KR20210130722A - 의약품의 붕해 시간을 안정화하기 위한 저장 동안 약물 입자 코팅 물질의 응집 최소화 - Google Patents

의약품의 붕해 시간을 안정화하기 위한 저장 동안 약물 입자 코팅 물질의 응집 최소화 Download PDF

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KR20210130722A
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로잘린 맥로린
사이먼 앤드류 마틴 호위스
크렉 위든
조나단 화이트하우스
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카탈렌트 유.케이. 스윈던 지디스 리미티드
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Abstract

무용매 혼합 방법을 사용하는 약학적 조성물 및 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 코팅된 API 입자에 결합되지 않은 과잉 코팅 물질은 체질 공정에 의해 제거될 수 있다. 코팅 및 투여 비율은 또한 과잉의 비결합된 코팅 물질의 양을 최소화하도록 최적화될 수 있다. 구체적으로, 저장 동안 코팅 물질의 응집을 최소화하기 위해 과잉의 비결합된 코팅 물질의 잔류량을 최소화하기 위한 코팅 비율 및/또는 투여 비율이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 API 입자 65-85% w/w; API 입자를 코팅하는 코팅 물질 15-30% w/w; 및 코팅된 API 입자를 둘러싸는 매트릭스 3-15% w/w를 포함하며, 여기서 약학적 조성물은 적어도 25℃ 및 적어도 60% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간 속도를 포함한다.

Description

의약품의 붕해 시간을 안정화하기 위한 저장 동안 약물 입자 코팅 물질의 응집 최소화
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 2월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/809,307의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본원은 활성 약학적 성분 (API) 입자를 코팅하는 공정에 관한 것이고, 특히 저장 동안 동결 건조된 구강 붕해 투약에서 코팅된 물질의 응집을 방지하기 위해 과잉 코팅 물질을 최소화하는 공정에 관한 것이다.
약학적 조성물은 전형적으로 활성 약학적 성분뿐만 아니라 하나 이상의 비활성 성분 둘 모두를 포함한다. 활성 약학적 성분 (API)은 생물학적으로 활성이고 환자의 증상, 질환, 장애 및/또는 질병에 직접적으로 영향을 미치도록 설계된다. 한편, 약학적 조성물의 비활성 성분(들)은 약학적으로 불활성이고 장기 안정화 개선, 고체 제형의 충전 또는 희석, 약물 흡수 촉진, 액체 제형의 점도 변경, 용해도 향상 및/또는 약학적 조성물의 제조 지원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 목적으로 사용될 수 있다.
부가하여, 일부 비활성 성분은 API의 맛을 가리기 위해 사용될 수 있다. 많은 API는 쓴 맛, 타는 듯한 감각 및 마비와 같은, 구강 내에서 용해되도록 허용되면 불쾌한 감각적 특성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 일부 경구-투여된 약학적 조성물은 물 없이 투여할 수 있도록 입안에서 분산되도록 설계되고, 삼키는 어려움이 있을 수 있는 소아 환자, 노인 환자, 동물 환자 및/또는 기타 유형의 환자를 대상으로 한다. 이들 유형의 경구-투여된 약학적 조성물의 경우, API의 맛을 가리기 위한 "기능성 코팅"을 형성하기 위해 비활성 성분이 사용될 수 있다.
예를 들어, 비활성 성분은 API 입자를 습식 코팅하거나 건식 코팅하여 API 입자를 둘러싸는 기능성 코팅을 생성함에 의해 API의 맛을 가리기 위해 사용되어 API가 입안에서 방출되는 것을 방지할 수 있다. 습식 입자 코팅에서, 비활성 성분 (폴리머 및 첨가제)은 용매 또는 물에 용해되거나 분산되어 현탁액 또는 용액을 형성한다. 이 현탁액 또는 용액은 그런 다음 API 입자의 표면 상에 분무되어 용매 또는 물의 증발에 의해 막의 코팅을 형성할 수 있다. 습식 입자 코팅에 대한 기술의 예는 마이크로캡슐화, 유동층 코팅, 분무 건조, 팬 코팅 등을 포함한다. 건식 입자 코팅 (또한 무용매 코팅으로 지칭됨)에서, API 입자는 비활성 성분 (폴리머 및 첨가제)의 미세 입자로 물리적으로 코팅되어 입자 복합체를 형성한다. 건식 입자 코팅의 예는 핫멜트 코팅, 초임계 코팅, 충격 코팅, 정전기 코팅을 포함한다. 맛-가림 비활성 성분으로 코팅된 API 입자는 삼키는 어려움을 갖거나, 그렇지 않으면 부정적인 환자 경험과 열악한 준수로 이어질 수 있는 맛에 대한 민감성을 갖는 환자에게 더 즐거운 경험을 제공할 수 있다.
예를 들어, 건식 무용매 혼합 방법은 API를 비활성 성분(들)과 혼합하기 위해 고 에너지 진동 또는 음향 공명을 사용할 수 있다. 추가로, 기능성 코팅으로 API 입자를 코팅하는 것은 약학적 조성물의 분산 동안 환자의 입에서 API의 방출을 일시적으로 지연시킬 수 있지만, 여전히 흡수를 위한 적절한 양의 시간 내에 기능적으로-코팅된 API로부터 코팅없이 방출될 API의 적어도 90%가 방출되도록 할 수 있다. 맛-가림 비활성 성분에 API를 코팅하는 것은 코팅된 API 입자가 환자의 위장으로 통과하는 후까지 API의 대부분이 방출되지 않도록 코팅된 API 입자의 용해 속도가 제어되도록 할 수 있다.
발명의 요약
다양한 혼합 공정을 통해 생산되는 코팅된 API 입자용 코팅 물질의 응집을 최소화하는 방법이 제공된다. 종래의 혼합 공정을 이용하여 코팅된 API 입자에서는 특히 저장 시에 과량의 코팅 물질이 응집되어 경우가 종종 발생한다. 코팅 물질의 응집은 시간이 지남에 따라 의약품의 안정성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 응집된 코팅 물질을 포함하는 경우 의약품의 붕해 시간은 시간이 지남에 따라 증가할 수 있다. 증가된 붕해 시간 및/또는 감소된 용해 속도는 불안정한 의약품을 의미한다. 불안정한 의약품은 원하는 것보다 짧은 유통 기한으로 이어질 수 있다. 따라서, 제공된 실시형태는 코팅된 API 입자용 코팅 물질의 응집을 최소화하는데 도움이 되어 저장 동안 의약품의 안정성을 개선하고 그 유통 기한을 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 기술된 방법은 코팅 물질 입자의 응집 가능성을 최소화하기 위해 코팅된 API 입자로부터 과잉 코팅 물질을 제거하는 것을 포함한다. 특히, 제공된 방법은 최종 의약품이 건조 매트릭스로 적절하게 둘러싸이도록 코팅된 API 입자를 체질하여, 보관시 코팅 물질 입자의 응집을 최소화하는 것을 포함한다. 기술된 약학적 조성물은 시간이 지남에 따라 비교적 안정하게 유지되는 붕해 시간 및 용해 속도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 API 입자 65-85% w/w; API 입자를 코팅하는 코팅 물질 15-30% w/w; 및 코팅된 API 입자를 둘러싸는 매트릭스 3-15% w/w를 포함하며, 여기서 약학적 조성물은 적어도 25℃ 및 적어도 60% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 제1 코팅 물질 및 제2 코팅 물질을 포함하고 약학적 조성물은 제1 코팅 물질 10-30% w/w 및 제2 코팅 물질 0.5-10% w/w를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제1 코팅 물질은 왁스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 코팅 물질은 실리카를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 30℃ 및 적어도 65% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 40℃ 및 적어도 75% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 보호제 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 여기서 코팅 물질은 왁스를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, API 입자를 코팅 물질과 조합하는데 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 코팅되지 않은 API 입자 15-95% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스는 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 젤라틴을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물이 제공되며, 약학적 조성물은 API 입자를 제1 코팅 물질로 코팅하여 코팅된 API 입자를 형성하는 단계로서, 여기서 코팅 물질은 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 포함하는, 단계; 코팅된 API 입자에 기계적 응력을 적용하여 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 변형시키는 단계; 코팅된 API 입자를 실리카로 코팅하는 단계; 기계적 응력을 적용하여 코팅된 API 입자 안으로 실리카를 포매시키는 단계; 코팅된 API 입자를 체질하여 과잉 코팅 물질을 제거하는 단계로서, 여기서 과잉 코팅 물질은 코팅된 API 입자에 결합되지 않은 코팅 물질을 포함하는, 단계; 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및 약학적 현탁액을 주형 안으로 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 약학적 조성물은 적어도 25℃ 및 적어도 60% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액과 조합하는데 사용되는 투여 비율은 코팅된 API 입자 5-60% w/w 대 매트릭스 용액/현탁액 40-95% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, API 입자를 코팅 물질과 조합하는데 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 코팅되지 않은 API 입자 15-95% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 동결건조된 약학적 조성물을 형성하기 위해 영하의 조건 하에서 투여된 현탁액을 동결 및 동결-건조하는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 30℃ 및 적어도 65% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 40℃ 및 적어도 75% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 API 입자 65-85% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 코팅 물질 15-30% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 매트릭스 3-15% w/w를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 약학적 조성물을 제조하는데 사용되는 방법은 비코팅된 API 입자를 체질하는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 2개 이상의 체를 포함하는 장치를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 75μm 이상의 평균 입자 크기로 체질하는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 200μm 이하의 평균 입자 크기로 체질하는 것을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 보호 코팅 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분은 왁스를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 왁스는 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스는 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 젤라틴을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함한다. 약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 환자에게 치료량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 방법은 API 입자를 제1 코팅 물질로 코팅하여 코팅된 API 입자를 형성하는 단계로, 여기서 코팅 물질은 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 포함하는, 단계; 코팅된 API 입자에 기계적 응력을 적용하여 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 변형시켜 API 입자의 표면 위에 연속적인 필름 층을 형성하는 단계; 코팅된 API 입자를 실리카로 코팅하여 기계적 응력을 적용함에 의해 실리카를 변형 가능한 코팅 안으로 부분적으로 포매하거나 포매하도록 제2 코팅을 형성하는 단계; 코팅된 API 입자를 체질하여 과잉 코팅 물질을 제거하는 단계; 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및 약학적 현탁액을 주형 안으로 투여하는 단계를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액과 조합하는데 사용되는 투여 비율은 코팅된 API 입자 5-60% w/w 대 매트릭스 용액/현탁액 40-95% w/w를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, API 입자를 코팅 물질과 조합하는데 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 비코팅된 API 입자 15-95% w/w를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 동결건조된 약학적 조성물을 형성하기 위해 영하의 온도 하에서 투여된 현탁액을 동결 및 동결-건조하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 방법은 비코팅된 API 입자를 체질하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 2개 이상의 체를 포함하는 장치를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 75μm 이상의 평균 입자 크기로 체질하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자를 체질하는 것은 코팅된 API 입자를 200μm 이하의 평균 입자 크기로 체질하는 것을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 보호 코팅 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분은 왁스를 포함한다.
