包衣顶部的第二包衣中，或其组合。此外，申请人发现，API的包衣方法不需要包衣介质或研磨介质。相反，API可简单地用第一包衣材料(例如，水不溶性材料)和第二包衣材料(例如，二氧化硅)以及施加到API、第一包衣材料和第二包衣材料的组合的机械和/热能来包衣。
此外，提供了用于最小化使用各种混合方法生产的经包衣API的包衣材料的团聚的方法。包衣材料的团聚可降低药物产品随时间的稳定性。例如，如果药物产品包含团聚的包衣材料，其崩解时间可能随时间增加。崩解时间增加和/或溶出速率降低意味着药物产品不稳定。不稳定的药物产品可导致保质期短于预期。因此，所提供的实施方案可有助于使用于经包衣API的包衣材料的团聚最小化，以改善药物产品在储存期间的稳定性，并增加其保质期。
例如，所述方法包括从经包衣API去除过量包衣材料，以使包衣材料颗粒团聚的可能性最小化。特别地，所提供的方法包括筛分经包衣API，使得最终药物产品由干燥基质充分包围，使包衣材料颗粒在储存时的任何团聚最小化。所述药物组合物提供随时间保持相对稳定的崩解时间和溶出速率。
还提供了可使混悬液中疏水经包衣API曝气最小化的组合物和制备组合物的方法。例如，疏水经包衣API可混合到基质溶液/混悬液中，以形成药物混悬液，以精确定量投入模具，形成用于施用给患者的固体药物组合物(例如，制品、片剂等)。然而，经包衣API的疏水性可引起经包衣API抵抗分散进入溶液/混悬液。因此，这会导致空气变得被药物混悬液夹带，也称为曝气。药物混悬液夹带的空气或曝气可引起药物混悬液中经包衣API的相分离，导致非均质的药物混悬液。曝气和非均质的药物混悬液可导致包含疏水API的药物混悬液定量投入预成型泡罩包装的定量投料重量精确度差，以及成品(即药物组合物)的含量均匀性差。
由于药物混悬液的高粘度，未发现传统的防曝气和/或最小化曝气的机械手段是成功的。例如，通过对药物混悬液施加真空，可最小化曝气，但根据组成和进一步的处理要求，这种方法可能不适合。特别是，对药物混悬液施加真空可导致混悬液上升，因为粘性混悬液“抓握”在夹带的空气上。挥发性制剂组分也可能在真空处理期间损失。另外，传统的防曝气剂，例如乙醇或西甲硅油乳液，在使混悬液防曝气时也类似地无效。
因此，本文提供的组合物和方法使包含疏水经包衣API的药物混悬液的曝气最小化，以改善混悬液的均质性，并提高定量投料重量精确度。具体地讲，所提供的实施方案可包括含有包含萜烯和/或萜品醇的化合物的基质溶液/混悬液。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液可包含萜烯柠檬烯。通过引入包含萜烯的化合物，如柠檬烯，疏水经包衣API可更容易地掺入基质溶液/混悬液中，从而使药物混悬液的整体曝气最小化。
本文还提供了药物组合物和用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物经配制，以保持在制造过程期间功能性经包衣API的功能性包衣。经常将功能性经包衣API混合以形成药物混悬液。药物混悬液允许精确定量投料，以形成可施用的药物产品。通常，将功能性经包衣API掺入药物混悬液所需的剪切力可导致功能性包衣侵蚀。这种包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的性质。因此，当经口施用给患者时，具有侵蚀包衣的功能性经包衣API可经历增加的溶出速率和降低的掩味性能。
然而，本文提供的药物组合物和制备药物组合物的方法包括用疏水气相二氧化硅在药物混悬液中保持功能性经包衣API的包衣。具体地讲，疏水气相二氧化硅可提供围绕和/或嵌入功能性经包衣API颗粒的保护层。在一些实施方案中，用于生产功能性经包衣API的无溶剂方法可生产包含第一包衣的API。根据一些实施方案，可在无溶剂混合过程期间加入疏水气相二氧化硅，以产生围绕和/或部分或全部嵌入功能性经包衣API的第二保护性包衣。
另外，第二保护性包衣可限制功能性经包衣API和基质溶液/混悬液之间的相互作用，使得功能性经包衣API对基质的性能特性的影响最小化。
在一些实施方案中，药物组合物包含：85-95％重量/重量包含至少一种包衣的API，其中所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；3-7％重量/重量基质形成剂；和2-6％重量/重量结构形成剂。在一些实施方案中，水不溶性材料占据包含至少一种包衣的API的10-30％重量/重量。在一些实施方案中，二氧化硅占据包含至少一种包衣的API的0.5-2％重量/重量。在一些实施方案中，水不溶性材料包括蜡。在一些实施方案中，蜡包括巴西棕榈蜡。在一些实施方案中，二氧化硅包括疏水二氧化硅。在一些实施方案中，基质形成剂包括明胶。在一些实施方案中，结构形成剂包括甘露糖醇。在一些实施方案中，药物组合物包含粘度调节剂。在一些实施方案中，药物组合物包含0.1-1％重量/重量粘度调节剂。在一些实施方案中，粘度调节剂包括黄原胶。在一些实施方案中，药物组合物包含甜味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含0.1-2％重量/重量甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂为三氯蔗糖。在一些实施方案中，药物组合物包含矫味剂。在一些实施方案中，药物组合物包含0.5-3％重量/重量矫味剂。在一些实施方案中，矫味剂包括萜烯和/或萜品醇。在一些实施方案中，药物组合物具有在15分钟后小于或等于70％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，药物组合物具有在30分钟后小于或等于85％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，药物组合物具有在45分钟后小于或等于90％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，药物组合物具有在60分钟后小于或等于95％的中体积60分钟溶出度测试结果。
在一些实施方案中，制备经包衣API的方法包括筛分原料API；在容器中混合经筛分原料API和水不溶性材料；对容器施加机械能，并将容器加热到大于或等于50℃的温度；并且向容器加入二氧化硅，同时继续施加机械能并保持容器的温度，以形成包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅。在一些实施方案中，筛分原料API包括筛分原料API到75-250微米的平均粒度。在一些实施方案中，方法包括筛分经包衣API。在一些实施方案中，筛分经包衣API包括筛分经包衣API到75-250微米的平均粒度。在一些实施方案中，水不溶性材料包括蜡。在一些实施方案中，蜡包括巴西棕榈蜡。在一些实施方案中，二氧化硅包括疏水二氧化硅。在一些实施方案中，至少一种包衣与包含至少一种包衣的API的API的比率为15-40:60-85。
在一些实施方案中，制备药物组合物的方法包括形成药物混悬液，所述药物混悬液包含：30-50％重量/重量包含至少一种包衣的API，其中所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；1-5％重量/重量基质形成剂；1-3％重量/重量结构形成剂；和溶剂；将药物混悬液定量投入模具；并在模具中冷冻干燥经定量投入的药物混悬液，以形成药物组合物。在一些实施方案中，水不溶性材料占据包含至少一种包衣的API的10-30％重量/重量。在一些实施方案中，二氧化硅占据包含至少一种包衣的API的0.5-2％重量/重量。在一些实施方案中，水不溶性材料包括蜡。在一些实施方案中，蜡包括巴西棕榈蜡。在一些实施方案中，二氧化硅包括疏水二氧化硅。在一些实施方案中，基质形成剂包括明胶。在一些实施方案中，结构形成剂包括甘露糖醇。在一些实施方案中，药物混悬液包含粘度调节剂。在一些实施方案中，药物混悬液包含0.01-0.1％重量/重量粘度调节剂。在一些实施方案中，粘度调节剂包括黄原胶。在一些实施方案中，药物混悬液包含甜味剂。在一些实施方案中，药物混悬液包含0.1-1％重量/重量甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂为三氯蔗糖。在一些实施方案中，药物混悬液包含矫味剂。在一些实施方案中，药物混悬液包含0.1-1％重量/重量矫味剂。在一些实施方案中，矫味剂包括萜烯和/或萜品醇。
在一些实施方案中，制备药物组合物的方法包括筛分原料API；在容器中混合经筛分原料API和水不溶性材料；对容器施加机械能，并将容器加热到大于或等于50℃的温度；向容器加入二氧化硅，同时继续施加机械能并保持容器的温度，以形成包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；筛分经包衣API；形成药物混悬液，所述药物混悬液包含：30-50％重量/重量包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；1-5％重量/重量基质形成剂；1-3％重量/重量结构形成剂；和溶剂；将药物混悬液定量投入模具；并在模具中冷冻干燥经定量投入的药物混悬液，以形成药物组合物。
通过以下详述，另外的优点将对本领域技术人员显而易见。本文中的实例和描述应本质上认为是说明性，而不为限制性。
本申请中提及的所有公开，包括专利文件、科学文章和数据库，在与如同各单独公开通过引用单独结合的相同的范围出于所有目的全文通过引用结合到本文中。如果本文中提出的定义与通过引用结合到本文的专利、申请、公开申请和其它公开中提出的定义相反或与其他方式不一致，则本文中提出的定义比通过引用结合到本文的定义占优势。
附图说明
现在将参考附图仅以实例的方式描述本发明，其中：
图1A显示根据一些实施方案用可变形包衣材料的颗粒(即第一包衣层)包衣的API颗粒；
图1B显示根据一些实施方案用可变形包衣材料的连续膜包衣(即第一包衣层)来包衣的API颗粒；
图1C显示根据一些实施方案用可变形包衣材料的连续膜包衣(即第一包衣层)来包衣的API颗粒，其中二氧化硅颗粒(即第二包衣层)部分嵌在和/或嵌在第一包衣层的表面上；
图2显示根据一些实施方案未包衣API颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图3显示根据一些实施方案经包衣API颗粒的SEM图像；
图4A-4J为对实施例1-4的经筛分包衣API拍摄的一系列显微相片；
图5为根据一些实施方案提供包含不同浓度二氧化硅的第二保护性包衣的功能性经包衣API的d10粒度的评估的图解；
图6显示根据一些实施方案提供包含不同浓度二氧化硅的第二保护性包衣的功能性经包衣API的d50粒度的评估的图解；
图7显示根据一些实施方案提供包含不同浓度二氧化硅的第二保护性包衣的功能性经包衣API的d90粒度的评估的图解；
图8显示根据一些实施方案用具有不同水平疏水气相二氧化硅的巴西棕榈蜡包衣的API的低体积溶出度的图解；
图9显示根据一些实施方案用包含不同水平疏水气相二氧化硅的Sasol(合成)蜡包衣的API的低体积溶出度的图解；
图10显示提供具有不同浓度液体矫味剂的疏水经包衣API的d10粒度的评估的图解；
图11显示提供具有不同浓度液体矫味剂的疏水经包衣API的d50粒度的评估的图解；
图12显示提供具有不同浓度液体矫味剂的疏水经包衣API的d90粒度的评估的图解；
图13显示提供具有不同浓度纯柠檬烯的疏水经包衣API的d10粒度的评估的图解；
图14显示提供具有不同浓度纯柠檬烯的疏水经包衣API的d50粒度的评估的图解；
图15显示提供具有不同浓度纯柠檬烯的疏水经包衣API的d90粒度的评估的图解；并且
图16显示比较具有草莓和橙液体矫味剂的疏水经包衣API的各种粒度分析的图解。
图17示出了根据本文公开的一些实施方案生产经包衣API的方法的流程图的实例。
图18示出了根据本文公开的一些实施方案生产剂型的方法的流程图的实例。
图19A-B示出了样品Z3703/136/07的SEM图像。
图20A-B示出了样品Z3703/136/09的SEM图像。
图21A-B示出了样品Z3703/136/10的SEM图像。
图22A-B示出了样品Z3703/136/12的SEM图像。
图23为利用和不利用包衣(即，研磨)介质(如实施例中所解释)制造的经包衣API的溶出度结果的图表。
图24为使用低体积5分钟溶出度测试比较API原料材料和经包衣API原料材料的图表。
图25为示出如本文所公开的经60分钟时间框架经包衣API溶出度分布曲线的图表。
图26为示出如本文所公开的经包衣API(LVD)与200mg成品(MVD)的溶出度比较的图表。
图27为示出使用低体积溶出度测试的APAP原料材料和经包衣APAP的图表。
发明内容
本文描述了用于将API包衣的方法的示例性实施方案，所述方法能够从API的包衣排除水溶性和/或水溶胀性材料。这些方法可包括用水不溶性材料将API包衣，例如蜡。此外，API可用第二包衣材料(例如二氧化硅)包衣，第二包衣材料可在与水不溶性材料相同的包衣中，在水不溶性材料包衣顶部的第二包衣中，或其组合。然后，可将经包衣API与基质预混物混合，以形成药物混悬液，然后冷冻干燥，以形成药物组合物(例如剂型)。
图1A、1B和1C示出了经包衣API颗粒(例如根据一些实施方案，布洛芬或对乙酰氨基酚(APAP))的不同相。图17示出了根据本文所述的一些实施方案用于将API颗粒包衣的流程图的实例。在一些实施方案中，API颗粒可与一种或多种包衣材料组合以产生经包衣API。申请人已发现，包衣不需要水溶性和/或水溶胀性材料。因此，这种包衣可包含包括水不溶性材料的材料。
例如，图1A显示由包衣材料104的颗粒包围的API颗粒102。为了实现图1A的经包衣API颗粒，可使组合的API(即API颗粒102)和一种或多种包衣材料(即包衣材料颗粒104)暴露于机械和/或热能，以产生API颗粒102的有序混合物，它包括在API颗粒102的表面成层的包衣材料颗粒104的离散层。图1A的API颗粒102显示具有包衣材料的离散颗粒的单一层。然而，API颗粒102可具有两个或更多个包衣颗粒的离散层。此外，图2显示了未包衣API颗粒的SEM图像。
图1B显示由连续、变形膜层104包围的API颗粒102。具体地讲，图1B显示，所有包衣材料颗粒104可变形，并且可在受到机械应力和/或升高温度时变形。因此，由于所有的包衣材料都包括可变形特征，图1B的包衣材料104在暴露于机械和/或热能后为相对光滑且连续的包衣层。在一些实施方案中，API颗粒102可具有两个或更多个相对光滑且连续的包衣层。如本文所用“连续膜”可以为通过熔融/软化或以其它方式分解各个包衣材料颗粒的一种或多种可变形组分而形成的围绕API颗粒的层，使得它们包含围绕API颗粒的单一连续层。图3也提供了显示根据一些实施方案的经包衣API颗粒的SEM图像。
在一些实施方案中，一种或多种包衣材料可能不是可变形的，但可嵌入可变形包衣层中。因此，连续膜可包括嵌入变形包衣材料内的不可变形材料的固体颗粒。图1C显示，连续膜104可包括部分嵌入和/或嵌入连续膜104的变形包衣材料内的一种或多种不可变形材料的固体不可变形颗粒108。图1B或1C的这种连续膜104可确保包衣(例如，掩盖API味道的包衣)和延迟API释放。在一些实施方案中，API颗粒102可具有部分嵌有和/或嵌有不可变形包衣材料颗粒的两个或更多个连续包衣层。图3还提供了显示根据一些实施方案的功能性经包衣API颗粒的SEM图像。
如本文所用术语“可变形”、“可变形组分”、“包衣材料的可变形组分”和其它相关术语是指当受到机械应力和/或升高温度时可分解的水不溶性材料的一种或多种组分。如实施例中所解释，API的包衣可在不使用水溶性或水溶胀性材料的情况下完成。
在一些实施方案中，将API包衣的方法可包括筛分原料API，用包衣材料将API包衣，并筛分经包衣API，如图17中所示。在一些实施方案中，可筛分原料API(例如布洛芬、对乙酰氨基酚等)到50-500微米、50-300微米或75-250微米之间的平均尺寸。在一些实施方案中，可使用25、50、75或100(底部筛眼)和150、200、250、300、400或500(顶部筛眼)微米筛网和适当的筛分设备筛分原料API，以通过去除细和粗材料获得用于包衣过程的期望粒度级分。
本发明可使用任何API。本领域的普通技术人员应理解，由于各种原因，例如稳定性、与其它成分的相容性、期望的药物释放分布，某些活性成分和/或API配制成剂型更合乎期望。在一些实施方案中，API可以为用于治疗人或兽疾病的活性药物成分。API可以为用固体冻干剂型递送的组分。API可以为可经由粘膜吸收的成分。API可以为抗细菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗病毒剂、引产剂、杀精子剂、前列腺素、类固醇和杀微生物剂、蛋白质/肽和疫苗抗原中的一种或多种。
API可包括药物成分以及可能摄入的其它类型活性成分，例如维生素和膳食补充剂。适合的API包括但不限于止痛剂和抗炎剂(例如布洛芬)、抗酸剂、驱肠虫剂、抗心律失常剂、抗细菌剂、抗凝剂、抗焦虑抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗风湿剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、催眠剂和神经安定剂、β阻断剂、心脏收缩剂、皮质类固醇、止咳剂、细胞毒素、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸盐和抗心绞痛剂、营养剂、阿片类镇痛剂、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药剂、性激素和避孕剂、杀精子剂、兴奋剂、戒烟产品及其组合。活性成分的具体实例列表可发现于美国专利号5,976,577、6,413,549和6,709,669以及美国专利申请公布号2011/0229573，其全部均通过引用以其全文结合到本文中。