방법의 일부 실시형태에서, 왁스는 카르나우바, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스는 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 젤라틴을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함한다. 방법의 일부 실시형태에서, 구조 형성자는 만니톨을 포함한다.
본 발명은 단지 예로서 첨부된 도면을 참고하여 이제 설명될 것이며, 여기서:
도 1a는 일부 실시형태에 따른 변형 가능한 코팅 물질의 입자 (즉, 제1 코팅층)로 코팅된 API 입자를 도시하고;
도 1b는 일부 실시형태에 따른 변형 가능한 코팅 물질의 연속성 필름 층(즉, 제1 코팅층) 으로 코팅된 API 입자를 도시하고;
도 1c는 일부 실시형태에 따른 제1 코팅층의 표면 상에 부분적으로 포매된 및/또는 포매된 실리카 입자 (즉, 제2 코팅층)를 갖는 변형 가능한 코팅 물질의 연속성 필름 층 (즉, 제1 코팅층)으로 코팅된 API 입자를 도시하고;
도 2는 일부 실시형태에 따른 비-코팅된 API 입자의 주사 전자 현미경 (SEM) 이미지를 도시하고;
도 3은 일부 실시형태에 따른 코팅된 API 입자의 SEM 이미지를 도시하고;
도 4는 일부 실시형태에 따라 코팅된 API 입자를 제조하기 위한 혼합 공정의 흐름도이고; 그리고
도 5a-5p는 실시예 1-8에 대한 체질 코팅된 API의 일련의 현미경 사진이다.
코팅된 API 입자의 코팅 물질의 응집을 최소화하고/하거나 방지하기 위한 방법의 예시적인 실시형태가 본 명세서에 기술된다. 특히, 일부 실시형태에 따른 방법은 과잉 코팅 물질 입자를 제거하여 의약품에서 코팅 물질의 응집을 최소화하고/하거나 방지하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 미가공 API 입자 및/또는 코팅된 API 입자를 체질하는 것을 포함할 수 있다. 구체적으로, 제공된 방법은 API 입자 및/또는 코팅된 API 입자를 체질하여 과잉 코팅 물질 입자와 같은 임의의 원하지 않는 입자를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 개시된 실시형태에 따른 체질 공정은 최종 생성물의 붕해 시간 및/또는 용해 속도에 악영향을 미칠 수 있는 코팅 물질 응집의 가능성을 방지하고/하거나 최소화하는데 도움이 될 수 있다.
본 명세서에 기술된 실시형태에 따른 코팅 물질 입자의 응집을 최소화 및 또는 방지하기 위한 방법은 API 입자를 코팅하기 위한 건식 무용매 혼합 공정에 적용될 수 있다. 따라서, 제공된 방법은 API 입자를 코팅하기 위한 하나 이상의 건식 무용매 혼합 공정의 맥락에서 아래에 기술된다. 그러나, 코팅/캡슐화 공정의 다른 변형도 역시 사용될 수 있다. 예를 들어, 당 코팅, 필름 코팅, 마이크로캡슐화의 다른 변형, 압축 코팅, 건식 코팅의 다른 변형, 용융 코팅, 딥 코팅, 회전식 다이 코팅, 정전기 코팅 및/또는 다른 적절한 유형의 코팅이 사용될 수 있다.
일반적으로, API 입자를 코팅하기 위한 무용매 혼합 공정은 코팅된 API 입자를 생성하기 위해 코팅 물질을 API 입자와 혼합하는 것을 포함한다. 코팅된 API 입자는 그 다음 변형 가능한 코팅 물질을 변형하기 위해 기계적으로 및/또는 열적으로 응력을 받아, API 입자를 둘러싸는 연속 필름을 생성한다. 코팅된 API 입자는 그 다음 매트릭스 용액/현탁액 안으로 위치되어 약학적 현탁액을 형성한다. 코팅된 API 입자를 포함하는 약학적 현탁액은 블리스터 팩과 같은 미리형성된 주형 안으로 투여될 수 있고, 추가로 처리되어 분배 가능한 약학적 조성물 (예를 들어, 동결건조물, 웨이퍼, 정제 등)을 생성할 수 있다.
그러나, 최종 제품이 저장될 때, 코팅된 API 입자에 결합되지 않은 과잉 코팅 물질 입자는 응집될 수 있다. 응집의 양 및/또는 심각도는 시간이 지남에 따라 증가할 수 있다. 과도한 코팅 물질의 응집은 붕해 시간을 증가시키고/시키거나 의약품의 용해 속도를 감소시키고 코팅 물질의 임의의 기능적 특성에 악영향을 미칠 수 있다. 증가된 붕해 시간은 생체내에서 허용되지 않는 분산 및 식감 특성이 야기할 수도 있다.
따라서, 코팅된 API 입자를 체질함에 의해 과잉 코팅 물질을 제거할 수 있고, 따라서 보관시 과잉 코팅 물질의 응집의 양을 최소화할 수 있다는 것이 발견되었다. 더욱이, 일부 실시형태는 코팅 비율 (비코팅된 API의 양에 대한 코팅 물질의 양)을 최적화하는 것을 포함하고 투여 비율 (다른 모든 비활성 성분을 포함하는 수용액 매트릭스 용액/현탁액에 대한 코팅된 API의 양)을 최적화하는 것은 또한 과잉 코팅 물질 입자의 응집을 최소화할 수 있다.
본 명세서에 제공된 실시형태는 건식 무용매 공정을 사용하여 생산된 코팅된 API 입자에 적용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에 따른 공정은 특히 삼키는 데 어려움을 겪을 수 있거나 맛에 민감할 수 있는 소아 환자, 노인 환자, 동물 환자 및/또는 다른 유형의 환자에게 투여될 수 있는 맛이 좋지 않은 API를 포함하는 약학적 조성물을 생산하도록 설계될 수 있다. 특히, 많은 API는 이들 환자에게 문제가 될 수 있는 바람직하지 않은 맛 및/또는 마비 효과를 가지고 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 실시형태에 따른 일부 혼합 공정은 맛-가림 코팅으로 API 입자를 코팅하는 것을 포함한다. 이러한 코팅은 경구 투여시 API의 방출이 입안에 있을 때 처음 몇 분 동안 지연되거나 유의하게 감소되도록 구강분해성 약학적 조성물의 붕해 시간 및/또는 용해 속도를 제어할 수 있지만, 만족스러운 양의 API가 삼킴 후 경구 투여로부터 30분 이내에 방출된다. (예를 들어, 만족스러운 양의 API는 코팅 없이 방출될 API 양의 90%일 수 있다). 미국 특허 번호 9,107,851 ('851 특허)은 약학적 성분을 코팅하기 위한 예시적인 건식 무용매 공정에 대한 것이며, 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
그러나, 코팅/캡슐화 공정의 다른 변형이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 당 코팅, 필름 코팅, 마이크로캡슐화의 다른 변형, 압축 코팅, 건식 코팅의 다른 변형, 용융 코팅, 딥 코팅, 회전식 다이 코팅, 정전기 코팅 및/또는 다른 적절한 유형의 코팅이 사용될 수 있다.
부가적으로, 본 명세서에 제공된 특정 데이터는 붕해 시간과 관련이 있다. 그러나, 붕해 시간은 용해 속도와 반비례한다. 따라서, 데이터는 본질적으로 용해 속도에 대한 정보를 또한 제공한다. 붕해 시간은 미국 약전 (붕해 701)에 명시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 붕해 시간은 2-30초 또는 5-20초일 수 있다. 일부 실시형태에서, 붕해 시간은 30초 미만, 25초 미만, 20초 미만, 15초 미만, 10초 미만, 또는 5초 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 붕해 시간은 2초 초과, 5초 초과, 10초 초과, 15초 초과, 20초 초과 또는 25초 초과일 수 있다. 유사하게, 용해 속도는 또한 미국 약전 (용해 711)에 명시된 방법에 따라 테스트될 수 있다.
도 1a, 1b 및 1c는 일부 실시형태에 따른 코팅된 API 입자 (예를 들어, 이부프로펜)의 상이한 상을 예시한다. 일부 실시형태에서, API 입자는 코팅된 API 입자를 생성하기 위해 하나 이상의 코팅 물질과 조합될 수 있다. 이 코팅은 수용성 및/또는 수팽윤성 물질 및 수불용성 물질을 포함하는 물질을 포함할 수 있다 (아래에 상세히 기술됨).