API可以为单一活性药物成分，例如单一化学实体，或者可以为若干活性药物成分的混合物。活性药物成分可以为许多类别任何活性药物成分。活性药物成分可选自但不限于阿昔洛韦、氟康唑、黄体酮及其衍生物、壬基酚聚醚-9(nonoxylenol-9)、特布他林、利多卡因、睾酮及其衍生物、地诺前列酮、乳酸杆菌、雌激素及其衍生物、萘2-磺酸盐、lesmitidan、多西环素、屈昔多巴、沙丙蝶呤、布康唑、硝酸/磷酸克林霉素、硫酸新菌素、硫酸多粘菌素、制霉菌素、克霉唑、硫酸糊精、glyminox、硝酸咪康唑、苯扎氯铵、十二烷基硫酸钠、泰诺福韦、胰岛素、降钙素、达那唑、布洛芬、对乙酰氨基酚、头孢泊肟酯、地氯雷他定、右美沙芬、盐酸苯海拉明、维生素和/或矿物质、己二酸、抗坏血酸、大环内酯类抗生素、NS-AIDS、头孢呋辛酯、异戊巴比妥、盐酸环丙沙星、枸橼酸西地那非、匹维溴铵、溴丙胺太林、盐酸曲普利啶、茶苯海明、cefeanel daloxate HCl、依诺沙星、司帕沙星、阿司匹林、法莫替丁、三水阿莫西林、盐酸吗啡、盐酸氨普立糖、特非那定、贝克拉胺、克拉霉素、罗红霉素、尼扎替丁、盐酸西曲酸酯、环丙沙星、盐酸二苯美伦(bifemelene HCl)、头孢呋辛酯、哌仑西平(pirienzepine)和/或奥昔布宁(oxyburynin)、双氯芬酸、尼可地尔、左氧氟沙星、吖啶黄、醋酸亮丙瑞林、甲硝唑、盐酸苄达明、氯霉素、奥昔布宁、炔雌醇、前列腺素、胰岛素、降钙素及其组合。活性药物成分还可以为疫苗抗原，例如用于治疗乙型肝炎、HIV、HPV、衣原体、淋球菌感染的那些。
API可包括任何前述活性成分的盐、酯、水合物、溶剂化物和衍生物。适合的衍生物为本领域的技术人员已知具有与活性成分相同活性的那些，尽管活性水平可以更低或更高。API还可包括与经口递送方法或组合物不相容的任何活性成分。
存在时，在制剂中利用有效量的API，这个有效量是提供典型用于产生临床研究建立的至少一种生理作用所需剂量所必需的。本领域的普通技术人员可很容易地确定在根据本公开制备的多层剂型中包括的活性成分的适合量。
在一些实施方案中，经包衣API颗粒或药物组合物可包含30.0至90.0％重量/重量API。在一些实施方案中，经包衣API颗粒或药物组合物可包含40.0至85.0％重量/重量、50.0至80.0％重量/重量、65.0至80.0％重量/重量或68至78％重量/重量API。在一些实施方案中，经包衣API颗粒或药物组合物可包含大于40.0％重量/重量、大于50.0％重量/重量、大于60.0％重量/重量、大于65％重量/重量、大于68％重量/重量、大于70.0％重量/重量、大于75.0％重量/重量、大于77％重量/重量、大于80.0％重量/重量或大于85.0％重量/重量API。在一些实施方案中，经包衣API颗粒或药物组合物可包含小于90.0％重量/重量、小于85.0％重量/重量、小于80.0％重量/重量、小于78％重量/重量、小于75.0％重量/重量、小于70.0％重量/重量、小于69％重量/重量、小于65％重量/重量、小于60.0％重量/重量、小于50.0％重量/重量或小于40％重量/重量API。在一些实施方案中，经包衣API颗粒可包含约63.5-77.5％重量/重量API。在一些实施方案中，药物组合物可包含约68.75％重量/重量API。
围绕API颗粒102的包衣104可包含包括水不溶性材料的材料。在一些实施方案中，这个包衣可直接将API颗粒(例如布洛芬)包衣，或者它可将已包含一种或多种包衣的API颗粒包衣。在一些实施方案中，可优化包衣材料与API的比率，以使过量包衣材料最小化。例如，包衣材料可占据API和包衣材料混合物的5-85％重量/重量、10-50％重量/重量、15-30％重量/重量、20-25％重量/重量或22.5％重量/重量。在一些实施方案中，包衣材料可占据API和包衣材料混合物或药物组合物的小于85％、小于80％、小于75％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％或小于10％。在一些实施方案中，包衣材料可占API和包衣材料混合物或药物组合物的大于5％、大于10％、大于15％、大于20％、大于25％、大于30％、大于35％、大于40％、大于45％、大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％或大于75％。在一些实施方案中，包衣材料百分比可包括两层或更多层包衣材料。
包衣材料的水不溶性材料可以为包含平均粒度小于API平均粒度的颗粒。例如，水不溶性材料可包含约1-20μm、约1-12μm、约2-10μm、约5-12μm或约5-6μm的平均粒度。在一些实施方案中，水不溶性材料可近似为API的1/10，以能够有序混合和包衣。包衣材料的水不溶性材料在机械应力和/或升高温度下可以是可变形的。经包衣API或药物组合物可包含5至70％重量/重量、10至60％重量/重量、10至50％重量/重量、10至40％重量/重量、10至35％重量/重量、15至30％重量/重量、15至25％重量/重量或18至21％重量/重量水不溶性材料。在一些实施方案中，经包衣API或药物组合物可包含大于5％重量/重量、大于10％重量/重量、大于15％重量/重量、大于18％重量/重量、大于20％重量/重量、大于21％重量/重量、大于25％重量/重量、大于30％重量/重量、大于35％重量/重量或大于40％重量/重量水不溶性材料。在一些实施方案中，经包衣API或药物组合物可包含小于70％重量/重量、小于60％重量/重量、小于50％重量/重量、小于45％重量/重量、小于40％重量/重量、小于35％重量/重量、小于30％重量/重量、小于25％重量/重量、小于22％重量/重量或小于20％重量/重量水不溶性材料。在一些实施方案中，经包衣API可包含21％重量/重量水不溶性材料。在一些实施方案中，药物组合物可包含18.63％重量/重量水不溶性材料。适合的水不溶性材料的实例包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、聚酰胺蜡和/或合成蜡。
用二氧化硅作为第二包衣材料将API干包衣以减缓溶出速率可改善包衣的体内掩味性能。如上讨论，第二包衣材料可在水不溶性材料顶部形成第二包衣，为具有水不溶性材料的包衣的一部分或嵌入具有水不溶性材料的包衣中，或其组合。经包衣API(例如布洛芬)可包含0.5至35％重量/重量、0.5至5％重量/重量、0.5至3％重量/重量或1至2％重量/重量二氧化硅。在一些实施方案中，经包衣API或药物组合物可包含0.5至20％重量/重量、0.5至10％重量/重量、0.5至5％重量/重量、0.5至3％重量/重量或1至2％重量/重量二氧化硅(例如疏水气相二氧化硅)。在一些实施方案中，经包衣API可包含约1.5％重量/重量疏水二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物可包含约1.33％重量/重量疏水二氧化硅。在一些实施方案中，经包衣API或药物组合物可包含大于0.5％重量/重量、大于1.0％重量/重量、大于1.5％重量/重量、大于2.0％重量/重量、大于2.5％重量/重量、大于3.0％重量/重量、大于4.0％重量/重量、大于5.0％重量/重量、大于10％重量/重量、大于15％重量/重量、大于20％重量/重量、大于25％重量/重量或大于30％重量/重量二氧化硅(例如疏水气相二氧化硅)。在一些实施方案中，经包衣API或药物组合物可包含小于35％重量/重量、小于25％重量/重量、小于15％重量/重量、小于10％重量/重量、小于5.0％重量/重量、小于4.0％重量/重量、小于3.5％重量/重量、小于3.0％重量/重量、小于2.5％重量/重量、小于2.0％重量/重量、小于1.5％重量/重量或小于1.0％重量/重量二氧化硅(例如疏水气相二氧化硅)。可使用的二氧化硅的实例包括但不限于Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(Japan))、P-500亲水二氧化硅(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(Japan))和TS5二氧化硅(Cabot)。另外，可用于用二氧化硅干包衣的适合装置包括但不限于Comil(U3 QuadroComil of Quadro Pennsylvania,U.S.)、LabRAM(Resodyne Minnesota,U.S.)、磁辅助冲击包衣机(MAIC,Aveka Minnesota,U.S.)和流体能量磨机(FEM,Qualification Micronizerof Sturtevant Massachusetts U.S.)。
在一些实施方案中，可用机械和/或热能在包衣期间使一种或多种水不溶性材料和/或二氧化硅变形到API上。例如，使用PharmaRAM II声学混合机(即，声能)、RAM 5Pharma混合机或RAM55Pharma混合机(Resodyn Mixers)，可使机械应力施加到功能性经包衣API。在这种声学混合过程中，可使经包衣API暴露于至多为100倍重力(100G加速度)。这些高力可引起颗粒-颗粒碰撞，其以热的形式产生能量，其可用于使水不溶性材料或二氧化硅变形到API上。
在一些实施方案中，可将期望量的API和水不溶性材料加到混合机，并且可用机械和/或热能(即，加热)在包衣期间使水不溶性材料变形到API上。接下来，可将二氧化硅(例如疏水二氧化硅)加到混合机，并且可继续施加机械和/或热能，引起二氧化硅加到包括水不溶性材料的API包衣或其顶部。
在一些实施方案中，可使用混合机用水不溶性材料将经预筛分API的期望粒度级分包衣。可将API和水不溶性材料的期望粒度级分加到混合机容器，并且可使机械应力和/或热能施加到容器中的混合物。混合期间容器的温度可以为至少30℃(±2℃)、35℃(±2℃)、40℃(±2℃)、45℃(±2℃)、50℃(±2℃)、55℃(±2℃)或60℃(±2℃)和至多100℃(±2℃)、90℃(±2℃)、80℃(±2℃)、75℃(±2℃)、70℃(±2℃)、65℃(±2℃)、60℃(±2℃)、55℃(±2℃)或50℃(±2℃)，并保持在这个设定点。然后可加入并混合二氧化硅，同时继续施加机械和/或热应力，以助于流动性并改善经包衣API的处理。在一些实施方案中，可筛分经包衣API到50-500微米、50-300微米或75-250微米之间的平均粒度。在一些实施方案中，可用25、50、75或100(底部筛眼)和150、200、250、300、400或500(顶部筛眼)微米筛网和适当的筛分设备筛分经包衣API，以获得期望的粒度级分，并收集和储存用于下游剂型制造。
上述包衣方法可产生“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒。图2为未包衣API颗粒的SEM图像。图3为经包衣API颗粒312的SEM图像。“松散的”或“游离的”包衣材料颗粒314未结合到经包衣API颗粒312。
一旦筛分，可将经包衣API混入基质溶液/混悬液，以形成药物混悬液(例如，经包衣API加基质溶液/混悬液)，并按重量定量投入预成型泡罩包装的袋中，以形成药物混悬液的等分部分。在一些实施方案中，药物混悬液中经包衣API与基质溶液/混悬液的比率可以为约20-60:40-80、约30-50:50-70、约35-45:55-65或约40:60。在一些实施方案中，药物混悬液(即冷冻干燥前)可包含约20-60％重量/重量、约30-50％重量/重量、约35-45％重量/重量、约38-42％重量/重量或约40％重量/重量经包衣API。在一些实施方案中，药物混悬液可包含至少约20％重量/重量、约25％重量/重量、约30％重量/重量、约35％重量/重量或约40％重量/重量经包衣API。在一些实施方案中，药物混悬液可包含至多约60％重量/重量、约55％重量/重量、约50％重量/重量、约45％重量/重量或约40％重量/重量。在一些实施方案中，药物混悬液可包含约10-50％重量/重量、约20-40％重量/重量、约25-35％重量/重量、约28-33％重量/重量或约31％重量/重量API(例如布洛芬)。在一些实施方案中，药物混悬液可包含约1-20％重量/重量、约5-15％重量/重量、约5-10％重量/重量或约8.4％重量/重量水不溶性材料(作为经包衣API的一部分)。在一些实施方案中，药物混悬液可包含约0.1-5％重量/重量、约0.1-3％重量/重量、约0.1-1％重量/重量或约0.6％重量/重量二氧化硅(例如疏水二氧化硅)(作为经包衣API的一部分)。
基质溶液/混悬液可包含基质形成剂、结构形成剂和溶剂。例如，基质形成剂可包括对功能性经包衣API药理学上可接受或惰性的任何水溶性或水分散性材料。在一些实施方案中，基质形成剂可以为多肽，例如明胶。明胶可至少部分水解(通过在水中加热)。其它合适的基质形成剂材料包括但不限于多糖(例如水解葡聚糖、糊精和藻酸盐)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或阿拉伯胶。在一些实施方案中，药物混悬液包含约1-10％重量/重量、约1-5％重量/重量、约1-3％重量/重量、约2-3％重量/重量或约2.4％重量/重量基质形成剂。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中基质形成剂的量可以为约0.1至10％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中基质形成剂的量可包括1.0至8.0％重量/重量或2.0至5.0％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中基质形成剂的量可包括大于0.1％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于1.0％重量/重量、大于2.0％重量/重量、大于3.0％重量/重量、大于4.0％重量/重量、大于4.5％重量/重量、大于5.0％重量/重量或大于8.0％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中基质形成剂的量可包括小于10％重量/重量、小于8.0％重量/重量、小于6.0％重量/重量、小于5.0％重量/重量、小于4.0％重量/重量、小于3.0％重量/重量、小于2.5％重量/重量、小于2.0％重量/重量、小于1.5％重量/重量或小于1.0％重量/重量。
基质溶液/混悬液的结构形成剂或膨胀剂可包括糖。例如，合适的结构形成剂包括但不限于甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘氨酸、环糊精或其组合。结构形成剂可在冷冻干燥中用作膨胀剂，因为其结晶，以对冷冻干燥剂型提供结构坚固性。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液中结构形成剂的量可以为约0.1至10％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中结构形成剂的量可包括1.0至8.0％重量/重量、1.0至5％重量/重量、1至3％重量/重量、1.5至2.0％重量/重量或1.8％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中结构形成剂的量可包括大于0.1％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于1.0％重量/重量、大于
1.5％重量/重量、大于2.0％重量/重量、大于3.0％重量/重量、大于
4.0％重量/重量、大于4.0％重量/重量、大于5.0％重量/重量或大于8.0％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中结构形成剂的量可包括小于10％重量/重量、小于8.0％重量/重量、小于6.0％重量/重量、小于5.0％重量/重量、小于4.0％重量/重量、小于3.0％重量/重量、小于2.5％重量/重量、小于2.0％重量/重量、小于1.5％重量/重量或小于1.0％重量/重量。
在一些实施方案中，基质溶液/混悬液和药物混悬液可包含粘度调节剂。例如，根据本文提供的实施方案的粘度调节剂可包括植物胶，如黄原胶、藻胶、瓜尔胶或刺槐豆胶；蛋白质，如胶原或明胶；糖，如琼脂、羧甲基纤维素、果胶或角叉菜胶；淀粉，如竹芋粉、玉米淀粉、片栗淀粉、马铃薯淀粉、西米或木薯淀粉和/或其它合适的粘度调节剂。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中粘度调节剂的量可以为0至0.2％重量/重量、0.01至0.1％重量/重量、0.02-0.08％重量/重量或约0.05％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中粘度调节剂的量可大于0.01％重量/重量、大于0.03％重量/重量、大于0.05％重量/重量、大于0.07％重量/重量、大于0.1％重量/重量、大于0.12％重量/重量、大于0.15％重量/重量或大于0.17％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液或药物混悬液中粘度调节剂的量可小于0.2％重量/重量、小于0.18％重量/重量、小于0.15％重量/重量、小于0.12％重量/重量、小于0.1％重量/重量、小于0.08％重量/重量、小于0.06％重量/重量或小于0.03％重量/重量。
基质溶液/混悬液和药物混悬液的溶剂可以为水，但混悬液溶液也可包括助溶剂。在一些实施方案中，溶剂可以为乙醇、醇、异丙醇、其它低级链烷醇、水(例如纯化水)或其组合。例如，合适的溶剂和/或助溶剂可以为醇，例如叔丁醇。在一些实施方案中，药物混悬液中溶剂的量可以为约35-75％重量/重量、约45-65％重量/重量、约50-60％重量/重量、约52-58％重量/重量或约54.9％重量/重量。在一些实施方案中，药物混悬液的其余剩余部分为溶剂(即，Q.S.
100％)。
基质溶液/混悬液和药物混悬液还可包含另外的药学上可接受剂或赋形剂。这样的另外的药学上可接受剂或赋形剂包括但不限于糖、无机盐(例如氯化钠和硅酸铝)、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、粘度增强剂、着色剂、矫味剂、pH调节剂、甜味剂、掩味剂及其组合。适合的着色剂可包括红色、黑色和黄色氧化铁以及FD&C染料(例如FD&C Blue No.2和FD&CRed No.40)及其组合。适合的矫味剂可包括薄荷、树莓、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄矫味剂以及这些的组合。在一些实施方案中，药物混悬液包含约0.1-5％重量/重量、约0.1-3％重量/重量、约0.1-1％重量/重量、约0.5-0.9％重量/重量或约0.6％重量/重量矫味剂。适合的pH调节剂可包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠(例如3％重量/重量氢氧化钠溶液)及其组合。适合的甜味剂可包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾和索马甜及其组合。在一些实施方案中，药物混悬液包含约0.1-5％重量/重量、约0.1-3％重量/重量、约0.1-1％重量/重量、约0.1-0.5％重量/重量或约0.24％重量/重量甜味剂。适合的掩味剂可包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊化活性物及其组合。如果需要，本领域的普通技术人员可很容易确定这些各种另外赋形剂的适合量。
图18示出了根据本文公开的一些实施方案生产剂型的方法的流程图的实例。在一些实施方案中，可以将基质形成剂、结构形成剂、粘度调节剂和溶剂一起混合以形成基质预混物。可以将预混物加热到约30-90℃、40-80℃、50-70℃、55-65℃或60℃，以减小微生物负载。然后可将预混物冷却，并过滤到合适的容器中。在过滤完成后，可将预混物冷却到至多15℃、20℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或30℃。接下来，可以将甜味剂和矫味剂加到预混物，以形成基质溶液/混悬液。可混合基质溶液/混悬液(例如连续搅拌)，并保持在至多15℃、20℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃或30℃。
在一些实施方案中，可将预混物和经包衣API混合以形成药物混悬液。对于一定量API的API剂型(例如200mg、100mg或50mg)，可利用特定mg量药物混悬液的目标湿剂量填充泡罩袋(即用药物混悬液定量投料)。一旦定量投料，就在零下条件下冷冻具有等分部分药物混悬液的泡罩包装。将定量投料药物混悬液的冷冻等分部分保持冷冻，直至准备好冷冻干燥，在此期间去除药物混悬液的溶剂，以形成药物组合物。在一些实施方案中，在药物混悬液已定量投入泡罩袋后，可在冷冻隧道中冷冻混悬液。可控制隧道的温度和混悬液保持在隧道中的时间，以确保充分冷冻制造的所有单元。在冷冻后，可将经冷冻产品储存在冷冻机中，冷冻机经温度控制和监测，以确保单元在整个冷冻储存期内保持冷冻。
在药物混悬液已冷冻后，可冷冻干燥经冷冻混悬液。通过在低压真空下升华，冷冻干燥过程可快速去除冷冻水，以形成固体剂型(即药物组合物)。一旦干燥，就可将剂型转移到干燥的储存柜中，并保持在温度和湿度控制环境，同时进行过程中测试，以检查产品缺陷和片剂重量。在完成过程中测试后，可将干燥的剂型转移到密封线，在泡罩包装上施加盖箔。
在一些实施方案中，通过将药物混悬液定量投入预成型泡罩包装，可制备药物组合物(也称为剂型)。在一些实施方案中，通过将混悬液定量投入泡罩包装，可制备冷冻干燥经口崩解片剂。在一些实施方案中，定量投料泵按体积泵送，但过程按重量控制。因此，为了确保从一个剂型到下一个剂型的含量均匀性，可控制定量投料方法，使得定量投料的混悬液的体积-重量百分比一致。例如，体积-重量百分比可在10％内、8％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1.5％内、1％内、0.5％内或0.25％内一致。在一些实施方案中，定量投料的药物混悬液的重量在目标重量的10％内、8％内、6％内、5％内、4％内、2.5％内、2％内、1.5％内、1％内、0.5％内或0.25％内。此外，药物混悬液的粘度应保持足够低，以便于定量投料。如上所述，药物混悬液的高粘度可在定量投料期间引起卡泵。
在一些实施方案中，药物组合物(例如经口崩解片剂或剂型)中经包衣API的量可以为约50-99％重量/重量、约70-99％重量/重量、约80-95％重量/重量、约85-95％重量/重量、约85-90％重量/重量或约88.71％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中经包衣API的量可小于99％重量/重量、小于95％重量/重量、小于93％重量/重量、小于90％重量/重量、小于89％重量/重量、小于85％重量/重量或小于80％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中经包衣API的量可大于50％重量/重量、大于60％重量/重量、大于70％重量/重量、大于80％重量/重量、大于85％重量/重量、大于86％重量/重量、大于87％重量/重量、大于88％重量/重量或大于90％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中API的量可以为约50-90％重量/重量、约60-80％重量/重量、约65-75％重量/重量、约65-70％重量/重量或约68.75％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可小于90％重量/重量、小于85％重量/重量、小于80％重量/重量、小于75％重量/重量、小于70％重量/重量、小于69％重量/重量或小于65％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中API的量可大于50％重量/重量、大于55％重量/重量、大于60％重量/重量、大于62％重量/重量、大于63％重量/重量、大于65％重量/重量、大于66％重量/重量、大于68％重量/重量或大于70％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中水不溶性材料的量可以为约1-40％重量/重量、约10-30％重量/重量、约15-25％重量/重量、约15-20％重量/重量或约18.63％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中水不溶性材料的量可小于40％重量/重量、小于35％重量/重量、小于30％重量/重量、小于25％重量/重量、小于22％重量/重量、小于20％重量/重量或小于19％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中水不溶性材料的量可大于1％重量/重量、大于5％重量/重量、大于8％重量/重量、大于10％重量/重量、大于12％重量/重量、大于15％重量/重量、大于16％重量/重量、大于17％重量/重量或大于18％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中二氧化硅的量可以为约0.1-5％重量/重量、约0.5-3％重量/重量、约1-3％重量/重量、约1-2％重量/重量、约1-1.5％重量/重量或约1.33％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中二氧化硅的量可小于5％重量/重量、小于4％重量/重量、小于3％重量/重量、小于2％重量/重量、小于1.8％重量/重量、小于1.6％重量/重量或小于1.5％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中二氧化硅的量可大于0.01％重量/重量、大于0.05％重量/重量、大于0.1％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于0.75％重量/重量、大于0.8％重量/重量、大于1％重量/重量、大于1.2％重量/重量或大于1.3％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中基质形成剂的量可以为约1-15％重量/重量、约1-10％重量/重量、约2-8％重量/重量、约3-7％重量/重量、约4-6％重量/重量或约5-6％重量/重量或约5.32％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中基质形成剂的量可小于20％重量/重量、小于15％重量/重量、小于12％重量/重量、小于10％重量/重量、小于8％重量/重量、小于7％重量/重量或小于6％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中基质形成剂的量可大于1％重量/重量、大于2％重量/重量、大于3％重量/重量、大于4％重量/重量、大于5％重量/重量或大于5.1％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中结构形成剂的量可以为约1-15％重量/重量、约1-10％重量/重量、约2-8％重量/重量、约2-6％重量/重量、约3-7％重量/重量、约3-6％重量/重量、约3-5％重量/重量或约4％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中结构形成剂的量可小于20％重量/重量、小于15％重量/重量、小于12％重量/重量、小于10％重量/重量、小于8％重量/重量、小于7％重量/重量或小于5％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中结构形成剂的量可大于1％重量/重量、大于2％重量/重量、大于2.5％重量/重量、大于3％重量/重量、大于3.5％重量/重量或大于4％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中粘度调节剂的量可以为约0.01-1％重量/重量、约0.01-0.5％重量/重量、约0.05-0.5％重量/重量、约0.08-0.3％重量/重量或约0.11％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中粘度调节剂的量可小于1％重量/重量、小于0.8％重量/重量、小于0.5％重量/重量、小于0.3％重量/重量、小于0.2％重量/重量、小于0.15％重量/重量或小于0.12％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中粘度调节剂的量可大于0.01％重量/重量、大于0.03％重量/重量、大于0.05％重量/重量、大于0.08％重量/重量、大于0.09％重量/重量或大于0.1％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中矫味剂的量可以为约0.01-2％重量/重量、约0.01-1％重量/重量、约0.1-1％重量/重量、约0.3-0.8％重量/重量或约0.53％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中矫味剂的量可小于2％重量/重量、小于1％重量/重量、小于0.9％重量/重量、小于0.8％重量/重量、小于0.7％重量/重量、小于0.6％重量/重量或小于0.5％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中矫味剂的量可大于0.01％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于0.1％重量/重量、大于0.2％重量/重量、大于0.3％重量/重量或大于0.4％重量/重量。
在一些实施方案中，药物组合物中甜味剂的量可以为约0.1-5％重量/重量、约0.5-3％重量/重量、约1-3％重量/重量、约1-2％重量/重量、约1-1.5％重量/重量或约1.33％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中甜味剂的量可小于5％重量/重量、小于4％重量/重量、小于3％重量/重量、小于2％重量/重量、小于1.8％重量/重量、小于1.6％重量/重量或小于1.5％重量/重量。在一些实施方案中，药物组合物中甜味剂的量可大于0.01％重量/重量、大于0.05％重量/重量、大于0.1％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于0.75％重量/重量、大于0.8％重量/重量、大于1％重量/重量、大于1.2％重量/重量或大于1.3％重量/重量。
最小化和/或防止经包衣API的包衣材料团聚
以下描述制备包含API的药物组合物的方法，所述方法最小化过量包衣材料的量和/或在储存时过量包衣材料的团聚量。
根据一些实施方案的方法包括去除过量包衣材料颗粒，以最小化和/或防止药物产品中包衣材料的团聚。在一些实施方案中，方法可包括筛分原料API和/或经包衣API。具体地讲，所提供的方法可包括筛分API和/或经包衣API，以去除任何不期望的颗粒，例如过量包衣材料颗粒。根据所公开实施方案的筛分方法可帮助防止和/或最小化可不利影响最终产品的崩解时间和/或溶出速率的包衣材料团聚的可能性。方法还可包括优化所述过程的包衣和/或定量投料比率。
根据本文所述实施方案的最小化和或防止包衣材料颗粒团聚的方法可应用于将API包衣的干燥、无溶剂混合方法。因此，以下在用于将API包衣的一种或多种干燥、无溶剂混合方法上下文中描述了所提供的方法。然而，也可使用包衣/包囊方法的其它变型。例如，可使用糖包衣、薄膜包衣、微包囊的其它变型、压制包衣、干包衣的其它变型、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其它合适类型的包衣。
通常，用于将API包衣的无溶剂混合方法包括将包衣材料与API混合，以产生经包衣API。然后对经包衣API施加机械和/或热应力，以使可变形包衣材料变形，产生围绕API的连续膜。然后将经包衣API与基质溶液/混悬液混合，以形成药物混悬液。可将包含经包衣API的药物混悬液定量投入预成型模具中，例如泡罩包装，并进一步处理，以产生可分配的药物组合物(例如冻干物、糯米纸囊剂、片剂等)。
然而，在储存最终产品(即药物组合物)时，未结合到经包衣API的任何过量包衣材料颗粒可能团聚。团聚的量和/或严重程度可能随时间增加。过量包衣材料的团聚可能增加药物产品的崩解时间和/或降低药物产品的溶出速率，并不利地影响包衣材料的任何功能性质。增加崩解时间也可能导致在体内不可接受的分散和口感特征。
因此，已经发现，通过筛分经包衣API，可去除过量的包衣材料，从而最小化储存时过量包衣材料的团聚量。此外，一些实施方案包括优化包衣比率(包衣材料的量:未包衣API的量)和优化定量投料比率(经包衣API的量:包含所有其它非活性成分的水溶液基质的量)也可以最小化过量包衣材料颗粒的团聚。
本文提供的实施方案可应用于使用干燥、无溶剂方法生产的经包衣API。根据本文所述实施方案的一些混合方法包括用掩味包衣将API包衣。这样的包衣可控制口腔可分散药物组合物的崩解时间和/或溶出速率，使得在经口施用时API的释放在口中时最初的几分钟期间延迟或显著减少，然而在吞咽后经口施用的30分钟内释放令人满意的API量。(例如，令人满意的API量可以为将在没有包衣下释放的API量的90％)。美国专利号9,107,851(’851专利)涉及用于将药物成分包衣的实例干燥、无溶剂方法，其全部内容结合到本文中。