예를 들어, 도 1a는 코팅 물질 (104)의 입자로 둘러싸인 API 입자 (102)를 도시한다. 도 1a의 코팅된 API 입자를 달성하기 위해, 조합된 API (즉, API 입자 (102)) 및 하나 이상의 코팅 물질(들) (즉, 코팅 물질 입자 (104))는 API 입자 (102)의 표면에 층을 이루는 코팅 물질 입자 (104)의 별도의 층을 포함하는 API 입자 (102)의 정렬된 혼합물을 생성하기 위해 기계적 및/또는 열 에너지에 노출될 수 있다. 도 1a의 API 입자 (102)는 코팅 물질(들)의 별도 입자의 단일 층으로 도시된다. 그러나, API 입자 (102)는 코팅 입자의 2개 이상의 별도 층을 가질 수 있다. 부가적으로, 도 2는 비-코팅된 API 입자의 SEM 이미지를 도시한다.
도 1b는 연속적인 변형된 필름 층 (104)으로 둘러싸인 API 입자 (102)를 명시한다. 구체적으로, 도 1b는 모든 코팅 물질 입자 (104)가 변형 가능할 수 있고 기계적 응력 및/또는 상승된 온도를 받을 때 변형될 수 있음을 도시한다. 따라서, 모든 코팅 물질이 변형 가능한 특성을 포함하기 때문에, 도 1b의 코팅 물질 (104)은 기계적 및/또는 열 에너지에 노출 후 상대적으로 부드럽고 연속적인 코팅층이 된다. 일부 실시형태에서, API 입자 (102)는 2개 이상의 상대적으로 부드럽고 연속적인 코팅층을 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 "연속성 필름"은 API 입자를 둘러싸는 단일 연속성 층을 포함하도록 개별 코팅 물질 입자의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 용융/연화시키거나 또는 달리 분해함에 의해 형성된 API 입자를 둘러싸는 층일 수 있다. 도 3은 또한 일부 실시형태에 따라 코팅된 API 입자를 보여주는 SEM 이미지를 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 코팅 물질은 변형 가능하지 않을 수 있지만 변형 가능 코팅층에 포매될 수 있다. 따라서, 연속성 필름은 변형된 코팅 물질 내에 포매된 비-변형 가능한 물질의 고체 입자를 포함할 수 있다. 도 1c는 연속성 필름 (104)이 연속성 필름 (104)의 변형된 코팅 물질 내에 부분적으로 포매된 및/또는 포매된 하나 이상의 비-변형 가능한 물질의 고체 비-변형 가능한 입자 (108)를 포함할 수 있음을 도시한다. 도 1b 또는 1c의 이 연속성 필름 (104)은 코팅 (예를 들어, API의 맛을 가리는 코팅) 및 지연된 API 방출을 보장할 수 있다. 일부 실시형태에서, API 입자 (102)는 비-변형 가능한 코팅 물질 입자로 부분적으로 포매된 및/또는 포매된 2개 이상의 연속성 코팅층을 가질 수 있다. 도 3은 또한 일부 실시형태에 따라 기능적으로-코팅된 API 입자를 보여주는 SEM 이미지를 제공한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "변형 가능한", "변형 가능한 구성성분", "코팅 물질의 변형 가능한 구성성분" 및 기타 관련 용어는, 기계적 응력 및/또는 상승된 온도를 받으면 분해될 수 있는, 수용성, 수팽윤성 및/또는 수불용성 물질의 하나 이상의 구성성분을 지칭한다.
코팅된 API 입자의 API 입자 (102)는 수많은 API 중 임의의 것일 수 있다. 도 2는 일부 실시형태에 따른 비-코팅된 API 입자의 SEM 이미지를 도시한다. 본 명세서에서 사용된, "활성 약학적 성분" 또는 "API"는 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 의약품을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 임의의 API가 사용될 수 있다. 적합한 API는, 제한 없이: 진통제 및 항-염증제, 제산제, 구충제, 항-부정맥제, 항-박테리아제, 항-응고제, 항-우울제, 항-당뇨제, 항-설사제, 항-간질제, 항-진균제, 항-통풍제, 항고혈압제, 항-말라리아제, 항-편두통제, 항-무스카린제, 항-신생물제 및 면역억제제, 항-원생동물제, 항-정신병제, 항-구토제, 항류마티스제, 항-갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 보조제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장 이뇨제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 효소, 항-파킨슨병제, 위장약, 히스타민 수용체 길항제, 완하제, 지질 조절제, 국소 마취제, 신경근제, 질산염 및 항-협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 하제, 성 호르몬 및 피임약, 살정제 및 자극제; 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 API의 특정 예의 목록은 미국 특허 번호 6,709,669에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 존재하는 경우, API는 임상 연구에 의해 확립된 바와 같이 필요한 생리적 효과를 나타내는데 필요한 양으로 약학적 제형에 존재한다. 당업자는 본 개시내용에 따라 제조된 복용량 형태에 포함시킬 적절한 양의 API를 쉽게 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 30.0 내지 90.0% w/w API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 40.0 내지 85.0% w/w, 50.0 내지 80.0% w/w, 또는 70.0 내지 80.0% w/w API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 40.0% w/w 초과, 50.0% w/w 초과, 60.0% w/w 초과, 65% w/w 초과, 70.0% w/w 초과, 75.0% w/w 초과, 80.0% w/w 초과, 또는 85.0% w/w 초과 API를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자 또는 약학적 조성물은 90.0% w/w 미만, 85.0% w/w 미만, 80.0% w/w 미만, 75.0% w/w 미만, 70.0% w/w 미만, 60.0% w/w 미만, 50.0% w/w 미만, 또는 40.0% w/w 미만 API을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 보다 좁은 입자 크기 범위를 달성하기 위해 코팅 공정 이전에 체질될 수 있다. 예를 들어, 미가공 API 입자는 체질되어 과대크기의 입자를 제거하고/하거나 과소크기의 입자를 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 입자를 제거하기 위해 하나 초과의 메쉬가 사용될 수 있다. 예를 들어, 체질 장치는 메시(들)의 크기에 따라 특정 크기의 입자를 제거하기 위해 일련의 2개 이상의 메시를 포함할 수 있다. 체는 진공 전달 시스템을 통합하여 장치의 일련의 메시를 통해 입자를 운반할 수 있다. 부가적으로, 초음파 프로브는 물질 흐름을 개선하고 처리하는 동안 메시의 블라인딩을 최소화하기 위해 체질 장치에 통합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 30μm 내지 500μm, 50μm 내지 450μm, 100μm 내지 400μm, 150μm 내지 350μm, 또는 200μm 내지 300μm의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 500μm 미만, 450μm 미만, 400μm 미만, 350μm 미만, 300μm 미만, 250μm 미만, 200μm 미만, 150 미만 또는 100μm 미만의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 30μm 초과, 50μm 초과, 100μm 초과, 150μm 초과, 200μm 초과, 250μm 초과, 300μm 초과, 350μm 초과 또는 400μm 초과의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다.
API 입자 (102)를 둘러싸는 코팅 (104)은 수용성 및/또는 수팽윤성 물질 및 수불용성 물질을 포함하는 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 코팅은 API 입자 (예를 들어, 이부프로펜)를 직접적으로 코팅할 수 있거나, 이미 하나 이상의 코팅을 포함하는 API 입자를 코팅할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 대 API 입자의 비율은 과잉 코팅 물질을 최소화하도록 최적화될 수 있다. 예를 들어, 코팅 물질은 5-85% w/w, 10-50%, 15-30%의 API 및 코팅 물질 혼합물 또는 최종 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 85% 미만, 80% 미만, 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만 또는 10% 미만의 API 및 코팅 물질 혼합물 또는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질은 5% 초과, 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과 또는 75% 초과의 API 및 코팅 물질 혼합물 또는 최종 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 백분율은 코팅 물질의 2개 이상의 층을 포함할 수 있다.
코팅 물질의 수팽윤성 물질은 약 0.5μm 내지 약 20μm 또는 약 1μm 내지 약 10μm의 중간 입자 크기를 포함하는 입자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 수팽윤성 물질은 정렬된 혼합 및 코팅을 가능하게 하기 위해 API의 것보다 대략 10배 더 작을 수 있다. 수팽윤성 물질은 물의 흡수시 팽윤될 수 있어서 수팽윤성 입자의 직경은 적어도 약 120-600% 증가한다. 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0 내지 8% w/w 또는 0.1 내지 0.9% w/w 수팽윤성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0.5 내지 6.0% w/w, 1.0 내지 4.0% w/w, 1.5 내지 3.5% w/w, 또는 2.0 내지 3.0% w/w 수팽윤성을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 8.0% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.0% w/w 미만, 또는 0.5% w/w 미만의 수팽윤성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0 w/w % 초과, 5.0% w/w 초과 또는 6.0% w/w 초과의 수팽윤성 물질을 포함할 수 있다. 코팅 물질의 수팽윤성 물질은 기계적 응력 및/또는 상승된 온도 하에서 변형 가능할 수 있다 (아래에 상세히 기술됨). 수팽윤성 물질은 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 정제화를 위해 제조된 첨가제 또는 블렌드로서 약학 산업에서 사용되는 임의의 다른 적합한 붕해제 중 임의의 하나 이상일 수 있다.
코팅 물질의 수용성 물질은 또한 약 0.5μm 내지 약 20μm 또는 약 1μm 내지 약 10μm의 중간 입자 크기를 포함하는 입자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 수용성 물질은 정렬된 혼합 및 코팅을 가능하게 하기 위해 API의 것보다 대략 10배 더 작을 수 있다. 수용성 물질은 중성 pH 및 20℃에서 물에서 적어도 약 50mg/ml의 수용성을 가질 수 있다. 더욱이, 수용성 물질은 약 3-60μg/㎡s의 고유 용해 속도를 가질 수 있다. 코팅 물질의 수용성 물질은 기계적 에너지 및/또는 열 에너지 하에서 변형 가능할 수 있다. 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0 내지 35% w/w 수용성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0.5 내지 25% w/w, 1.0 내지 15% w/w, 1.5 내지 10% w/w, 또는 2.0 내지 3.0% w/w 수용성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 35% w/w 미만, 30% w/w 미만, 25% w/w 미만, 20% w/w 미만, 15% w/w 미만, 10% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.5% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만, 1.0% w/w 미만, 또는 0.5% w/w 미만의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 1.5% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 2.5% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 8.0% w/w 초과, 10% w/w 초과, 15% w/w 초과, 20% w/w 초과, 25% w/w 초과, 또는 30% w/w 초과의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 수용성 물질은 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 락토스, 폴리-(에틸렌 옥사이드) 및 임의의 다른 적절한 미분화 가능한 물질 또는 폴리올 중 하나 이상일 수 있다.