然而，也可使用包衣/包囊方法的其它变型。例如，可使用糖包衣、膜包衣、微包囊的其它变型、压制包衣、干包衣的其它变型、熔融包衣、浸渍包衣、旋转模头包衣、静电包衣和/或其它合适类型的包衣。
另外，如本文提供的具体数据与崩解时间相关。崩解时间可根据美国药典(崩解701)所述的方法测量。在一些实施方案中，崩解时间可以为2-30秒或5-20秒。在一些实施方案中，崩解时间可小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒。在一些实施方案中，崩解时间可大于2秒、大于5秒、大于10秒、大于15秒、大于20秒或大于25秒。类似地，溶出速率也可根据美国药典(溶出711)所述的方法测试。
在一些实施方案中，可在包衣过程前筛分原料API，以实现更窄的粒度范围。例如，可筛分原料API，以去除过大的颗粒和/或去除过小的颗粒。在一些实施方案中，可用多于一种筛网去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两种或更多种筛网，以根据筛目尺寸去除一定尺寸的颗粒。筛可结合真空转移系统，以输送颗粒通过装置的系列筛网。此外，可使超声探头结合到筛分装置，以在处理期间改善材料流动和最小化筛网堵塞。
在一些实施方案中，可用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛目尺寸筛分原料API。在一些实施方案中，可用小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛目尺寸筛分原料API。在一些实施方案中，可用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛目尺寸筛分原料API。
一旦API已由包衣材料包衣产生经包衣API，可筛分经包衣API，以去除过量包衣材料和残余的细API，无论未包衣、部分经包衣还是经包衣。过量的包衣材料可包括未结合到经包衣API的任何包衣材料颗粒。在最终药物产品储存时，任何过量的包衣材料都可能团聚。例如，在过量的包衣颗粒和已结合到API的包衣颗粒之间可发生融合，从而阻止原本会有助于单元或片剂崩解或经包衣API的溶出的介质进入。因此，过量包衣材料的团聚可在施用时引起崩解时间增加和/或溶出速率降低。
然而，已经确定，从经包衣API筛分过量包衣材料的方法可最小化包衣材料的团聚，并保持最终产品的最初崩解时间和/或溶出速率。筛分方法可以为分批或连续。此外，进行这个筛分方法可附加于或代替上述对原料API进行的筛分方法。在一些实施方案中，筛分方法参数可在未包衣、原料API和经包衣API之间不同。
在一些实施方案中，可筛分经包衣API，以去除平均粒度小于期望平均经包衣API粒度的包衣材料颗粒。在一些实施方案中，可用多于一种筛网去除某些颗粒。例如，筛分装置可包括一系列两种或更多种筛网，以根据筛目尺寸去除一定尺寸的颗粒。筛可结合真空转移系统，以将颗粒传送到装置的系列筛网。此外，可使超声探头结合到筛分装置，以在处理期间改善材料流动和最小化筛网堵塞。可包括助流剂(例如二氧化硅)，以促进移动穿过筛。例如，用于将API包衣的包衣材料可包含助流剂。相反，原料API可不为粘聚性，并且在筛分期间不需要助流剂帮助。筛分方法可以为分批法或连续法。
在一些实施方案中，可用30μm至500μm、50μm至450μm、100μm至400μm、150μm至350μm或200μm至300μm的筛目尺寸筛分原料API。在一些实施方案中，可用小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm、小于200μm、小于150或小于100μm的筛目尺寸筛分原料API。在一些实施方案中，可用大于30μm、大于50μm、大于100μm、大于150μm、大于200μm、大于250μm、大于300μm、大于350μm或大于400μm的筛目尺寸筛分原料API。
可优化包衣比率(即包衣材料的量:未包衣API的量)，以最小化和/或防止过量包衣材料团聚。例如，在一些实施方案中，包衣比率可以在5-85％重量/重量、10-50％重量/重量、10-40％重量/重量、15-40％重量/重量、20-40％重量/重量、22.5-36.5％重量/重量、15-25％重量/重量、20-25％重量/重量或22.5％重量/重量包衣材料:15-95％重量/重量、50-90％重量/重量、60-90％重量/重量、60-85％重量/重量、60-80％重量/重量、63.5-77.5％重量/重量、70-85％重量/重量、75-85％重量/重量、75-80％重量/重量或77.5％重量/重量未包衣API的范围内。在一些实施方案中，经包衣API中包衣材料的量可小于80％重量/重量、小于70％重量/重量、小于60％重量/重量、小于50％重量/重量、小于40％重量/重量、小于35％重量/重量、小于30％重量/重量、小于25％重量/重量、小于20％重量/重量或小于10％重量/重量。在一些实施方案中，经包衣API中包衣材料的量可大于5％重量/重量、大于10％重量/重量、大于15％重量/重量、大于20％重量/重量、大于30％重量/重量、大于35％重量/重量、大于40％重量/重量、大于50％重量/重量、大于60％重量/重量或大于70％重量/重量。在一些实施方案中，经包衣API中未包衣API的量可小于95％重量/重量、小于85％重量/重量、小于80％重量/重量、小于75％重量/重量、小于70％重量/重量、小于65％重量/重量、小于55％重量/重量、小于45％重量/重量、小于35％重量/重量或小于25％重量/重量。在一些实施方案中，经包衣API中未包衣API的量可大于20％重量/重量、大于30％重量/重量、大于40％重量/重量、大于50％重量/重量、大于60％重量/重量、大于65％重量/重量、大于70％重量/重量、大于75％重量/重量、大于80％重量/重量或大于90％重量/重量。
可优化定量投料比率(即，经包衣API的量:包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量)，以最小化和/或防止过量包衣材料团聚。例如，在一些实施方案中，定量投料比率可在5-60％重量/重量、20-60％重量/重量、30-50％重量/重量、35-45％重量/重量或40％重量/重量经包衣API:40-95％重量/重量、40-80％重量/重量、50-70％重量/重量、55-65％重量/重量或60％重量/重量基质溶液/混悬液的范围内。在一些实施方案中，定量投料比率可包括小于60％重量/重量、小于50％重量/重量、小于45％重量/重量、小于40％重量/重量、小于30％重量/重量、小于20％重量/重量或小于10％重量/重量经包衣API。在一些实施方案中，定量投料比率可包括大于5％重量/重量、大于10％重量/重量、大于20％重量/重量、大于30％重量/重量、大于35％重量/重量、大于40％重量/重量或大于50％重量/重量经包衣API。在一些实施方案中，定量投料比率可包括小于95％重量/重量、小于90％重量/重量、小于80％重量/重量、小于70％重量/重量、小于65％重量/重量、小于60％重量/重量或小于50％重量/重量基质溶液/混悬液。在一些实施方案中，定量投料比率可包括大于40％重量/重量、大于50％重量/重量、大于55％重量/重量、大于60％重量/重量、大于70％重量/重量、大于80％重量/重量或大于90％重量/重量基质溶液/混悬液。
保持通过干燥、无溶剂混合方法生产并在混悬液中混合的功能性经包衣API
本文提供的药物组合物和制备药物组合物的方法可包括在包衣过程期间加入疏水气相二氧化硅，以提供围绕和/或部分或全部嵌入功能性经包衣API的功能性包衣(或“第一包衣”)的保护层。加入这种疏水气相二氧化硅层(或“第二层”)可以为功能性经包衣API的第一包衣提供保护层，并且可以最小化来自功能性经包衣API混入药物混悬液所必需的剪切力的第一包衣的侵蚀。
通常，用于将API包衣的无溶剂混合方法包括将包衣材料与API混合，以产生功能性经包衣API。然后对功能性经包衣API施加机械和/或热应力，以使可变形包衣材料变形，产生围绕API的连续膜。然后将功能性经包衣API与基质溶液/混悬液混合，以形成药物混悬液。可将包含功能性经包衣API的药物混悬液定量投入预成型模具中，例如泡罩包装，并进一步处理，以产生可分配的药物组合物(例如冻干物、糯米纸囊剂、片剂等)。在一些实施方案中，可分配药物组合物可以为口腔可分散产品。理想地，最终可分配药物组合物的API的最小量(如果有的话)在经口施用的最初几分钟内溶出。当口腔可分散产品在患者的口中时，API释放的这种延迟或显著减少允许掩盖API的味道。相反，一旦药物组合物已经传到胃肠道，API就可以释放。
然而，当将功能性经包衣API混入基质溶液/混悬液时，将颗粒混入基质溶液/混悬液所需的剪切力可侵蚀API的功能性包衣。包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的性质。例如，功能性包衣的侵蚀可破坏或损害功能性包衣的任何掩味性质，并使API在口腔中经历溶出。
因此，已发现，除了用作功能性经包衣API的助流剂以辅助下游处理外，也可用疏水气相二氧化硅提供围绕和/或部分或全部嵌入功能性经包衣API的最初包衣的疏水阻挡层。具体地讲，由疏水气相二氧化硅形成的疏水阻挡层可在药物混悬液的制备和功能性经包衣API的其它下游处理期间保护功能性经包衣API的一个或多个下伏包衣。因此，根据本文所述一些实施方案的API可具有第一功能性包衣和第二保护性包衣。在一些实施方案中，第一包衣材料和第二包衣材料可同时或依次与API(例如布洛芬)混合，然后可施加机械应力和/或热能，以形成包衣层。在一些实施方案中，将第一包衣材料与API混合，并施加机械应力和/或热能，然后在继续施加机械应力和/或热能的同时加入第二包衣材料。在一些实施方案中，包衣层可层层叠加，或者它们可一层具有两种包衣材料，或其组合。
本文提供的一些药物组合物和制备药物组合物的方法可包括不止第一包衣和第二包衣。例如，一些药物组合物和制备药物组合物的方法可包括三个、四个、五个、六个或更多个包衣。因此，本文所用术语“第一包衣”和“第二包衣”不应狭义解释。在一些实施方案中，术语“第一包衣”可以指API的功能性包衣，而“第二包衣”可以指包含二氧化硅的保护性包衣。在一些实施方案中，功能性经包衣API可在“第一包衣”和“第二包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性经包衣API可在API和“第一包衣”之间具有一个或多个包衣层。在一些实施方案中，功能性经包衣API可在“第二包衣”的顶部具有一个或多个包衣层。
一旦制备了功能性经包衣API，就可将它们混入基质/混悬液溶液中，以形成用于定量投料的药物混悬液。将功能性经包衣API混入基质溶液/混悬液可侵蚀功能性经包衣API的功能性包衣。在一些实施方案中，为了最小化这种侵蚀，可用疏水气相二氧化硅形成围绕和/或部分嵌入或和/嵌入经包衣API的功能性经包衣的第二包衣。
然而，用疏水气相二氧化硅将稍后混入基质溶液/混悬液的功能性经包衣API(即包含至少第一包衣的API，如上所述)包衣不是天然直观的。如上所述，为了产生根据本文所述实施方案的口腔可分散药物组合物，将功能性经包衣API混入包含基质形成剂、结构形成剂和溶剂(通常为水)的基质溶液/混悬液，以形成药物混悬液。然而，疏水材料天然抵抗混入基质溶液/混悬液。因此，可能假定，疏水气相二氧化硅会增加功能性经包衣API与基质溶液/混悬液之间的界面张力，增加功能性经包衣API掺入基质溶液/混悬液的难度，并潜在地导致药物混悬液相分离。
有趣的是，已经确定，可用疏水气相二氧化硅将包含的功能性经包衣API包衣，以保持第一功能性包衣，而基本上不干扰功能性经包衣API掺入基质溶液/混悬液。如上所述，基质溶液/混悬液中的疏水材料，例如上述基质溶液/混悬液中用疏水气相二氧化硅覆盖的功能性经包衣API，在疏水材料和基质溶液/混悬液之间特征性表现出相对高的表面张力。因此，疏水功能性经包衣API和基质溶液/混悬液之间的表面张力也可能相对高。
然而，如下讨论，基质溶液/混悬液可包含基质形成剂，例如明胶。一些基质形成剂，包括明胶，是温和的表面活性剂，这意味它们可降低两种材料之间的表面张力。因此，相信表现出类表面活性剂行为的基质形成剂可降低功能性经包衣API和基质溶液/混悬液之间的表面张力，这继而允许将功能性经包衣API掺入基质溶液/混悬液，同时保持疏水气相二氧化硅包衣层相对于功能性经包衣API的第一功能性包衣的保护性质。这种包含疏水气相二氧化硅的第二包衣层可为功能性经包衣API的下伏第一包衣提供疏水阻挡层，以保护下伏第一包衣免受将功能性经包衣API混入药物混悬液所需的剪切力侵害。通过用包含疏水气相二氧化硅的疏水阻挡层将功能性经包衣API包衣，可保护下伏(第一)包衣免受侵蚀侵害。另外，根据所述方法使用疏水气相二氧化硅可防止基质溶液/混悬液通过包衣渗透到API。
在正常处理条件下，在没有疏水气相二氧化硅包衣层下，功能性经包衣API的包衣可在将功能性经包衣API混入基质溶液/混悬液所需的剪切力下随时间侵蚀。然而，从功能性经包衣API首先混入基质溶液/混悬液起，可以有两个或更多小时的“处理窗口”，其中包衣可保持完整，且其功能性可保持不被损害。这个“处理窗口”的确切时间可以变化，并且可取决于功能性经包衣API的各种组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备功能性经包衣API的包衣的材料的量和/或API的物理化学性质。然而，利用具有包含气相二氧化硅的第二包衣的功能性经包衣API，这个“处理窗口”可以延长。
在一些实施方案中，药物组合物或经包衣API可包含0.5至35％重量/重量疏水气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或经包衣API可包含0.5至20％重量/重量、0.5至10％重量/重量或0.5至5％重量/重量疏水气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或经包衣API可包含大于0.5％重量/重量、大于1.0％重量/重量、大于1.5％重量/重量、大于2.0％重量/重量、大于2.5％重量/重量、大于3.0％重量/重量、大于4.0％重量/重量、大于5.0％重量/重量、大于10％重量/重量、大于15％重量/重量、大于20％重量/重量、大于25％重量/重量或大于30％重量/重量疏水气相二氧化硅。在一些实施方案中，药物组合物或经包衣API可包含小于35％重量/重量、小于25％重量/重量、小于15％重量/重量、小于10％重量/重量、小于5.0％重量/重量、小于4.0％重量/重量、小于3.5％重量/重量、小于3.0％重量/重量、小于2.5％重量/重量、小于2.0％重量/重量、小于1.5％重量/重量或小于1.0％重量/重量疏水气相二氧化硅。疏水气相二氧化硅可以为任何Aerosil R972二氧化硅(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化硅(Cabot)、OX-50二氧化硅(Degussa)、COSM055(Catalyst&Chemical Ind.Co.Ltd(Japan))、TS5二氧化硅(Cabot)和/或其它合适类型的二氧化硅。
通过测量药物混悬液中功能性经包衣API随时间的粒度，可确定包含疏水气相二氧化硅的保护层的有效性。可用粒度和形状分析仪测量经包衣API的粒度。如果疏水气相二氧化硅有效保持包衣，则功能性经包衣API的粒度可随时间保持恒定或减小很小。如果无效，则功能性经包衣API的粒度可随时间更显著地减小。可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如Malvern Mastersizer)或用于分析细颗粒的任何其它合适手段测量功能性经包衣颗粒的粒度。
通过对功能性经包衣API进行溶出度测试，也可确定包含疏水气相二氧化硅的保护层的有效性。如果疏水气相二氧化硅有效保持包衣，则功能性经包衣API随时间的释放量(例如释放百分数)在溶出度测试中会较慢。如果无效，则功能性经包衣API随时间的释放量将更大。可用溶出度测试、分光光度分析仪(如Pion MicroDISS Profiler)或用于进行溶出度测试的任何其它合适手段测量功能性经包衣颗粒的释放量。在这样的情况下，功能性经包衣API的溶出度可在15分钟后等于或小于70％。
最小化包含API的混悬液的曝气
本文提供的实施方案可包括向基质溶液/混悬液中加入包含萜烯和/或萜品醇的化合物。具体地讲，本文提供的药物混悬液的实施方案可包括包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂。在一些实施方案中，液体矫味剂可包括萜烯柠檬烯。特定的化合物，具体地包含柠檬烯的液体矫味剂的加入，可以最小化混悬液的曝气，增加混悬液的均质性，并改善混悬液注入模具时的定量投料重量精确度。如本文所用术语“定量投料重量精确度”和相关术语是指将药物混悬液精确分配到预成型模具的能力。定量投入的药物混悬液的定量投料重量精确度可取决于多个变量，包括但不限于均质性、粘度、化学组分、定量投料仪器等。
如上所述，由于药物混悬液的高粘度，未发现传统的防曝气和/或最小化曝气的机械手段是成功的。例如，对药物混悬液施加真空可导致混悬液高度上升，因为粘性混悬液“抓握”在夹带的空气上。挥发性制剂组分也可能在真空处理期间损失。另外，传统的防曝气剂，例如乙醇或西甲硅油乳液，在使混悬液防曝气时也类似地无效。
因此，已经发现，当将疏水经包衣API混入基质溶液/混悬液时，一些化合物，特别是，包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂，如柠檬烯，可使药物混悬液曝气最小化。通过最小化曝气，疏水经包衣API更高效更有效地遍布药物混悬液分散。这种增加的分散性可提高药物混悬液的均质性、定量投料重量精确度以及成品的含量均匀性。
如上所述，将疏水经包衣API混入基质溶液/混悬液中可在液体中产生夹带的空气，或气泡。因为经包衣API疏水，所以它们对基质溶液/混悬液具有通常低的亲和力。因此，代替易于与基质溶液/混悬液缔合并分散进入基质溶液/混悬液，疏水经包衣API优选与夹带的空气缔合。在许多流体中，气泡通常行进到流体的表面，并消失进入上面的空气。然而，由于疏水经包衣API对夹带的空气具有亲和力，疏水经包衣API“抓握”在气泡上，防止它们行进到表面并释放进入流体上方的空气中。这导致药物混悬液变得曝气。药物混悬液曝气可引起相分离，从而产生非均质混悬液。当暴露于定量投料泵引入的剪切力时，相分离也会变得加剧。非均质药物混悬液在通过定量投料泵时可引起卡泵，导致定量投料重量不精确，整个成品缺乏均匀性以及由于停机生产效率差。
另外，包含疏水经包衣API的药物混悬液可由于疏水经包衣API的高负载(即，高达50重量％疏水经包衣API)具有高粘度。如上所述，在将疏水经包衣API在线混入混悬液期间将空气夹带进入药物混悬液可甚至进一步提高药物混悬液的粘度。因此，不仅混悬液的相分离和非均质性不利影响最终产品的定量投料重量精确度和均匀性，而且提高的粘度也是如此。
有趣的是，已经发现，某些化合物，当加到基质溶液/混悬液时，可最小化包含疏水经包衣API的药物混悬液的曝气。特别地，根据本文提供的一些实施方案，包含萜烯和/或萜品醇的化合物，可最小化由疏水经包衣API在线混入基质溶液/混悬液引起的药物混悬液中夹带的空气的量。例如，包含含有萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂的混悬液，即使在相对较低浓度，也可最小化药物混悬液的曝气。具体地讲，已经发现，包含一种或多种含柠檬烯的液体矫味剂的基质溶液/混悬液可以在疏水经包衣API的在线混合期间最小化药物混悬液中的曝气。包括萜烯和萜品醇的其它化合物也已显示成功地最小化药物混悬液的曝气。例如，包括萜烯的化合物，例如柠檬烯、香芹酮、葎草烯、紫杉二烯和角鲨烯，可适合于最小化药物混悬液的曝气。萜品醇也可以为合适的防曝气剂。在一些实施方案中，可用纯萜烯和/或纯萜品醇作为防曝气剂。在一些实施方案中，可用包含萜烯和/或萜品醇的液体矫味剂作为防曝气剂。在一些实施方案中，可用包含萜烯和/或萜品醇的其它合适化合物作为防曝气剂。
包含萜烯和/或萜品醇的一些化合物(例如一些液体矫味剂)所面临的一个挑战是它们倾向于相对油性。与常规油和水一样，这些油性化合物可能不容易分散进入基质溶液/混悬液。然而，如下讨论，根据本文实施方案的基质溶液/混悬液可包括明胶作为基质形成剂。明胶本质上为一种温和的表面活性剂。表面活性剂可降低两种材料之间的表面张力。因此，在一些实施方案中，基质溶液/混悬液的明胶可降低油性化合物与基质溶液/混悬液之间的表面张力。这可允许油性化合物(例如液体矫味剂)充分掺入基质溶液/混悬液。
在正常处理条件下，在不使用包含萜烯和/或萜品醇的化合物的情况下，由于将疏水经包衣API混入基质溶液/混悬液以形成药物混悬液所需的剪切力，疏水经包衣API的包衣随时间而侵蚀。然而，有其中包衣保持显著功能性的两个或更多个小时的“处理窗口”。这个“处理窗口”的确切时间对每种产品可变，并且可取决于疏水经包衣API的组分的组成、基质溶液/混悬液的组成、用于制备疏水经包衣API的材料的量、API的物理化学性质和/或混合条件。遗憾的是，在包含萜烯和/或萜品醇的化合物存在下，由于这些化合物与疏水经包衣API包衣之间的相互作用，这个“处理窗口”可显著减小。这些相互作用可损害包衣的功能性质。例如，液体矫味剂与疏水经包衣API包衣之间的相互作用可损害包衣的任何掩味功能。这就是说，已经发现，存在阈值化合物(即，液体矫味剂)浓度，低于该浓度，化合物不会显著损害包衣，而“处理窗口”不会减小太多以至于疏水经包衣API的包衣显著侵蚀。因此，这种包含萜烯和/或萜品醇的化合物的最佳量充分使药物混悬液的曝气最小化，从而得到可精确定量投入模具以产生均匀最终产品的均质药物混悬液。
另外，包含萜烯和/或萜品醇的化合物，具体为包含柠檬烯的液体矫味剂，有可能降低药物混悬液的凝固点，这可导致通过冷冻干燥进一步处理的产品的熔融缺陷。特别是，柠檬烯具有-74℃的凝固点。然而，在制备所公开的产品期间没有观察到熔融缺陷，因而至少一些包含萜烯和/或萜品醇的化合物不会影响药物混悬液，使下游的冷冻和冷冻干燥方法步骤受到不利影响。相信在目前情况下不存在熔融缺陷是由于混悬液的高固体含量，它有助于保持产品的结构，即使是在凝固点降低剂(即柠檬烯)的存在下。
根据本文所述实施方案的基质溶液/混悬液组合物可包含基质形成剂、结构形成剂、防曝气剂、粘度调节剂和/或溶剂。
在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇的化合物(即防曝气剂)的量可以为0.001至5.0％重量/重量。在一些实施方案中，基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中包含萜烯和/或萜品醇的化合物(即防曝气剂)的量可以为1至5％重量/重量、1-4％重量/重量、1-3％重量/重量、1-2％重量/重量、0.05至3.0％重量/重量、0.1至2.0％重量/重量或0.5至1.0％重量/重量。在一些实施方案中，在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中有大于0.001％重量/重量、大于0.01％重量/重量、大于0.05％重量/重量、大于0.1％重量/重量、大于0.3％重量/重量、大于0.5％重量/重量、大于0.8％重量/重量、大于1.0％重量/重量、大于
1.5％重量/重量、大于2.0％重量/重量、大于2.5％重量/重量、大于
3.0％重量/重量、大于3.5％重量/重量、大于4.0％重量/重量或大于4.5％重量/重量包含萜烯和/或萜品醇的化合物(即防曝气剂)。在一些实施方案中，在基质溶液/混悬液、药物混悬液或药物组合物中有小于5.0％重量/重量、小于4.5％重量/重量、小于4.0％重量/重量、小于3.5％重量/重量、小于3.0％重量/重量、小于2.5％重量/重量、小于
2.0％重量/重量、小于1.5％重量/重量、小于1.0％重量/重量、小于
0.8％重量/重量、小于0.6％重量/重量、小于0.3％重量/重量或小于0.1％重量/重量包含萜烯和/或萜品醇的化合物(即防曝气剂)。在一些实施方案中，合适的防曝气剂可包括橙矫味剂、草莓矫味剂、薄荷矫味剂、树莓矫味剂、甘草矫味剂、橙矫味剂、柠檬矫味剂、酸橙矫味剂、葡萄柚矫味剂、焦糖矫味剂、香草矫味剂、樱桃矫味剂、葡萄矫味剂、混合水果矫味剂、什锦果味矫味剂或其任何组合。
最小化团聚的实施例
进行若干试验，以评估通过筛分从经包衣API去除过量包衣材料的有效性，并优化包衣比率和定量投料比率。在各种条件下测量包含各种经包衣API的药物组合物的崩解时间，以研究筛分过量包衣材料的效果。可合理假定，去除过量包衣材料可以最小化包衣材料的团聚。优化包衣比率和定量投料比率也可有助于最小化包衣材料团聚。继而，最小化团聚的量可有助于保持药物组合物和经包衣API的期望崩解时间和/或溶出速率。因此，在以下实施例中用崩解时间作为评估团聚量的度量。在一些实施方案中，50℃加速崩解数据可以指示未筛分、过量包衣材料的存在。
另外，为以下实施例提供了包衣比率和定量投料比率信息。包衣比率是指包衣材料的量:未包衣API的量。定量投料比率是指经包衣API的量:包含所有非活性成分的基质溶液/混悬液的量。
实施例1：用巴西棕榈蜡以26:74的包衣比率将布洛芬包衣。用40:60的定量投料比率生产冷冻干燥的片剂。测试了四个单独批次的片剂—批次1-3经2个月时间，批次4经6个月时间。这些批次的片剂各自在ICH(International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH稳定性条件下进行测试，并在一个月和两个月对批次1、2和3进行取样。此外，每个批次暴露于50℃应力条件，以在两周和四周提供每个研究的加速数据。以下表1提供了经包衣布洛芬两个月研究的批次1-3的崩解时间数据。
Figure BDA0004086256560000391
Figure BDA0004086256560000401
表1.巴西棕榈蜡(定量投料比率40:60)(2个月研究)
在布洛芬包衣后，批次2的经包衣布洛芬筛分不良。经筛分包衣布洛芬的显微镜检查(图4B)显示存在过量未结合的包衣材料。经筛分包衣布洛芬的显微镜检查还显示布洛芬不良包衣。如表1最后一列所示，这个批次在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后表现出显著更长的崩解时间。(最初的崩解时间短于2秒，在两个月的崩解时间几乎为15秒)。因此，这个结果支持这样的假设，即，药物产品中过量未结合包衣材料的存在是造成崩解时间随时间(随着药物产品老化)延长的原因，因为在储存期间未结合的包衣材料团聚。
相反，批次3的经包衣布洛芬在布洛芬包衣后筛分充分。经筛分包衣布洛芬的显微镜检查(图4C)显示布洛芬很好地包衣，因为不存在未结合包衣材料。对于任何ICH稳定性条件，这个批次样品的崩解时间经两个月时间变化很小。(在整个两个月研究的崩解时间在约一秒至约三秒之间波动)。这支持了这样的假设，即，通过例如筛分最小化过量未结合包衣材料的存在将有助于防止放置储存时药物产品中包衣材料团聚，特别是随时间推移在较高温度下。
批次1的经包衣布洛芬在布洛芬包衣后筛分。对于最初时间数据点，与批次2和批次3相比，批次1表现出小于2秒的相似崩解时间。然而，在40℃/75％RH稳定性测试条件下两个月后，崩解时间增加到约7秒或更短。在50℃储存4个星期时，崩解时间增加到约10秒或更短。这表明该批次的筛分过程没有充分去除过量包衣材料，因此存在残余的未结合包衣材料。批次2比批次1在更大程度上经历了甚至更多的未结合包衣材料和在储存时团聚。经筛分包衣布洛芬的显微镜检查(图4A)显示布洛芬颗粒很好地适度包衣，有残余量的未结合包衣材料存在。
以下表2显示了经包衣布洛芬六个月研究的崩解时间数据(即，批次4)。
Figure BDA0004086256560000411
表2.巴西棕榈蜡(定量投料比率40:60)(6个月研究)
批次4的经包衣布洛芬在布洛芬包衣后筛分。表2的批次4在整个六个月研究的持续时间内未显示崩解时间太大变化。批次4的最初崩解时间约为5秒，25℃/60％RH样品的最终崩解时间约为2秒；30℃/65％RH样品约为2秒，40℃/75％RH样品约为2秒。然而，在50℃储存时见到增加。由于在40℃及以下温度储存的片剂中没有见到增加，这表明筛分已经去除了大部分未结合的过量包衣材料，但有足够的残余量在50℃放置片剂时团聚。显微镜检查(图4D)显示，经筛分包衣布洛芬显示布洛芬很好地适度包衣，有残余量的未结合包衣材料存在。
实施例2：用Sasol(合成)蜡以26:74的理论包衣比率将布洛芬包衣。在包衣后筛分经包衣布洛芬。用40:60的定量投料比率生产冷冻干燥的片剂，并经两个月进行测试。布洛芬强度为200mg。在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件测试每个批次。此外，使样品暴露于50℃应力条件，以在研究期间在两周和四周提供加速数据。以下表3提供了经包衣布洛芬两个月研究的40:60定量投料比率的崩解时间数据。经筛分包衣布洛芬的显微镜检查(图4E)显示布洛芬很好地适度包衣，有少量的未结合包衣材料。
Figure BDA0004086256560000421
表3.Sasol蜡(定量投料比率40:60)布洛芬强度：200mg
表3的批次5在两个月的研究期间显示崩解时间没有显著变化，在50℃加速条件也没有。具体地讲，批次5的最初崩解时间约为3秒，并且对于所有三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)，在两个月的崩解时间约为4秒。对于50℃加速条件在两周的崩解时间约为3秒，在4周约为4秒。基于50℃数据，可能存在残余少量未结合的过量包衣材料。如果这样，这种少量的未结合过量包衣材料在储存时不会产生显著量的团聚，因为崩解时间没有增加太多(如果有的话)。这很好地与使用不同蜡的实施例1中的批次3相比。这两个实施例表明，如果通过筛分有效去除未结合的过量包衣材料，则可最小化或防止药物产品中包衣材料在储存时团聚，特别是在较高温度和长期储存期间。
实施例3：用Sasol(合成)蜡以26:74的理论包衣比率将布洛芬包衣。然后在包衣后筛分经包衣布洛芬。用50:50的定量投料比率生产冷冻干燥的片剂，并经三个月进行测试。布洛芬强度为200mg。如以上实施例1和2，在25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的ICH稳定性条件测试每个批次。也使样品暴露于50℃应力条件，以在每个研究期间在两周和四周提供加速数据。以下表4提供了50:50经Sasol蜡包衣布洛芬的三个月研究的数据。批次6的经筛分包衣API的显微镜检查(图4F)显示布洛芬很好地包衣，有一些未结合的包衣材料。
Figure BDA0004086256560000431
表4.Sasol蜡(定量投料比率50:50)布洛芬强度：200mg