상기에서 논의된 3-60μg/㎡s의 고유 용해 속도에 부가하여, 제공된 공정은 또한 약 60-300μg/㎡s의 더 높은 고유 용해 속도를 갖는 수용성 및/또는 수팽윤성 물질의 사용을 허용할 수 있다. 그러나, 고유 용해 속도가 더 높은 코팅 물질을 갖는 API 입자는 소수성 실리카로 건식 코팅해야 한다. 코팅이 더 높은 고유 용해 속도를 갖는 수용성 및/또는 수팽윤성 물질을 포함하는 건조 코팅 API 입자는 API의 붕해 시간을 증가시켜, 그것이 API의 맛을 효과적으로 가릴 수 없다. 따라서, 용해 속도를 늦추기 위해 API 입자에 제2 코팅 물질로 실리카를 건조 코팅하는 것은 코팅의 생체내에서 코팅의 맛-가림 성능을 개선할 수 있다. 코팅된 API는 0.5 내지 35% w/w 실리카를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 이부프로펜 또는 최종 약학적 조성물은 0.5 내지 20% w/w, 0.5 내지 10% w/w, 또는 0.5 내지 5% w/w 소수성 발연 실리카를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 이부프로펜 또는 최종 약학적 조성물은 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 1.5% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 2.5% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 10% w/w 초과, 15% w/w 초과, 20% w/w 초과, 25% w/w 초과, 또는 30% w/w 초과의 소수성 발연 실리카를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅된 이부프로펜 또는 최종 약학적 조성물은 35% w/w 미만, 25% w/w 미만, 15% w/w 미만, 10% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.5% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만, 또는 1.0% w/w 미만의 소수성 발연 실리카를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 실리카의 예로는 에어로실 (Aerosil) R972 실리카 (Degussa), CAB-O-SIL EH-5 실리카 (Cabot), OX-50 실리카 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (일본)), P-500 친수성 실리카 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (일본)) 및 TS5 실리카 (Cabot)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 더욱이, 실리카로 건조 코팅하는 데 사용될 수 있는 적합한 장치는 Comil (미국, 펜실바니아주 콰드로의 U3 Quadro Comil), LabRAM (미국, 미네소타주 레소다인 소재), Magnetically Assisted Impact Coater (MAIC, 미국 미네소타주 아베카 소재) 및 Fluid Energy Mill (미국 메사츄세츠주 스터트반트의 FEM, Qualification Micronizer)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
코팅 물질의 수불용성 물질은 또한 API의 것보다 작은 평균 입자 크기를 포함하는 입자일 수 있다. 예를 들어, 수불용성 물질(들)은 약 1-20μm, 약 1-12μm, 약 2-10μm, 약 5-12μm, 또는 약 5-6μm의 평균 입자 크기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 수불용성 물질은 정렬된 혼합 및 코팅을 가능하게 하기 위해 API의 것보다 대략 10배 더 작을 수 있다. 코팅 물질의 수불용성 물질은 기계적 응력 및/또는 상승된 온도 하에서 변형 가능할 수 있다. 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 5 내지 70% w/w, 10 내지 60% w/w, 10 내지 50% w/w, 10 내지 40% w/w, 10 내지 35% w/w, 또는 15 내지 30% w/w 수불용성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 5% w/w 초과, 10% w/w 초과, 15% w/w 초과, 20% w/w 초과, 25% w/w 초과, 30% w/w 초과, 35% w/w 초과, 또는 40% w/w 초과 수불용성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질 또는 약학적 조성물은 70% w/w 미만, 60% w/w 미만, 50% w/w 미만, 45% w/w 미만, 40% w/w 미만, 35% w/w 미만, 또는 30% w/w 미만의 수불용성 물질을 포함할 수 있다. 적합한 수불용성 물질의 예는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 피마자 왁스, 폴리아미드 왁스 및/또는 합성 왁스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 기계적 및/또는 열 에너지는 하나 이상의 수불용성 물질, 수팽윤성 물질 및/또는 수불용성 물질을 변형시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, PharmaRAM II 음향 믹서, RAM 5 Pharma 믹서 또는 RAM 55 Pharma 믹서 (Resodyn Mixers)를 사용하여 기능적으로-코팅된 API 입자에 기계적 응력을 적용할 수 있다. 코팅된 API 입자는 이 음향 혼합 과정 동안에 중력의 최대 100배 힘 (100G 가속)에 노출될 수 있다. 이들 높은 힘은 열의 형태로 에너지를 생성하는 입자-입자 충돌을 야기하며, 이는 하나 이상의 수불용성 물질, 수팽윤성 물질 및/또는 수불용성 물질을 API 상으로 변형시키는 데 사용될 수 있다.
이 단계에서 변형 가능한 코팅 물질을 API 입자와 혼합하는 것은 도 1a에 도시된 바와 같이 코팅 물질 입자로 둘러싸이거나 덮인 API 입자를 생성한다. 도 1a는 코팅된 API 입자를 생성하기 위해 개별 코팅 물질 입자 (104)로 코팅된 API 입자 (102)를 도시한다. 일부 실시형태에서, 코팅된 API는 도 1c에 예시된 바와 같이 제2 비코팅 물질로 추가로 코팅될 수 있다. 도 1c는 층 변형 가능한 코팅 물질 (104)로 코팅되고 제2 코팅 물질의 입자 (108)로 부분적으로 포매되고 포매된 API 입자 (102)를 도시한다.
그러나, 상술한 코팅 공정은 또한 "느슨한" 또는 "유리" 코팅 물질 입자를 생성할 수 있다. 도 2는 비코팅된 API 입자의 SEM 이미지이다. 도 3은 코팅된 API 입자 (312)의 SEM 이미지이다. 그러나, "느슨한" 또는 "유리" 코팅 물질 입자 (314)는 코팅된 API 입자 (312)에 결합되지 않는다.
일단 API 입자가 코팅된 API 입자를 생성하기 위해 코팅 물질에 의해 코팅되면, 코팅된 API 입자를 체질하여 비코팅된, 부분적으로 코팅되거나 코팅된, 과잉 코팅 물질 및 잔류 미세 API 입자를 제거할 수 있다. 과잉 코팅 물질은 코팅된 API 입자에 결합하지 않은 임의의 코팅 물질 입자를 포함할 수 있다. 최종 약학적 조성물 (즉, 제품)의 보관시, 임의의 과잉 코팅 물질은 응집될 수 있다. 예를 들어, 과잉 코팅 입자와 API 입자에 이미 결합된 코팅 입자 사이에 융합이 발생할 수 있어, 그렇지 않으면 단위 또는 정제의 분해 또는 코팅된 API 입자의 용해에 도움이되는 매체의 침입을 방지할 수 있다. 따라서, 과잉 코팅 물질의 응집은 투여시 증가된 붕해 시간 및/또는 감소된 용해 속도를 야기할 수 있다.
그러나, 코팅된 API 입자로부터 과잉 코팅 물질을 체질하는 방법은 코팅 물질의 응집을 최소화하고 최종 생성물의 초기 붕해 시간 및/또는 용해 속도를 유지할 수 있다는 것이 결정되었다. 체질 공정은 배치 또는 연속일 수 있다. 부가적으로, 이 체질 공정은 상기에서 기술된 미가공 API 입자에 대해 수행되는 체질 공정에 추가하거나 그 대신 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 체질 공정 파라미터는 비코팅된 미가공 API 입자와 코팅된 API 입자 간에 상이할 수 있다.
일부 실시형태에서, 코팅된 API 입자는 원하는 평균 코팅된 API 입자 크기보다 작은 평균 입자 크기를 갖는 코팅 물질 입자를 제거하기 위해 체질될 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정 입자를 제거하기 위해 하나 초과의 메쉬가 사용될 수 있다. 예를 들어, 체질 장치는 메시(들)의 크기에 따라 특정 크기의 입자를 제거하기 위해 일련의 2개 이상의 메시를 포함할 수 있다. 체는 진공 이송 시스템을 통합하여 입자를 장치의 일련의 메시에 전달할 수 있다. 부가적으로, 초음파 프로브가 물질 흐름을 개선하고 처리하는 동안 메시의 블라인딩을 최소화하기 위해 체질 장치에 통합될 수 있다. 체를 통한 이동을 촉진하기 위해 유동 보조제 (예를 들어, 실리카)가 포함될 수 있다. 예를 들어, API 입자를 코팅하는데 사용되는 코팅 물질은 유동 보조제를 포함할 수 있다. 반대로, 미가공 API 물질은 응집력이 없고 체질 동안 유동 보조제의 도움이 필요하지 않을 수 있다. 체질 공정은 배치 공정 또는 연속 공정일 수 있다.
일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 30μm 내지 500μm, 50μm 내지 450μm, 100μm 내지 400μm, 150μm 내지 350μm, 또는 200μm 내지 300μm의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 500μm 미만, 450μm 미만, 400μm 미만, 350μm 미만, 300μm 미만, 250μm 미만, 200μm 미만, 150 미만 또는 100μm 미만의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미가공 API 입자는 30μm 초과, 50μm 초과, 100μm 초과, 150μm 초과, 200μm 초과, 250μm 초과, 300μm 초과, 350μm 초과 또는 400μm 초과의 메쉬 크기를 사용하여 체질될 수 있다.