经三个月的研究过程，批次6和批次7都没有显示崩解时间有显著变化。具体地讲，批次6样品的最初崩解时间约为1秒，并且对于三种ICH稳定性条件(25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH)的每一种，最终三个月崩解时间约为2秒。批次6对于两周和四周加速50℃条件的崩解时间约为2秒。
批次7样品的最初崩解时间约为2秒，并且对于25℃/60％RH和30℃/65％RH ICH稳定性条件，最终三个月崩解时间约为2秒。40℃/75％RH ICH稳定性条件的最终三个月崩解时间约为3秒。对于两周和四周加速50℃条件，崩解时间约为5秒。在未筛分时，50:50的高包衣比率可增加过量未结合包衣材料的量。尽管两个批次都使用了50:50较高的定量投料比率，这意味包经衣布洛芬和任何未结合过量包衣材料的高负载，由这些数据推断，经包衣布洛芬的筛分过程有效去除未结合的过量包衣材料，以最小化团聚。
实施例4：用巴西棕榈蜡以22.5:77.5和30:70的理论包衣比率将布洛芬包衣。用30:70的定量投料比率生产冷冻干燥的片剂，并经2个月时间进行研究。布洛芬强度为200mg。将这些批次在40℃烘箱中储存。在最初、第25天和2个月时间点测试片剂的崩解时间。以下表5提供了这项研究的崩解时间。显微镜检查未筛分包衣布洛芬(图4G和4H)和经筛分包衣布洛芬(图4I和4J)。布洛芬包衣很好。经筛分样品没有未结合的包衣材料存在。
Figure BDA0004086256560000441
表5.巴西棕榈蜡(定量投料比率30:70)布洛芬强度：200mg
批次8-11显示，对经包衣布洛芬使用30:70定量投料比率，未筛分(批次8和10)或者筛分(批次9和11)，在40℃储存的片剂的崩解时间没有随时间增加。这支持这样的假设，即，通过减小定量投料比率；例如减至30:70，过量未结合蜡的量充分减小到可最小化在较高温度储存时过量未结合材料随时间团聚的水平。
来自以上实施例的结果的总体概括列于表6中。
Figure BDA0004086256560000442
Figure BDA0004086256560000451
表6.批次1-11的结果的总体概括.
保持功能性经包衣布洛芬实施例
实施例5：根据本文所述实施方案，用疏水气相二氧化硅将功能性经包衣布洛芬包衣。具体地讲，所使用的疏水气相二氧化硅为Aerosil R972(“Aerosil”)。测试两种不同浓度的Aerosil R972—1.5％重量/重量和1.0％％重量/重量。经6小时保持时间评估功能性经包衣布洛芬的粒度，在此期间使它们经受低剪切混合。
图5、6和7分别提供了经6小时时间d10粒度、d50粒度和d90粒度的评估。一般来讲，以其d10表示的粒度意味着在给定量的样品中有10％的颗粒低于给定的粒度。因此，以其d50表示的粒度意味着在给定量的样品中有50％的颗粒低于给定的粒度，以其d90表示的粒度意味着在给定量的样品中有90％的颗粒低于给定的粒度。
如图5中所示，较大浓度的二氧化硅(1.5％重量/重量)比较小浓度的二氧化硅(1.0％重量/重量)更有效地保持原始粒度，并因此保持包衣。具体地讲，在6小时期间，包含1.5％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始尺寸的约30％，而包含1.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始粒度的约80％。
图6再次表明，较大浓度的二氧化硅(1.5％重量/重量Aerosil)比较小浓度的二氧化硅(1.0％重量/重量Aerosil)更有效地保持原始功能性经包衣布洛芬粒度，并因此保持功能性包衣。具体地讲，在6小时期间，包含1.5％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始尺寸的约20％，而包含1.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始功能性经包衣API粒度的约45％。
图7也显示，较大浓度的二氧化硅(1.5％重量/重量Aerosil)比较小浓度的二氧化硅(1.0％重量/重量Aerosil)更有效地保持原始功能性经包衣布洛芬粒度，从而保持功能性经包衣布洛芬的功能性包衣。具体地讲，在6小时期间，包含1.5％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始尺寸的约15％，而包含1.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬损失了其原始粒度的约35％。
此外，随着功能性经包衣布洛芬的粒度减小，出现了包含5μm至20μm粒度的颗粒的单独群体，并随时间增加。相信这些颗粒在由于剪切力侵蚀包衣之前为嵌入变形、连续包衣材料内的不可变形包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，和功能性经包衣布洛芬的粒度减小，这些较小颗粒的群体尺寸随着围绕它们的变形包衣材料侵蚀而增加，导致这些不可变形的颗粒从功能性经包衣布洛芬释放。
总体而言，这些试验表明，包衣功能性经包衣布洛芬的1.5％重量/重量Aerosil可将“处理窗口”增加到约4小时，而不是没有二氧化硅存在的2小时“处理窗口”。在混悬液中处理的前四小时内且包括包含1.5％重量/重量Aerosil的第二外包衣，功能性经包衣布洛芬表现出很少(如果有的话)包衣的侵蚀。
实施例6：根据本文所述实施方案，用疏水气相二氧化硅将功能性经包衣布洛芬包衣。具体地讲，所使用的疏水气相二氧化硅为Aerosil R972(“Aerosil”)。测试五种不同浓度的Aerosil R972—0.0％重量/重量、1.5％重量/重量、2.5％重量/重量、5.0％重量/重量和10.0％重量/重量。可用溶出度测试(即，pH 7.2磷酸盐缓冲液中0.01％SDS的溶出介质，介质温度37℃，介质体积10ml(布洛芬))评估功能性经包衣布洛芬的释放量。
图8和9提供了经5或30分钟时间对功能性经包衣布洛芬进行的释放量的评估。一般来讲，以其％释放量表示的低体积溶出度结果意味着所加材料重量的‘x’％已溶入溶液。
图8显示了用巴西棕榈蜡和各种量疏水二氧化硅包衣的布洛芬的释放数据。如图所示，较大浓度的二氧化硅(最多为10.0％重量/重量)比较小浓度的二氧化硅更有效地在溶出度测试中提供较慢的释放速率，从而保持包衣。具体地讲，在5分钟测试期间，包含10.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬(即，用巴西棕榈蜡包衣的布洛芬)在5分钟后表现出1.5％释放，而包含0.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬表现出24.9％释放。包含中间水平Aerosil(即，1.5％重量/重量、2.5％重量/重量和5.0％重量/重量)的功能性经包衣布洛芬分别在5分钟后显示12.1％释放、7.4％释放和2.3％释放的溶出度结果。
图9提供了用Sasol(合成)蜡和各种水平疏水二氧化硅包衣的布洛芬的释放数据。图10还显示，较大浓度的二氧化硅(最多为10.0％重量/重量)比较小浓度的二氧化硅更有效地在溶出度测试中提供较慢的释放速率，从而保持包衣。具体地讲，在5分钟测试期间，包含10.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬(即，用合成蜡包衣的布洛芬)在5分钟后表现出2.8％释放，而包含0.0％重量/重量Aerosil的功能性经包衣布洛芬显示8.5％释放。包含中间水平Aerosil(即，1.5％重量/重量、2.5％重量/重量和5.0％重量/重量)的功能性经包衣布洛芬分别在5分钟后给予4.3％释放、3.6％释放和2.4％释放的溶出度结果。
最小化曝气实施例
通过测量药物混悬液中疏水经包衣布洛芬随时间的粒度，可部分确定包含萜烯和/或萜品醇的化合物最小化曝气的有效性。如果化合物有效，则混悬液的曝气将足够低，并且疏水经包衣布洛芬的粒度将随时间保持恒定或减小很小。如果无效，混悬液的曝气将比期望的高，并且疏水经包衣布洛芬的粒度将随时间更显著地减小。混悬液的曝气程度通过测量混合容器中泡沫的高度来评估。可使用激光衍射、颗粒分析仪(例如MalvernMastersizer)或用于分析细颗粒的任何其它合适手段测量功能性经包衣颗粒的粒度。
实施例7：通过在包含不同水平柠檬烯、橙矫味剂和草莓矫味剂的基质溶液/混悬液中混合经包衣布洛芬，制造一系列混悬液混合物。来自这些混悬液的泡沫的高度分别总结于表7、8和9中。
柠檬烯浓度(％重量/重量) 泡沫高度(mm)
0 5
0.15 2
0.30 1
0.6 1
表7：来自包含不同水平柠檬烯的混合物的泡沫高度
橙矫味剂浓度(％重量/重量) 泡沫高度(mm)
0 5
0.15 1
0.30 0
0.6 0
表8：来自包含不同水平橙矫味剂的混合物的泡沫高度
Figure BDA0004086256560000491
表9：来自包含不同水平草莓矫味剂的混合物的泡沫高度
表7和8中的结果显示，加入0.15％重量/重量及以上水平的柠檬烯和橙矫味剂使曝气最小化。对于草莓(表9)，它也减少了曝气，但没有达到相同的程度。
实施例8：图10、11和12显示，在包含不同浓度液体橙矫味剂的药物混悬液中疏水经包衣布洛芬的粒度(分别为d10、d50和d90)减小。以其d10表示的粒度意味着在给定体积样品中有10％的颗粒低于给定的粒度。因此，d50粒度表示在给定体积的样品中有50％的颗粒低于给定的粒度，d90粒度表示在给定体积的样品中有90％的颗粒低于给定的粒度。具体地讲，图10-12显示在低剪切混合下保持长达6小时时间，包含疏水经包衣布洛芬和包括0.0％、0.15％、0.45％和0.60％重量/重量浓度液体橙矫味剂的混悬液制剂的测试结果。
在至多为0.45％重量/重量橙矫味剂(包括0.15％重量/重量)的浓度，d10、d50和d90粒度在前2小时“处理窗口”内减小在很大程度上类似于包含疏水经包衣布洛芬而没有任何液体矫味剂(0％液体矫味剂)的药物混悬液。然而，在0.6％重量/重量液体橙矫味剂浓度，疏水经包衣布洛芬的包衣很容易去掉，并观察到粒度快速减小。此外，在0.3％重量/重量液体橙矫味剂浓度，混悬液的曝气足够低，其中对经包衣布洛芬的包衣损害很小(如果有的话)，并且疏水经包衣布洛芬的粒度只有极小的减小。
实施例9：图13、14和15分别提供了在一些液体矫味剂中发现的特定组分柠檬烯，疏水经包衣布洛芬的d10、d50和d90粒度减小的数据。进行这些测试以探究液体矫味剂的特定组分柠檬烯对混悬液中疏水经包衣布洛芬的行为。注意，图中所示柠檬烯的浓度显著大于如果使用液体矫味剂时柠檬烯将存在的浓度。在图13-15中，以0.25％重量/重量，0.45％重量/重量和0.75％重量/重量的浓度使用纯柠檬烯，并经24小时时间测试。如所有三张图中所示，0.25％重量/重量柠檬烯浓度对疏水经包衣布洛芬的包衣的粒度有害影响比0.45％重量/重量和0.75％重量/重量柠檬烯浓度小得多。此外，用0.25％重量/重量柠檬烯测试的药物混悬液包含足够低量的曝气。因此，这些测试证实，在图10-12中测试的液体橙矫味剂的柠檬烯至少部分负责最小化药物混悬液的曝气，且随后以相对较高的量和/或在相对较高的暴露时间侵蚀疏水经包衣布洛芬的包衣。
实施例10：图16显示了两种不同液体矫味剂—草莓和橙的测试数据。对于草莓液体矫味剂和橙液体矫味剂测试疏水经包衣布洛芬的d10、d50和d90粒度。草莓液体矫味剂和橙液体矫味剂二者均包含柠檬烯。如图中所示，两种矫味剂对于疏水经包衣布洛芬粒度表现类似。d10颗粒样品在试验的前两小时内显示比d50和d90粒度样品更大的粒度减小量。d50和d90粒度样品在相同的两小时内表现出较少的粒度减小。然而，这个观察结果与先前讨论实施例的d10、d50和d90粒度的数据一致。
另外，在所有试验中观察到，随着疏水经包衣API(布洛芬)颗粒的粒度减小，出现了包含5μm至20μm粒度的颗粒的单独群体，并随时间增加。相信这些颗粒在由于剪切力侵蚀包衣之前为嵌入变形、连续包衣材料内的不可变形包衣材料颗粒。因此，随着包衣侵蚀，和疏水经包衣布洛芬的粒度减小，这些较小颗粒的群体尺寸随着围绕它们的变形包衣材料侵蚀而增加，导致这些不可变形的颗粒从疏水包衣布洛芬释放。
总体而言，这些试验显示，通过优化萜烯柠檬烯加到包含疏水经包衣布洛芬的药物混悬液的量，可最小化混悬液中曝气的量，以允许下游处理，同时对疏水经包衣布洛芬的包衣没有不利影响(如由疏水经包衣布洛芬的粒度确定)。
利用和不用水溶性赋形剂包衣
申请人还测试了经包衣API具有单独巴西棕榈蜡的第一包衣更好，还是用巴西棕榈蜡和羟丙基纤维素(即，可溶性赋形剂)包衣更好。这些测试显示，没有可溶性包衣赋形剂，产生较好的布洛芬颗粒。在这些测试时，用Cellets 350作为包衣介质辅助包衣过程。
如下在LabRAM声学混合机上以3个阶段制造多批经包衣布洛芬：(1)对于混合的第一阶段，将14g预筛分75-250μm布洛芬API、1.82g巴西棕榈蜡(用作包衣聚合物)和10.36gCellets 350微晶纤维素(用作包衣介质)加到125ml塑料容器。对于批次Z3703/136/07和09，还加入0.5g经微粉化的水溶性赋形剂羟丙基纤维素(HPC)SSL。然后以88G的加速度进行包衣15分钟；(2)在第一包衣阶段完成后，将另外1.82巴西棕榈蜡加到混合容器，并且在适用时(批次Z3703/136/07和09)加入另外0.5g微粉化HPC SSL等分部分。然后在88G恢复包衣另外15分钟(第二包衣阶段)；(3)在第二包衣阶段完成后，将1g疏水二氧化硅(AerosilR972)作为助流剂加到混合物。然后在88G恢复包衣另外1分钟；和(4)在包衣后将中间产物后筛分到<250μm，并在显微镜下分析所述后筛分的经包衣API，以确定达到的包衣水平。以下表10提供了来自显微镜测试的包衣的评估：
Figure BDA0004086256560000511
Figure BDA0004086256560000521
表10
此外，图19A-B、20A-B、21A-B和22A-B分别提供了批次Z3703/136/07、Z3703/136/09、Z3703/136/10和Z3703/136/12的SEM图像。利用和不用水溶性赋形剂HPC制造的可比批次的显微镜分析表明，水溶性材料的存在不会引起包衣性能改善。相比之下，观察到没有HPC情况下制造的批次具有改善的包衣水平，观察到API表面上聚合物变形增加，未结合包衣材料的水平降低。因此，与用水溶性赋形剂制造的批次相比，得出结论没有水溶性材料的包衣方法为一种方法改进。
利用和不用包衣介质包衣
申请人还测试了利用和不用包衣介质将布洛芬包衣。通过布洛芬经5分钟从经包衣颗粒释放的百分比的溶出度测试评估包衣的品质。测试表明，使用包衣介质相对于包衣没有提供好处。此外，它导致产率较低。
如下在RAM2声学混合机上以2个阶段制造多批经包衣布洛芬：
批次Z4592/73/04和09：对于第一阶段包衣(以201.81g的批次大小进行)，将48％重量/重量预筛分>75μm布洛芬API、35％重量/重量Cellets 350微晶纤维素(用作包衣介质)和16％重量/重量包衣聚合物(巴西棕榈蜡用于批次Z4592/73/04，Sasol蜡用于Z4592/73/09)加到530ml不锈钢夹套内部容器。然后在指定的混合温度设定点(Z4592/73/04为53℃，Z4592/73/09为47℃)以85G的加速度进行包衣10分钟，其中用水冷却提供温度控制。在完成第一包衣阶段时，将1％重量/重量疏水二氧化硅(Aerosil R972)作为助流剂加到混合物。然后以80G的加速度恢复包衣30秒。包衣后，将中间产物后筛分到75-250μm，并通过溶出度测试分析后筛分经包衣API，以确定达到的包衣水平。
批次Z4592/73/16和19：对于第一包衣阶段(以193.19g和140.67g的批次大小分别用于批次Z4592/73/16和Z4592/73/19进行)，将77.87％重量/重量预筛分>75μm布洛芬API和21.13％重量/重量包衣聚合物(Sasol蜡用于批次Z4592/73/16，巴西棕榈蜡用于批次Z4592/73/19)加到530ml不锈钢夹套内部容器。然后在指定的混合温度设定点(Z4592/73/16为47℃，Z4592/73/19为56℃)以97G(Z4592/73/16)和98G(Z4592/73/19)的加速度进行包衣20分钟，其中用水冷却提供温度控制。在完成第一包衣阶段时，将1％重量/重量疏水二氧化硅(Aerosil R972)作为助流剂加到混合物。然后以80G的加速度恢复混合30秒。包衣后，将中间产物后筛分到75-250μm，并通过溶出度测试分析后筛分经包衣API，以确定达到的包衣水平。以下表11提供了这些测试的结果。此外，利用和不用包衣(即研磨)介质制造的经包衣布洛芬的溶出度结果示于图23中。
Figure BDA0004086256560000531
表11
利用和不用包衣介质以及使用两种不同包衣聚合物制造的经包衣布洛芬的溶出度结果显示全部批次有相似的释放速率，在所有时间点的结果在分析变动限度内。因此，可以得出结论，对于所有批次，都达到了相似的水平的包衣，包衣介质对包衣方法没有提供改进。在将经包衣API后筛分后获得的75-250μm经包衣API的产率表明，在没有包衣介质下制造的批次显著增加。因此，与用包衣介质制造的批次相比，得出结论没有包衣介质的包衣方法为一种方法改进。
测量溶出度
低体积溶出度(LVD)5分钟分布
以下描述用于测定活性药物成分(API)原料材料和经包衣API材料的低体积溶出度的分析方法。方法采用Pion Rainbow动态溶出度监测仪(RDDM)和微型浴(MB8)，在75rpm，以pH 7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS作为溶出介质，使用5mm通路长度。通路长度和溶出介质根据API性质而变。分析通过光纤UV检测，使用PionμDISS Profiler，在第二导函数下利用UV检测，并依API的发色团及软件内的光谱响应而变。已为布洛芬建立了277-287nm的UV检测范围。在Pion软件上建立五点校准曲线。称重API参比标准物的量将取决于API。以下为布洛芬的实例：
校准点1：将15.0mg(14.3–15.7mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约20mL溶出介质，并超声处理至少5分钟，以充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点1工作标准溶液(浓度：约0.15mg/mL)。
校准点2：将20.0mg(19.0–21.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约20mL溶出介质，并超声处理至少5分钟，以充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点2工作标准溶液(浓度：约0.20mg/mL)。
校准点3：将30.0mg(28.5–31.5mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约20mL溶出介质，并超声处理至少5分钟，以充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点3工作标准溶液(浓度：约0.30mg/mL)。
校准点4：将40.0mg(38.0–42.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约20mL溶出介质，并超声处理至少5分钟，以充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点4工作标准溶液(浓度：约0.40mg/mL)。
校准点5：将60.0mg(57.0–63.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约20mL溶出介质，并超声处理至少5分钟，以充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点5工作标准溶液(浓度：约0.60mg/mL)。
样品分析
布洛芬原料材料：分析六个样品。对于每个样品，将40mg±1.0％布洛芬原料材料精确称入每个Pion低体积溶出容器。将6个容器的平均样品重量用于仪器效力计算。
经包衣布洛芬材料：分析六个样品。对于每个样品，将50mg*±1.0％经包衣布洛芬材料精确称入Pion低体积溶出容器。将6个容器的平均样品重量用于仪器效力计算。(*50mg经包衣材料根据需要针对经包衣API的效力调节)
对于每个实验运行，必须进行交错的10ml溶出介质添加和磁力搅拌器启动，以保持每个溶出容器条件一致。经由光纤UV检测在可根据需要选择的指定时间点和间隔自动分析样品。六个探针将测量容器中API的吸收度，并基于校准曲线确定％溶出药物。100％溶出药物等于～4mg/mL最终溶液浓度。
低体积溶出度(LVD)60分钟分布
用以下分析方法测定API原料材料和经包衣API材料的低体积溶出度。方法采用Pion Rainbow动态溶出度监测仪(RDDM)和微型浴(MB8)，在75rpm，以pH 7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS作为溶出介质。通过光纤UV检测，使用PionμDISS Profiler，在第二导函数下利用UV检测，使用2mm通路长度进行分析。通路长度、溶出介质和波长范围根据API性质而变。已为布洛芬建立了277-287nm的UV检测范围。在Pion软件上建立五点校准曲线。称重API参比标准物的量将取决于API。以下为布洛芬的实例：
校准点1：将40.0mg(38.0–42.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点1工作标准溶液(浓度：约0.4mg/mL)。
校准点2：将100.0mg(95.0–105.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点2工作标准溶液(浓度：约1.0mg/mL)。
校准点3：将300.0mg(285.0–315.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点3工作标准溶液(浓度：约3.0mg/mL)。
校准点4：将400.0mg(380.0–420.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点4工作标准溶液(浓度：约4.0mg/mL)。
校准点5：将440.0mg(418.0–462.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出(这种标准溶液可能需要轻微加热以溶出所有布洛芬)。如果需要，允许溶液平衡至室温，用溶出介质稀释至体积并彻底混合。这是校准点5工作标准溶液(浓度：约4.4mg/mL)。
样品分析
布洛芬原料材料：分析六个样品。对于每个样品，将40mg±1.0％布洛芬原料材料精确称入Pion低体积溶出容器。将6个容器的平均样品重量用于仪器效力计算。
经包衣布洛芬材料：分析六个样品。对于每个样品，将50mg*±1.0％经包衣布洛芬材料精确称入Pion低体积溶出容器。将6个容器的平均样品重量用于仪器效力计算。(*50mg经包衣材料根据需要针对经包衣API的效力调节)
对于全分布，这种方法允许材料完全释放达到100％溶出。对于每个实验运行，必须进行交错的10ml溶出介质添加和磁力搅拌器启动，以保持每个溶出容器条件一致。经由光纤UV检测在可根据需要选择的指定时间点和间隔自动分析样品。六个探针将测量容器中API的吸收度，并基于校准曲线确定％溶出药物。100％溶出药物等于
～4mg/mL最终溶液浓度。
中体积溶出度(MVD)60分钟分布
用这种分析方法测定冷冻干燥成品的中体积溶出度。方法采用Distek小体积转换套件。方法采用Pion Rainbow动态溶出度监测仪(RDDM)，在75rpm，以pH 7.2磷酸盐缓冲液作为溶出介质。通过光纤UV检测，使用PionμDISS Profiler，在第二导函数下利用UV检测，使用2mm通路长度进行分析。通路长度、溶出介质和波长范围根据API性质而变。已为布洛芬建立了275-285nm的UV检测范围。在Pion软件上建立五点校准曲线。称重API参比标准物的量将取决于API。以下为布洛芬的实例：
校准点1：将40.0mg(38.0–42.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点1工作标准溶液(浓度：约0.4mg/mL)。
校准点2：将100.0mg(95.0–105.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点2工作标准溶液(浓度：约1.0mg/mL)。
校准点3：将300.0mg(285.0–315.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点3工作标准溶液(浓度：约3.0mg/mL)。
校准点4：将400.0mg(380.0–420.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用充分混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点4工作标准溶液(浓度：约4.0mg/mL)。
校准点5：将440.0mg(418.0–462.0mg)布洛芬参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出(这种标准溶液可能需要轻微加热以溶出所有布洛芬)。如果需要，允许溶液平衡至室温，用溶出介质稀释至体积并彻底混合。这是校准点5工作标准溶液(浓度：约4.4mg/mL)。
样品分析
根据USP<711>–将小的、松散片的非反应材料(例如不多于几圈的螺旋线上)附接到否则会漂浮的冷冻干燥的片剂上。向六个溶出容器各自加入一个冷冻干燥的片剂。六个探针将测量容器中API的吸收度，并基于校准曲线确定％溶出药物。
溶出度实施例1：通过低体积5分钟溶出度测试比较布洛芬原料材料和经包衣布洛芬原料材料
通过比较经包衣布洛芬与未包衣布洛芬原料材料经5分钟在低体积溶出度测试中布洛芬的％释放，进行了在冷冻干燥片剂中对掩盖布洛芬味道的包衣方法的有效性的评估。
在包衣前筛分未包衣布洛芬。使用共振声学混合(RAM II规模)制造方法将API包衣，并在包衣后筛分。用经筛分包衣布洛芬制造剂量强度200mg、100mg和50mg的冷冻干燥片剂，这种片剂具有掩味性质，同时遵从符合USP<711>和Ph.Eur标准的溶出度要求，在60分钟释放不小于85％。测试的冷冻干燥片剂的组成显示于以下表12中。
Figure BDA0004086256560000581
Figure BDA0004086256560000591
表12
提供的所有布洛芬溶出度数据均来自200mg剂量强度组合物。
样品分析：布洛芬原料材料：将40mg布洛芬原料材料精确称入每个样品小瓶，以30秒间隔加入10ml pH 7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS。用PionμDISS Profiler运行实验。基于校准曲线自动计算％溶出。经包衣布洛芬材料：将50mg经包衣布洛芬材料精确称入每个样品小瓶，以30秒间隔加入10ml pH 7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS。用PionμDISS Profiler运行实验。基于校准曲线自动计算％溶出。
两者实验的％溶出布洛芬结果详述于表13中。由于所用探针尖端的尺寸，这种方法具有25％溶出药物的检测上限。将大于25％的结果报告为>25％。布洛芬原料材料能够自由溶出，并在30秒时间点达到方法的最大可量化值(25％)。然后，这对于剩余的时间点保持不变。经包衣布洛芬材料具有较慢的分布，因为包衣阻止了API立即溶出。与布洛芬原料材料释放>25％比较，在30秒只释放2.8％的布洛芬。这是显著差异。在两分钟点，经包衣布洛芬仍显著较少溶出，11％溶出。到5分钟时，经包衣布洛芬也达到了25％的方法的最大可量化阈值。此数据已在图24中显示。
Figure BDA0004086256560000601
表13(通过低体积5分钟溶出度测试比较布洛芬原料材料和经包衣布洛芬原料材料)
延迟释放显示包衣制造的有效性。差异是显著的，表明布洛芬API味道掩盖。所提出的规范是对经包衣材料为<25％药物释放。低体积溶出度测试的结果清楚地表明，在最初5分钟内，在药物物质中从经包衣布洛芬<25％的延迟释放。相比之下，未包衣布洛芬显示在30秒内药物物质的快速释放。药物物质释放％的显著差异表明包衣过程对掩盖布洛芬味道的有效性。
在一些实施方案中，本文公开的经包衣API具有在5分钟后小于或等于约35％、约30％、约25％、约20％或约15％药物释放的低体积5分钟溶出度测试结果。
溶出度实施例2：通过低体积60分钟溶出度测试比较布洛芬原料材料和经包衣布洛芬原料材料
为了更详细地评估包衣效率，溶出度实施例1的经包衣布洛芬批次用低体积溶出度(LVD)经60分钟经过另外的评估。
样品分析：经包衣材料：将50mg经包衣布洛芬材料精确称入每个样品小瓶，以30秒间隔加入10ml pH 7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS。用PionμDISS Profiler运行实验。基于校准曲线自动计算％溶出。对于经包衣布洛芬API的实验的％溶出药物结果详述于表14中。这种方法不再受对5min测试所述25％检测上限的限制。相反，可以跨60分钟准确监测分布，直至达到～100％溶出。虽然软件可以在对这个实验指定的很多时间点记录％溶出药物，但认为最适合报告以下时间点2、5、15、30、45和60分钟。注意：原料材料布洛芬达到100％溶出～2分钟。经包衣布洛芬材料具有较慢的分布，因为包衣阻止了API立即溶出。在两分钟时间点，经包衣API仍显著较少溶出，6％溶出。然后，这个分布在缓慢释放轨迹上继续，并且在60分钟已达到95％释放。经包衣材料的LVD给出了长达15分钟的缓慢释放分布，表明味道掩盖。此数据已在图25连同±5％误差条和表14中显示。
Figure BDA0004086256560000611
表14(经60分钟时间框架的经包衣布洛芬溶出度分布)
数据显示经包衣材料缓慢释放分布，这是味道掩盖的证明。延迟释放为包衣制造效能的结果。所提出的规范是对经包衣材料在15分钟小于或等于70％药物释放。
在一些实施方案中，本文公开的经包衣API具有在15分钟后小于或等于约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、或约60％、或约55％或约50％或约45％的低体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的经包衣API具有在30分钟后小于或等于约95％、约90％、约85％、约80％、约75％或约70％的低体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的经包衣API具有在45分钟后小于或等于约95％、约90％、约85％或约80％的低体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的经包衣API具有在60分钟后小于或等于约99％、约98％、约95％或约90％的低体积60分钟溶出度测试结果。