일단 체질되면, 코팅된 API 입자는 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합되어 약학적 현탁액을 형성하고 미리형성된 블리스터 팩의 포켓 안으로 중량으로 투여되어 약학적 현탁액의 분취량을 형성할 수 있다. 일단 투여되면, 분취량의 약학적 현탁액을 갖는 블리스터 팩은 영하의 조건 하에서 동결된다. 약학적 현탁액의 동결된 분취량은 그 동안 약학적 현탁액의 용매가 제거되어 약학적 조성물을 형성하는 동결 건조를 위한 준비가 될 때까지 동결된 상태로 유지된다.
매트릭스 용액/현탁액은 매트릭스 형성자, 구조 형성자 및 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 형성자는 기능적으로-코팅된 API 입자에 대해 약리학적으로 허용 가능하거나 비활성인 임의의 수용성 또는 수분산성 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 형성자는 젤라틴과 같은 폴리펩티드일 수 있다. 젤라틴은 (물에서 가열함에 의해) 적어도 부분적으로 가수분해될 수 있다. 다른 적합한 매트릭스 형성자 물질은 폴리사카라이드 예컨대 가수분해된 덱스트란, 덱스트린 및 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 아카시아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 최종 약학적 조성물 (예를 들어, 경구 붕해 정제)에서 매트릭스의 양은 1-30% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스의 양은 30% w/w 미만, 25% w/w 미만, 20% w/w 미만, 15% w/w 미만, 10% w/w 미만, 5% w/w 미만 또는 3% w/w 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스의 양은 1% w/w 초과, 3% w/w 초과, 5% w/w 초과, 10% w/w 초과, 15% w/w 초과, 20% w/w 초과, 또는 25% w/w 초과일 수 있다.
일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 약 0.1 내지 10% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 1.0 내지 8.0% w/w 또는 2.0 내지 5.0% w/w를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 4.5% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 또는 8.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 매트릭스 형성자의 양은 10% w/w 미만, 8.0% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만 또는 1.0% w/w 미만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 약 3-15% w/w, 약 4-10% w/w, 또는 약 4-7% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 6.0% w/w 초과, 7.0% w/w 초과, 8.0% w/w 초과, 9.0% w/w 초과, 10.0% w/w 초과, 11.0% w/w 초과, 12.0% w/w 초과, 13.0% w/w 초과, 또는 14.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 매트릭스 형성자의 양은 15% w/w 미만, 14.0% w/w 미만, 13.0% w/w 미만, 12.0% w/w 미만, 10.0% w/w 미만, 9.0% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만 또는 4.0% w/w 미만을 포함할 수 있다.
매트릭스 용액/현탁액의 구조 형성자 또는 증량제는 당을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적합한 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글리신, 사이클로덱스트린 또는 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조 형성자는 동결-건조된 복용량 형태에 구조적 견고성을 제공하기 위해 결정화할 때 증량제로서 동결 건조에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액에서 구조 형성자의 양은 약 0.1 내지 10% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 1.0 내지 8.0% w/w 또는 2.0 내지 5.0% w/w를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 초과, 4.5% w/w 초과, 5.0% w/w 초과, 또는 8.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 용액/현탁액 또는 약학적 현탁액에서 구조 형성자의 양은 10% w/w 미만, 8.0% w/w 미만, 6.0% w/w 미만, 5.0% w/w 미만, 4.0% w/w 미만, 3.0% w/w 미만, 2.5% w/w 미만, 2.0% w/w 미만, 1.5% w/w 미만 또는 1.0% w/w 미만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 약 3-15% w/w, 약 4-10% w/w, 또는 약 4-7% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 0.1% w/w 초과, 0.5% w/w 초과, 1.0% w/w 초과, 2.0% w/w 초과, 3.0% w/w 초과, 4.0% w/w 이상, 5.0% w/w 이상, 6.0% w/w 이상, 7.0% w/w 이상, 8.0% w/w 이상, 9.0% w/w 이상, 10.0% w/w 초과, 11.0% w/w 초과, 12.0% w/w 초과, 13.0% w/w 초과, 또는 14.0% w/w 초과를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 구조 형성자의 양은 15% w/w 미만, 14.0% w/w 미만, 13.0% w/w 미만, 12.0% w/w 미만, 10.0% w/w 미만, 9.0% w/w 미만, 8% w/w 미만, 7% w/w 미만, 6% w/w 미만, 5% w/w 미만 또는 4.0% w/w 미만을 포함할 수 있다.
매트릭스 용액/현탁액 및 약학적 현탁액의 용매는 물일 수 있지만, 현탁 용액은 공용매를 또한 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올, 알코올, 이소프로판올, 기타 저급 알칸올, 물 (예를 들어, 정제수) 또는 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매 및/또는 공용매는 tert-부틸 알코올과 같은 알코올일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 현탁액의 나머지 잔량은 용매이다 (즉, Q.S. 100%).
매트릭스 용액/현탁액 및 약학적 현탁액은 또한 추가의 약학적으로 허용 가능한 제제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 약학적으로 허용 가능한 제제 또는 부형제는 제한 없이 당, 염화나트륨 및 규산 알루미늄과 같은 무기 염, 개질된 전분, 방부제, 항산화제, 점도 향상제, 착색제, 향료, pH 조절제, 감미료, 맛-가림 제제 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 FD & C 청색 2호 및 FD & C 적색 40호와 같은 FD & C 염료 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 향료는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 pH 조절제는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산, 수산화나트륨 (예를 들어, 3% w/w 수산화나트륨 용액) 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 감미료는 아스파탐, 아세설팜 K 및 타우마틴, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 맛-가림 제제는 중탄산나트륨, 이온-교환 수지, 사이클로덱스트린 포접 화합물, 흡착물 또는 마이크로캡슐화 활성제 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 당업자는 원하는 경우 이들 다양한 추가의 부형제의 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
도 4는 본 명세서에 기술된 약학적 조성물을 제조하기 위한 혼합 공정의 일부 실시형태에 따른 흐름도를 제공한다. 단계 402에서, API 입자는 하나 이상의 코팅 물질(들)과 조합되고, 조합은 하나 이상의 코팅 물질(들)의 별도 층을 포함하는 API 입자 (즉, 제1 코팅층을 포함하는 API 입자)의 정렬된 혼합물을 생성하기 위해 기계적 및/또는 열 에너지에 노출된다. 예를 들어,도 1a는 코팅 물질 입자의 별도 층을 포함하는 API 입자를 입증한다.
단계 404에서, 기계적 및/또는 열 에너지가 코팅된 API 입자에 인가되어 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 API 입자의 표면에 대해 변형시킬 수 있다. 이 공정 단계는 API 입자를 둘러싸는 연속 필름을 포함하는 API 입자를 형성할 수 있다. 이것은 도 1b, 도 1c 및/또는 도 3에 도시되어 있다.
단계 406에서, 코팅된 API 입자는 실리카와 조합되어 적어도 기능성 코팅 물질의 제1 코팅 및 실리카의 제2 코팅을 포함하는 코팅된 API 입자를 형성한다. 일부 실시형태에서, 기계적 및/또는 열 에너지가 인가되어 실리카 입자가 코팅된 API 입자의 제1 코팅에 부착 및/또는 그 안으로 포매되도록 할 수 있다.
단계 408에서, 코팅된 API 입자는 상기에서 상세히 논의된 바와 같이 임의의 과잉 코팅 물질을 제거하기 위해 체질된다. 예를 들어, 도 3은 코팅된 API 입자 (312) 및 과잉 코팅 물질 (314)의 SEM 이미지를 도시한다.
단계 410에서, 체질 코팅된 API 입자는 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합되어 미리형성된 주형 안으로 투여하기 위한 약학적 현탁액을 형성한다. 일부 실시형태에서, 약학적 현탁액은 블리스터 팩 안으로 투여되고, 동결-건조되어 용매를 제거하여 약학적 조성물을 형성하고, 보호를 위해 블리스터 팩에 밀봉될 수 있다. 이 현탁액 및 투여 공정은 GB 1548022, US 4371516, US 4305502, GB 211423 및 US 4758598에서 자세히 다루며, 이들 각각은 그 전체로 본 명세서에 통합된다.
코팅 비율 (즉, 코팅 물질의 양 대 비코팅된 API의 양)은 과잉 코팅 물질의 응집을 최소화하고/하거나 방지하기 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% 또는 10-150% w/w 대 비코팅된 API 15-95% 또는 50-90% w/w의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질의 양은 80% w/w 미만, 70% w/w 미만, 60% w/w 미만, 50% w/w 미만, 40% w/w 미만, 30% w/w 미만, 20% w/w 미만, 또는 10% w/w 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 코팅 물질의 양은 5% w/w 초과, 10% w/w 초과, 20% w/w 초과, 30% w/w 초과, 40% w/w 초과, 50% w/w 초과, 60% w/w 초과, 또는 70% w/w 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 비코팅된 API의 양은 95% w/w 미만, 85% w/w 미만, 75% w/w 미만, 65% w/w 미만, 55% w/w 미만, 45% w/w 미만, 35% w/w 미만, 또는 25% w/w 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 비코팅된 API의 양은 20% w/w 초과, 30% w/w 초과, 40% w/w 초과, 50% w/w 초과, 60% w/w 초과, 70% w/w 초과, 80% w/w 초과, 또는 90% w/w 초과일 수 있다.