溶出度实施例3：通过中体积60分钟溶出度测试比较布洛芬经包衣布洛芬材料和成品
然后使经包衣布洛芬通过剂型制造过程，得到成品单元。开发经包衣API基于60分钟分布的中体积溶出度(MVD)的另外的方法，以能够直接将经包衣API的溶出度分布与所得成品单元进行比较。这允许在API和成品ODT内的包衣性质之间直接比较。
来自溶出度实施例1的布洛芬200mg成品的MVD数据(表12)和来自各自经包衣布洛芬的LVD数据现在可以如图26中那样覆盖。(注意：未包衣材料在～5分钟内达到～80％完全释放)。由这些数据可以看到，布洛芬成品具有缓慢的释放分布，与前面经包衣布洛芬良好一致。在每个报告的时间点，即，2、5、15、30、45和60分钟，成品的释放药物％值在经包衣布洛芬的±5％内。成品的缓慢释放为包衣布洛芬在制造过程期间保持其完整性并产生掩味成品单元的证据。提出的规范：LVD和MVD二者在15分钟释放的药物少于70％，表明实现掩味。
Figure BDA0004086256560000621
Figure BDA0004086256560000631
表15经包衣布洛芬(LVD)和200mg成品(MVD)的溶出度比较
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物具有在15分钟后小于或等于约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、或约55％、或约50％或约50％、或约45％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物具有在30分钟后小于或等于约95％、约90％、约85％、约80％、约75％或约70％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物具有在45分钟后小于或等于约95％、约90％、约85％或约80％的中体积60分钟溶出度测试结果。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物具有在60分钟后小于或等于约99％、约98％、约95％或约90％的中体积60分钟溶出度测试结果。
溶出度实施例4(对乙酰氨基酚(APAP)作为API)
用这种分析方法测定对乙酰氨基酚原料材料和经包衣对乙酰氨基酚材料的低体积溶出度。方法采用Pion Rainbow动态溶出度监测仪(RDDM)和微型浴(MB8)，在50rpm，以pH7.2磷酸盐缓冲液中的0.01％重量/体积SDS作为溶出介质。通过光纤UV检测，使用PionμDISS Profiler，在第二导函数下利用320–330nm UV检测范围，使用2mm通路长度进行分析。
以下为本实施例的工作标准5点校准曲线准备。校准点1：将50.0mg对乙酰氨基酚参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点1工作标准溶液(浓度：约0.5mg/mL)。校准点2：将100.0mg对乙酰氨基酚参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点2工作标准溶液(浓度：约1.0mg/mL)。校准点3：将200.0mg对乙酰氨基酚参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点3工作标准溶液(浓度：约2.0mg/mL)。校准点4：将500.0mg对乙酰氨基酚参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出。用彻底混合的溶出介质稀释至体积。这是校准点4工作标准溶液(浓度：约5.0mg/mL)。校准点5：将550.0mg对乙酰氨基酚参比标准物精确称入100mL容量瓶。溶于约80mL溶出介质，并超声处理到充分溶出(这种标准溶液可能需要轻微加热以溶出所有对乙酰氨基酚)。如果需要，允许溶液平衡至室温，用溶出介质稀释至体积并彻底混合。这是校准点5工作标准溶液(浓度：约5.5mg/mL)。
样品分析
对乙酰氨基酚原料材料：分析六个样品。对于每个样品，将100mg对乙酰氨基酚原料精确称入Pion低体积溶出容器。在实验开始，将每个容器的单独软件效力输入DissoPRO软件。
经包衣对乙酰氨基酚材料：通过75um和250um筛网预筛分对乙酰氨基酚(APAP)，以去除任何细的和过大的颗粒。用巴西棕榈蜡和疏水二氧化硅包衣。经包衣APAP材料的组成如下：
Figure BDA0004086256560000641
分析六个样品。对于每个样品，将125mg经包衣对乙酰氨基酚材料精确称入Pion低体积溶出容器。在实验开始，将每个容器的单独软件效力输入DissoPRO软件。
已经30分钟时间评估了APAP原料材料和经包衣APAP。APAP原料材料很容易溶出，并在前两分钟内达到超过100％的平衡点。使用共振声学混合制造方法，在实验规模操作使经包衣APAP经过包衣。经包衣APAP材料的溶出度结果显示比各自未包衣原料材料明显更慢的％药物释放分布。分布保持缓慢，其中30分钟溶出小于15％药物，显示跨该时期的缓慢释放分布。缓慢释放分布表明实现了成功的包衣，和防止API容易溶出，因此掩盖味道的API。以下表16和图27说明对APAP包衣实现的显著降低的溶出度分布。
Figure BDA0004086256560000651
表16(APAP原料材料和经包衣的溶出度分布)
另外的定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语、符号以及其它技术和科学术语或专有名词旨在具有与所要求保护主题所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。在某些情况下，为了清楚和/或便于参考，在本文中定义了具有通常理解含义的术语，并且在本文中包括这样的定义应不必解释为表示与在本领域通常理解的有实质区别。
在本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对那个值或参数本身的变化。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。另外，提及短语“小于”、“大于”、“至多”、“至少”、“小于或等于”、“大于或等于”或其它类似的短语，后接一串数值或参数，是指短语应用于这串数值或参数中的每个数值或参数。例如，层具有至少约5cm、约10cm或约15cm的厚度的陈述意味着该层具有至少约5cm、至少约10cm或至少约15cm的厚度。
除非上下文另外清楚地指明，否则如本文所用单数形式“一”(a)、“一”(an)和“所述”(the)也旨在包括复数形式。还应理解，本文所用术语“和/或”是指并且包括一个或多个相关所列项目的任何和所有可能的组合。应进一步理解，在本文中使用时，术语“包括”(includes)、“包括”(including)、“包含”(comprises)和/或“包含”(comprising)说明所述特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或单元的存在，但不排除其它特征、整体、步骤、操作、元素、组分、单元和/或其组的存在或加入。
本申请在文本和附图中公开了若干数值范围。公开的数值范围固有地支持所公开数值范围内的任何范围或数值，包括端点，即使在说明书中没有逐字陈述精确的范围限制，因为本公开可在整个公开的数值范围实施。
以上描述是为了使本领域的技术人员能够制造和使用本公开提出，并且在特定应用及其要求的背景下提供。对优选实施方案的各种修改对本领域的技术人员显而易见，且本文中限定的通用原理可适用于其它实施方案和应用，而不背离本公开的精神和范围。因此，本公开不旨在限于所示的实施方案，而是与符合本文公开原理和特征的最宽范围相一致。

Claims (46)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
85-95％重量/重量包含至少一种包衣的API，其中所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；
3-7％重量/重量基质形成剂；和
2-6％重量/重量结构形成剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述水不溶性材料占据包含至少一种包衣的API的10-30％重量/重量。
3.权利要求1至2中任一项的药物组合物，其中所述二氧化硅占据包含至少一种包衣的API的0.5至2％重量/重量。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述水不溶性材料包括蜡。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述蜡包括巴西棕榈蜡。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中所述二氧化硅包括疏水二氧化硅。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中所述基质形成剂包括明胶。
8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中所述结构形成剂包括甘露糖醇。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，所述药物组合物进一步包含粘度调节剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1至1％重量/重量粘度调节剂。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述粘度调节剂包括黄原胶。
12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，所述药物组合物进一步包含甜味剂。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1至2％重量/重量甜味剂。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述甜味剂为三氯蔗糖。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，所述药物组合物进一步包含矫味剂和/或防曝气剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.5至3％重量/重量矫味剂和/或防曝气剂。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述矫味剂和/或防曝气剂包括萜烯和/或萜品醇。
18.权利要求1至17中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物具有在15分钟后小于或等于70％的中体积60分钟溶出度测试结果。
19.一种制备经包衣API的方法，所述方法包括：
筛分原料API；
在容器中混合经筛分原料API和水不溶性材料；
对容器施加机械能，并将容器加热到大于或等于50℃的温度；并且
向容器加入二氧化硅，同时继续施加机械能，并保持容器温度，以形成包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅。
20.权利要求19的方法，其中所述筛分原料API包括筛分原料API到75-250微米的平均粒度。
21.权利要求19至20中任一项的方法，所述方法进一步包括筛分经包衣API。
22.权利要求21的方法，其中所述筛分经包衣API包括筛分经包衣API到75-250微米的平均粒度。
23.权利要求19至22中任一项的方法，其中所述水不溶性材料包括蜡。
24.权利要求23的方法，其中所述蜡包括巴西棕榈蜡。
25.权利要求19至24中任一项的方法，其中所述二氧化硅包括疏水二氧化硅。
26.权利要求19至25中任一项的方法，其中所述至少一种包衣与包含至少一种包衣的API的API的比率为15-40:60-85。
27.权利要求19至26中任一项的方法，其中所述经包衣API具有在15分钟后小于或等于70％的低体积60分钟溶出度测试结果。
28.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：
形成药物混悬液，所述药物混悬液包含：
30-50％重量/重量包含至少一种包衣的API，其中所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；
1-5％重量/重量基质形成剂；
1-3％重量/重量结构形成剂；和
溶剂；
将药物混悬液定量投入模具；并且
在模具中冷冻干燥经定量投入的药物混悬液，以形成药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述水不溶性材料占据包含至少一种包衣的API的10-30％重量/重量。
30.权利要求28至29中任一项的方法，其中所述二氧化硅占包含至少一种包衣的API的0.5至2％重量/重量。
31.权利要求28至30中任一项的方法，其中所述水不溶性材料包括蜡。
32.权利要求31的方法，其中所述蜡包括巴西棕榈蜡。
33.权利要求28至32中任一项的方法，其中所述二氧化硅包括疏水二氧化硅。
34.权利要求28至33中任一项的方法，其中所述基质形成剂包括明胶。
35.权利要求28至34中任一项的方法，其中所述结构形成剂包括甘露糖醇。
36.权利要求28至35中任一项的方法，所述方法进一步包括粘度调节剂。
37.权利要求36的方法，其中所述药物混悬液包含0.01至0.1％重量/重量粘度调节剂。
38.权利要求36的方法，其中所述粘度调节剂包括黄原胶。
39.权利要求28至38中任一项的方法，所述方法进一步包括甜味剂。
40.权利要求39的方法，其中所述药物混悬液包含0.1至1％重量/重量甜味剂。
41.权利要求39的方法，其中所述甜味剂为三氯蔗糖。
42.权利要求28至41中任一项的方法，所述方法进一步包含矫味剂和/或防曝气剂。
43.权利要求42的方法，其中所述药物混悬液包含0.1至1％重量/重量矫味剂和/或防曝气剂。
44.权利要求42的方法，其中所述矫味剂和/或防曝气剂包括萜烯和/或萜品醇。
45.权利要求28至44中任一项的方法，其中所述药物组合物具有在15分钟后小于或等于70％的中体积60分钟溶出度测试结果。
46.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：
筛分原料API；
在容器中混合经筛分原料API和水不溶性材料；
对容器施加机械能，并将容器加热到大于或等于50℃的温度；
向容器加入二氧化硅，同时继续施加机械能，并保持容器温度，以形成包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；
筛分经包衣API；
形成药物混悬液，所述药物混悬液包含：
30-50％重量/重量包含至少一种包衣的经包衣API，所述至少一种包衣包含水不溶性材料和二氧化硅；
1-5％重量/重量基质形成剂；
1-3％重量/重量结构形成剂；和
溶剂；
将药物混悬液定量投入模具；并且
在模具中冷冻干燥经定量投入的药物混悬液，以形成药物组合物。
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