투여 비율 (즉, 코팅된 API의 양 대 모든 비활성 성분을 포함하는 매트릭스 용액/현탁액의 양)은 과잉 코팅 물질의 응집을 최소화하고/하거나 방지하기 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여 비율은 코팅된 API 5-60% w/w 대 매트릭스 용액/현탁액 40-95% w/w 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 비율은 60% w/w 미만, 50% w/w 미만, 40% w/w 미만, 30% w/w 미만, 20% w/w 미만, 또는 10% w/w 미만의 코팅된 API을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 비율은 5% w/w 초과, 10% w/w 초과, 20% w/w 초과, 30% w/w 초과, 40% w/w 초과, 또는 50% w/w 초과 코팅된 API을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 비율은 95% w/w 미만, 90% w/w 미만, 80% w/w 미만, 70% w/w 미만, 60% w/w 미만, 또는 50% w/w 미만의 매트릭스 용액/현탁액을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 비율은 40% w/w 초과, 50% w/w 초과, 60% w/w 초과, 70% w/w 초과, 80% w/w 초과, 또는 90% w/w 초과의 매트릭스 용액/현탁액을 포함할 수 있다.
실시예
체질에 의해 코팅된 API 입자로부터 과잉 코팅 물질을 제거하는 효과를 평가하고 코팅 비율 및 투여 비율을 최적화하기 위해 여러 시험이 수행되었다. 다양한 코팅된 API 입자를 함유하는 약학적 조성물의 붕해 시간은 과잉 코팅 물질을 체질하는 효과를 연구하기 위해 다양한 조건 하에서 측정되었다. 과잉 코팅 물질을 제거하면 코팅 물질의 응집을 최소화할 수 있다고 합리적으로 가정할 수 있다. 코팅 및 투여 비율을 최적화하는 것은 또한 코팅 물질 응집을 최소화하는 데 도움이 될 수 있다. 차례로, 응집의 양을 최소화하는 것은 약학적 조성물 및 코팅된 API 입자의 원하는 붕해 시간 및/또는 용해 속도를 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 붕해 시간은 다음 실시예에서 응집의 양을 평가하기 위한 척도로 사용된다. 일부 실시형태에서, 50℃ 가속화된 붕해 데이터는 체질되지 않은 과잉 코팅 물질의 존재를 나타낼 수 있다.
부가적으로, 코팅 비율 및 투여 비율 정보는 아래 실시예에 제공되어 있다. 코팅 비율은 비코팅된 API의 양에 대한 코팅 물질의 양을 지칭한다. 투여 비율은 모든 비활성 성분을 포함하는 매트릭스 용액/현탁액에 대한 코팅된 API의 양을 지칭한다.
실시예 1: 이부프로펜은 26:74의 코팅 비율로 카르나우바 왁스로 코팅되었다. 동결 건조된 정제를 생산하기 위해 40:60의 투여 비율이 사용되었다. 4개의 별도 정제 배치가 시험되었다―2개월의 기간에 걸쳐 배치 1-3, 6개월의 기간에 걸쳐 배치 4. 이들 정제 배치는 각각 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH (International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) 안정성 조건에서 시험되었고 배치 1, 2 및 3에 대해 1개월 및 2개월에 샘플링되었다. 부가적으로, 각 배치는 50℃ 응력 조건에 노출되어 각 연구에 대해 2주 및 4주 둘 모두에서 가속화된 데이터를 제공했다. 아래 표 1은 코팅된 이부프로펜의 2-개월 연구의 배치 1-3에 대한 붕해 시간 데이터를 제공한다.
Figure pct00001
표 1. 카르나우바 왁스 (투여 비율 40:60) (2-개월 연구)
배치 2에 대해 코팅된 API는 API 코팅 후 부실하게 체질되었다. 체질된 코팅된 API의 현미경 검사 (도 5b)는 과잉 양의 비결합된 코팅 물질의 존재를 나타냈다. 이는 또한 API 입자가 부실하게 코팅되었음을 나타냈다. 표 1의 마지막 열에서 나타난 바와 같이, 이 배치는 2-개월 후 40℃/75% RH 안정성 시험 조건에서 유의하게 더 긴 붕해 시간을 나타냈다. (초기 붕해 시간은 2초 미만이었고, 2개월에서 붕해 시간은 거의 15초였다). 따라서, 이 결과는 의약품에 과잉 양의 비결합 코팅 물질의 존재는 저장 중 비결합 코팅 물질의 응집으로 인해 시간이 지남에 따라 (의약품이 노화됨에 따라) 붕해 시간을 연장시킨다는 가설을 뒷받침한다.
반대로, 배치 3에 대해 코팅된 API는 API 코팅 후에 잘 체질되었다. 체질 코팅된 API의 현미경 검사 (도 5c)는 비결합 코팅 물질이 없기 때문에 API 입자가 잘 코팅되었음을 보여주었다. 이 배치의 샘플에 대한 붕해 시간은 임의의 ICH 안정성 조건에서 2-개월 기간에 걸쳐 거의 변하지 않았다. (2-개월 연구 전체에 걸쳐 붕해 시간은 대략 1초에서 대략 3초 사이에서 변동했다.) 이것은 예를 들어 체질에 의해 과잉 비결합 코팅 물질의 존재를 최소화하는 것이 특히 시간이 지남에 따라 고온에서 보관할 때 의약품에서 코팅 물질의 응집을 방지하는 데 도움이 될 것이다는 가설을 뒷받침한다.
배치 1에 대해 코팅된 API는 API 코팅 후에 체질되었다. 배치 1은 초기 시간 데이터 포인트에 대해 배치 2 및 3과 비교하여 2초 미만의 유사한 붕해 시간을 나타냈다. 그러나, 2-개월 후 40C/75% RH 안정성 시험 조건에서 붕해 시간은 대략 7초 이하로 증가했다. 50℃에서 4주 동안 보관될 때 붕해 시간은 대략 10초 이하로 증가했다. 이는 이 배치에 대한 체질 공정이 과잉 코팅 물질을 충분히 제거하지 못했고, 따라서 잔류 비결합 코팅 물질이 남아 있음을 시사한다. 배치 2는 배치 1의 것보다 훨씬 더 많은 비결합 코팅 물질 및 저장시 더 큰 정도의 응집을 경험했다. 체질 코팅된 API의 현미경 검사 (도 5a)는 API 입자가 존재하는 비결합 코팅 물질의 잔류량으로 적당히 잘 코팅되었음을 나타냈다.
아래 표 2는 코팅된 이부프로펜 API의 6-개월 연구 (즉, 배치 4)에 대한 붕해 시간 데이터를 나타낸다.
Figure pct00002
표 2. 카르나우바 왁스 (투여 비율 40:60) (6-개월 연구)
배치 4에 대해 코팅된 API는 API 코팅 후 체질되었다. 표 2의 배치 4는 6-개월 연구의 기간 전반에 걸쳐 붕해 시간에 많은 변화를 보이지 않았다. 배치 4의 초기 붕해 시간은 대략 5초였고 25℃/60% RH 샘플의 최종 붕해 시간은 대략 2초였고; 30℃/65% RH 샘플은 대략 2초 및 40℃/75% RH 샘플은 대략 2초였다. 그러나, 50℃에서 보관할 때 증가하는 것으로 나타났다. 40℃ 이하의 온도에서 보관된 정제에서는 증가가 관찰되지 않았기 때문에, 체질은 비결합된 과잉 코팅 물질의 대부분을 제거했지만 정제가 50℃에 놓였을 때 응집되는 충분한 잔류량이 있음을 시사한다. 현미경 검사 (도 5d)는 체질된 코팅된 API가 존재하는 비결합된 코팅 물질의 잔류량으로 API 입자가 적당하게 잘 코팅되었음을 나타냈다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 26:74의 이론적 코팅 비율로 사솔 (Sasol) (합성) 왁스로 이부프로펜을 코팅하였다. 코팅된 API는 코팅 후 체질되었다. 40:60의 투여 비율을 사용하여 동결 건조된 정제를 생산하고 2개월에 걸쳐 시험했다. 이부프로펜 API 강도는 200mg이었다. 각 배치는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 부가적으로, 샘플을 50℃ 응력 조건에 노출시켜 연구 동안 2주 및 4주에 가속화된 데이터를 제공했다. 아래 표 3은 코팅된 이부프로펜의 40:60 투여 비율의 2개월 연구에 대한 붕해 시간 데이터를 제공한다. 체질된 코팅된 API의 현미경 검사 (도 5e)는 API 입자가 소량의 비결합된 코팅 물질로 적당히 잘 코팅되었음을 나타냈다.
Figure pct00003
표 3. 사솔 왁스 (투여 비율 40:60) 이부프로펜 강도: 200mg
표 3의 배치 5는 연구의 2개월 동안 또는 50℃ 가속화된 조건에서 붕해 시간에 실질적인 변화가 없음을 나타낸다. 구체적으로, 배치 5의 초기 붕해 시간은 대략 3초였고 3가지 ICH 안정성 조건 (25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH)에 대해 2개월의 붕해 시간이) 모두에 대해 2개월에서 붕해 시간은 대략 4초였다. 2주에서 50℃ 가속화된 조건에 대한 붕해 시간은 대략 3초였고 4주에는 대략 4초였다. 50℃ 데이터에 기반하여, 비결합된 과잉 코팅 물질의 소량 잔류물이 존재할 수 있다. 만약 그렇다면, 붕해 시간이 전혀 그 만큼 증가하지 않기 때문에, 이 소량의 비결합된 과잉 코팅 물질은 저장시 상당한 양의 응집을 야기하지 않는다. 이것은 다른 왁스가 사용된 실시예 1의 배치 3과 잘 비교된다. 이들 2개의 실시예는 비결합된 과잉 코팅 물질이 체질에 의해 제거되는 효율이면, 특히 고온 및 장기간 보관 기간에서, 저장시 의약품에서 코팅 물질의 응집이 최소화되거나 방지될 수 있음을 입증한다.
실시예 3: 26:74의 이론적 코팅 비율로 사솔 (합성) 왁스로 이부프로펜을 코팅하였다. 코팅된 API는 그 다음 코팅 후 체질되었다. 50:50의 투여 비율을 사용하여 동결 건조된 정제를 생산하고 3개월에 걸쳐 시험했다. 이부프로펜 강도는 200mg이었다. 상기 실시예 1 및 2에서와 같이, 각 배치는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 샘플은 또한 50℃ 응력 조건에 노출되어 각 연구 동안 2주 및 4주에 가속화된 데이터를 제공했다. 아래 표 4는 50:50 사솔 왁스-코팅된 이부프로펜의 3-개월 연구에 대한 데이터를 제공한다. 배치 6에 대한 체질된 코팅된 API의 현미경 검사 (도 5f)는 API 입자가 잘 코팅되었고 일부 비결합된 코팅 물질로 코팅되었음을 보여주었다.
Figure pct00004
표 4. 사솔 왁스 (투여 비율 50:50) 이부프로펜 강도: 200mg
배치 6 및 배치 7 어느 것도 3개월 연구의 과정에 걸쳐서 붕해 시간에 유의한 변화를 보이지 않았다. 구체적으로, 배치 6의 샘플의 초기 붕해 시간은 대략 1초였고, 3가지 ICH 안정성 조건 (25℃/60% RH, 30℃/65% RH, 및 40℃/75% RH)의 각각에 대한 최종 3-개월 붕해 시간은 대략 2초였다. 배치 6에 대한 2-주 및 4-주 가속화된 50℃ 조건 둘 모두에 대한 붕해 시간은 대략 2초였다.
배치 7의 샘플에 대한 초기 붕해 시간은 대략 2초였고, 25℃/60% 및 30℃/65% ICH 안정성 조건에 대한 최종 3-개월 붕해 시간은 대략 2초였다. 40℃/75% ICH 안정성 조건에 대한 최종 3-개월 붕해 시간은 대략 3초였다. 2-주 및 4-주 가속화된 50℃ 조건 둘 모두의 붕해 시간은 대략 5초였다. 50:50의 높은 코팅 비율은 체질되지 않은 상태로 남겨질 때 과잉의 비결합된 코팅 물질의 양을 증가시킬 수 있다. 배치 둘 모두 코팅된 API과 임의의 비결합된 과잉 코팅 물질의 높은 장입을 의미하는 50:50의 더 높은 투여 비율을 사용했지만, 이들 데이터는 코팅된 API의 체질 공정이 비결합된 과잉 코팅 물질을 제거하여 응집을 최소화하는데 효과적이었다는 것을 추론했다.
실시예 4: 파라세타몰 (APAP)은 26:74의 이론적 코팅 비율로 카르나우바 왁스로 코팅되었다. 이들 배치의 경우 체질은 수동으로 수행되었다. 50:50 및 40:60의 투여 비율을 사용하여 동결 건조된 정제를 생성했다. APAP 강도는 325mg이었다. 각 배치는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 샘플은 또한 각 연구 동안 2주에 가속화된 데이터를 제공하기 위해 50℃ 스트레스 조건에 노출되었다. 아래 표 5는 카르나우바 왁스-코팅된 APAP의 1-개월 연구에 대한 데이터를 제공한다. 아래에 나타난 바와 같이, 모든 배치는 1개월에서 40℃/75% RH 안정성 조건에 대한 붕해 시간에서의 유의한 증가를 나타냈다. 수동으로 체질된 코팅된 API의 현미경적 조사는 배치 8 (도 5g)의 경우 API 입자 코팅이 열악하거나 중간 정도였고; 배치 9 및 10 (도 5h 및 5i)의 경우 코팅이 매우 열악했다는 것을 나타냈다. 열악한 코팅은 체 쉐이커를 사용하는 대신 수동으로 수행된 불량한 체질의 결과로 과잉의 비결합된 코팅 물질이 존재하기 때문이다.
Figure pct00005
표 5. 카르나우바 왁스; APAP 강도: 325mg
각 배치의 샘플의 초기 붕해 시간은 대략 2 내지 4초였다. 1개월 후에 시험했을 때 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH 안정성 조건에 대한 붕해 시간이 크게 변경된 배치는 없었다. 2-주 가속된 50℃ 조건에서 3개 배치 모두의 붕해 시간은 2분 초과였다. 상기에서 언급된 바와 같이, 3개 배치 모두 40℃/75% RH 안정성 조건에서 1개월 후 붕해 시간에서 유의한 증가를 또한 나타냈다―2분 초과. 이는 의약품 보관시 응집된 과잉의 비결합된 왁스 코팅 물질의 존재로 설명될 수 있다.
실시예 5: APAP를 26:74의 이론적 코팅 비율로 사솔(Sasol) (합성) 왁스로 코팅하고 체질하였다. 동결 건조된 정제를 생산하기 위한 50:50의 투여 비율. APAP 강도는 325mg이었다. 시험 조건은 실시예 4에서 상기에 기술된 것과 동일하였다. 즉, 배치는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 샘플은 2주에 가속화된 데이터를 제공하기 위해 50℃ 스트레스 조건에 노출되었다. 아래 표 6은 사솔 (합성) 왁스-코팅된 APAP의 1-개월 연구에 대한 데이터를 제공한다. 아래에 나타난 바와 같이, 배치 11은 어떤 시험 조건에서도 붕해 시간에서 유의한 변화를 보이지 않았다. 체질된 코팅된 API의 현미경적 검사 (도 5j)는 API 입자가 비결합된 코팅 물질로 적당하게 잘 코팅되었음을 보여준다.
Figure pct00006
표 6. 사솔 왁스; APAP 강도: 325mg
배치 11의 초기 붕해 시간은 2초 미만이었다. 3가지 안정성 조건 (25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 모두에 대해 1개월에서 시험했을 때 붕해 시간의 변화는 거의 발생하지 않았다. 2-주 가속화된 50℃ 조건에서 붕해 시간은 2분 초과였다. 40℃ 이하의 온도에서 보관된 정제에서는 증가가 관찰되지 않았기 때문에, 이는 체질로 인해 비결합된 과잉 코팅 물질의 대부분이 제거되었지만 정제가 50℃에 놓였을 때 응집되는 충분한 잔류량이 있음을 시사한다. 사솔 왁스는 또한 더 높은 저장 온도 (예를 들어, 50℃)에서 발생할 수 있는 더 높은 융점/연화점을 가진다.
실시예 6: APAP를 24:76의 이론적 코팅 비율로 사솔 (합성) 왁스로 코팅하고 체질하였다. 50:50의 투여 비율을 사용하여 동결 건조된 정제를 생산하고 3개월 및 6개월의 기간에 걸쳐 연구했다. (실시예 5의 배치 11은 이 실시예에 대해 1개월에서 3개월로 연장되었다). 모든 샘플에 대한 APAP 강도는 325mg이었다. 각 배치는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 부가적으로, 각 배치의 샘플을 50℃ 스트레스 조건에 노출시켜 각 연구 동안 2주에서 가속화된 데이터를 제공했다. 아래 표 7은 코팅된 APAP의 3개월 연구 (배치 11) 및 6개월 연구 (배치 12)의 50:50 투여 비율에 대한 붕해 시간 데이터를 제공한다. 배치 11과 유사하게, 배치 12의 체질된 코팅된 API의 현미경적 검사 (도 5k)는 API 입자가 비결합된 코팅 물질로 적당하게 잘 코팅되었음을 보여주었다.
Figure pct00007
표 7. 사솔 왁스 (투여 비율 50:50) APAP 강도: 325mg
배치 12는 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH ICH 안정성 조건의 3개월 연구 동안 실질적인 변화가 없음을 보여주었다. 구체적으로, 초기 붕해 시간은 대략 2초였고, 25℃/60% RH 샘플에 대한 최종 3-개월 붕해 시간은 대략 4초였고, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH 샘플에 대한 최종 붕해 시간은 대략 3초였다. 그러나, 2-주 50℃ 가속화된 데이터는 붕해 시간에서 상당한 변화 (2분 초과)를 나타냈다. 실시예 5에서 언급된 바와 같이, 사솔 왁스는 더 높은 용융/연화 온도를 갖는다. 40℃ 이하의 온도에서 보관된 정제에서는 증가가 관찰되지 않았기 때문에, 이 비교적 높은 융점/연화점은 50℃에서 보관할 때 과잉의 비결합된 코팅 물질이 응집되었지만 정제가 40℃/75% RH에 보관되었을 때 동일한 정도로 응집되지는 않았다는 현미경적 관찰을 뒷받침한다.
배치 13은 배치 12와 유사하게 행동했으며 6-개월 연구의 과정에 걸쳐서 붕해 시간에서 실질적인 변화를 보이지 않았다. 배치 13의 샘플에 대한 초기 붕해 시간은 대략 1초였다. 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH 샘플에 대한 6개월에서의 최종 붕해 시간은 대략 2초였고 40℃/75% RH 샘플에 대한 6개월에서의 최종 붕해 시간은 대략 3초였다. 부가적으로, 2-주 50℃ 가속화된 데이터는 2분 초과의 붕해 시간을 산출했다.
실시예 3 및 4의 배치 5-7과 배치 12 및 13의 관찰을 비교하면, 양 실시예 모두는 25℃/60%, 30℃/65% 및 40℃/75%에서 보관된 샘플에 대해 유사한 붕해 시간을 나타냈다. 그러나, 50℃에서 보관된 샘플에서는 붕해 시간에서 차이가 관찰되었다. 50℃에서 2주 동안 정제를 보관한 후, 배치 12 및 13의 경우 붕해 시간은 2분 초과였다. 대조적으로, 붕해 시간은 2-4초였다. 이 차이는 배치 11-12와 비교할 때 배치 5-7에서 과잉의 비결합된 코팅 물질의 양이 보다 적었다는 것을 시사한다. 이 차이가 25℃, 30℃ 및 40℃의 낮은 저장 온도에서 코팅 물질의 응집을 유발하지는 않았지만, 사솔 왁스의 더 높은 용융/연화 온도로 인해 50℃에서 차이를 만들기에는 충분하다.
실시예 7: APAP를 26:74의 이론적 코팅 비율에서 사솔 (합성) 왁스로 코팅하고 체질하였다. 동결 건조된 정제를 생산하기 위한 40:60의 투여 비율로 2개월의 기간에 걸쳐 연구했다. 모든 샘플에 대한 APAP 강도는 325mg이었다. 샘플은 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH의 ICH 안정성 조건에서 시험되었다. 부가적으로, 각 배치의 샘플을 50℃ 스트레스 조건에 노출시켜 연구 동안 2주 및 4주에서 가속화된 데이터를 제공했다. 아래 표 8은 이 연구에 대한 붕해 시간 데이터를 제공한다. 배치 12 및 13과 유사하게, 배치 14의 체질된 코팅된 API의 현미경적 검사 (도 5l)는 API 입자가 비결합된 코팅 물질의 잔류량으로 적당하게 잘 코팅되었음을 보여주었다.
Figure pct00008
표 8. 사솔 왁스 (투여 비율 40:60) APAP 강도: 325mg
배치 14는 2-개월 연구의 과정에 걸쳐 또는 가속화된 데이터에서 붕해 시간에 변화가 없음을 보여주었다. 배치 14 샘플의 초기 붕해 시간은 대략 3초였다. 3가지 ICH 안정성 조건 모두에 대한 최종 2-개월의 붕해 시간은 대략 2초였다. 부가적으로 2-주 50℃ 가속화된 데이터 붕해 시간은 대략 3초였고 4-주 50℃ 가속화된 데이터 붕해 시간은 대략 2초였다. 이것을 50:50의 투여 비율을 사용한 실시예 5의 배치 11 및 실시예 6의 배치 12와 비교하면, 이 실시예는 투여 비율을 40:60으로 감소시킴에 의해, 체질된 코팅된 API의 잔류 과잉의 비결합된 코팅 물질의 양을 줄일 수 있고 보관 동안, 특히 시간이 지남에 따라 고온에서 과잉 왁스의 응집을 최소화할 수 있음을 보여준다.
실시예 8: 이부프로펜을 22.5:77.5 및 30:70의 이론적 코팅 비율에서 카르누바 왁스로 코팅하였다. 30:70의 투여 비율을 사용하여 동결 건조된 정제를 생산하고 2개월의 기간에 걸쳐 연구했다. 이부프로펜 강도는 200mg이다. 배치는 40℃에서 오븐에 보관되었다. 정제는 초기, 25일차 및 2개월 시점에서 붕해 시간에 대해 시험되었다. 아래 표 9는 연구에 대한 붕해 시간을 제공한다. 체질되지 않은 코팅된 API (도 5m 및 5o) 및 체질된 코팅된 API (도 5n 및 5p)의 현미경적 검사. API 입자는 잘 코팅되었다. 체질된 샘플에는 비결합된 코팅 물질이 존재하지 않는다.
Figure pct00009
표 9. 카르누바 왁스 (투여 비율 30:70) 이부프로펜 강도: 200mg
배치 15-18은 체질되지 않은 (배치 15 및 17) 또는 체질된 (배치 16 및 18) 코팅된 API에 대해 30:70의 투여 비율을 사용하여, 40℃에 저장된 정제의 붕해 시간은 시간이 지남에 따라 증가하지 않았음을 보여준다. 이것은 투여 비율을 30:70으로와 같이 줄임에 의해, 과잉의 비결합된 왁스의 양은 시간이 지남에 따라 더 높은 온도에서 보관될 때 과잉의 비결합된 물질의 응집을 최소화할 수 있는 수준으로 충분히 감소된다는 가설을 뒷받침한다.
상기 실시예로부터의 결과의 전반적인 요약은 표 10에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00010
표 10. 실시예 1 내지 8에 대한 결과의 전반적인 요약
전술한 설명은 설명의 목적으로 특정한 실시형태를 참고하여 기술되었다. 그러나, 상기의 예시적인 논의는 완전한 것이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 의도가 아니다. 상기 교시의 관점에서 많은 변형 및 변경이 가능하다. 실시형태는 기술의 원리와 그 실제 적용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 기술되었다. 이로써 당업자는 고려되는 특정 용도에 적합하게 되는 다양한 변형으로 기술 및 다양한 실시형태를 가장 잘 활용할 수 있다.
본 개시내용 및 실시예가 첨부한 도면을 참고하여 완전히 기술되었지만, 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 것이라는 점을 유의해야 한다. 이러한 변경 및 변형은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시내용 및 실시예의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (57)

  1. 약학적 조성물로서,
    API 입자 65-85% w/w;
    API 입자를 캡슐화하는 코팅 물질 15-30% w/w; 및
    코팅된 API 입자를 둘러싸는 매트릭스 3-15% w/w를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 상기 약학적 조성물은 적어도 25℃ 및 적어도 60% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 적어도 30℃ 및 적어도 65% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 적어도 40℃ 및 적어도 75% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질은 보호 코팅 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질은 왁스를 포함하는, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질은 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 입자를 코팅 물질과 조합하기 위해 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 비코팅된 API 입자 15-95% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함하는, 약학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 젤라틴을 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨을 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 약학적 조성물:
    API 입자를 코팅 물질로 코팅하여 코팅된 API 입자를 형성하는 단계로서, 여기서 상기 코팅 물질은 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 포함하는, 단계;
    코팅된 API 입자에 기계적 응력을 적용하여 하나 이상의 변형 가능한 구성 요소를 변형시키는 단계;
    코팅된 API 입자를 실리카로 코팅하는 단계;
    코팅된 API 입자 상에 실리카를 부착하거나, 부분적으로 포매하거나 또는 포매하는 것 중 적어도 하나를 위해 기계적 응력을 적용하는 단계;
    코팅된 API 입자를 체질하여 과잉 코팅 물질을 제거하는 단계로서, 여기서, 상기 과잉 코팅 물질은 코팅된 API 입자에 결합되지 않은 코팅 물질을 포함하는, 단계;
    코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및
    약학적 현탁액을 주형 안으로 투여하는 단계로서, 여기서 상기 약학적 조성물은 적어도 25℃ 및 적어도 60% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 단계.
  16. 제15항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액과 조합하는데 사용되는 투여 비율은 코팅된 API 입자 5-60% w/w 및 매트릭스 용액/현탁액 40-95% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 API 입자를 코팅 물질과 조합하는데 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 비코팅된 API 입자 15-95% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여된 현탁액은 영하의 조건 하에 동결시키고 동결-건조하여 동결건조된 약학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 적어도 30℃ 및 적어도 65% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 적어도 40℃ 및 적어도 75% 상대 습도의 저장 조건 하에서 적어도 6개월 동안 10초 미만의 붕해 시간을 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, API 입자 65-85% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 물질 15-30% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 3-15% w/w를 포함하는, 약학적 조성물.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 비코팅된 API 입자를 체질하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 2개 이상의 체를 포함하는 장치를 통해 통과시키는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 75μm 이상의 평균 입자 크기로 체질하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 200μm 이하의 평균 입자 크기로 체질하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질은 보호 코팅 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분은 왁스를 포함하는, 약학적 조성물.
  31. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 왁스는 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  32. 제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액은 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함하는, 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함하는, 약학적 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 젤라틴을 포함하는, 약학적 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨을 포함하는, 약학적 조성물.
  38. 환자에게 치료량의 제15항 내지 제37항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 환자가 인간인, 방법.
  40. 다음을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법:
    API 입자를 코팅 물질로 코팅하여 코팅된 API 입자를 형성하는 단계로서, 여기서 상기 코팅 물질은 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 포함하는, 단계;
    코팅된 API 입자에 기계적 응력을 적용하여 하나 이상의 변형 가능한 구성성분을 변형시키는 단계;
    코팅된 API 입자를 실리카로 코팅하는 단계;
    코팅된 API 입자 상에 실리카를 부착하거나, 부분적으로 포매하거나 또는 포매하는 것 중 적어도 하나를 위해 기계적 응력을 적용하는 단계;
    코팅된 API 입자를 체질하여 과잉 코팅 물질을 제거하는 단계로서, 여기서, 상기 과잉 코팅 물질은 코팅된 API 입자에 결합되지 않은 코팅 물질을 포함하는, 단계;
    코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액 안으로 혼합하여 약학적 현탁액을 형성하는 단계; 및
    약학적 현탁액을 주형 안으로 투여하는 단계.
  41. 제40항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 매트릭스 용액/현탁액과 조합하는데 사용되는 투여 비율은 코팅된 API 입자 5-60% w/w 및 매트릭스 용액/현탁액 40-96% w/w를 포함하는, 방법.
  42. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 API 입자를 코팅 물질과 조합하는데 사용되는 코팅 비율은 코팅 물질 5-85% w/w 및 비코팅된 API 입자 15-95% w/w를 포함하는, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여된 현탁액을 영하의 조건 하에서 동결시키고 동결-건조하여 동결건조된 약학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 비코팅된 API 입자를 체질하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 2개 이상의 체를 포함하는 장치를 통해 통과시키는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 75μm 이상의 평균 입자 크기로 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 API 입자를 체질하는 단계는 코팅된 API 입자를 200μm 이하의 평균 입자 크기로 체질하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API 입자는 항-염증제, 진통제, 항-정신병약, 항-구토제, 완하제, 항-설사제, 항-히스타민제 또는 항-우울제 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  49. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질은 보호 코팅 또는 유동 보조제 중 하나 이상으로서 실리카를 포함하는, 방법.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 물질의 하나 이상의 변형 가능한 구성성분은 왁스를 포함하는, 방법.
  51. 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 왁스는 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스 또는 합성 왁스 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 용액/현탁액은 매트릭스 형성자 및 구조 형성자를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 수용성 물질, 수분산성 물질, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 매트릭스 형성자는 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 젤라틴을 포함하는, 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 형성자는 만니톨을 포함하는, 방법.
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