KR20050044590A - 코팅된 미립자 세푸록심 악세틸 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수불용성인 지질 또는 지질 혼합물의 인테그랄 코팅(integral coating)으로 코팅된 입자 형태의 세푸록심 악세틸을 포함하고, 경구투여시에 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 감추는 작용을 하는 감미제 시스템 및 질감 개질제를 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 조성물, 구체적으로 '세푸록심 악세틸'이라는 공인된 명칭을 갖는 세푸록심의 1-아세톡시에틸 에스테르를 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
영국 특허 명세서 제1453049호에 기술된 바와 같이, 세푸록심은 넓은 범위의 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대한 높은 활성을 특징으로 하는 유용한 광범위 항생제이며, 이러한 성질은 일정한 범위의 그람 음성 미생물에 의해 생성된 β-락타마제에 대한 상기 화합물의 매우 높은 안정성에 의해 향상된다. 세푸록심 및 그의 염은 위장관으로부터 충분한 흡수가 이루어지지 않기 때문에 주로 주사용 항생제로서 유용성을 갖는다.
세푸록심 악세틸을 제공하도록 1-아세톡시에틸 에스테르로서 세푸록심의 카복실기를 에스테르화시키면 영국 특허 명세서 제1571683호에 기술된 바와 같이, 경구투여시에 유효성을 향상시킨다. 1-아세톡시에틸 에스테르화기의 존재는 위장관이 화합물을 현저히 흡수하게 하며, 이 경우 에스테르화기는 예를 들어 혈청 및 신체 조직에 존재하는 효소에 의해 가수분해되어 항생작용성 활성 산을 생성시킨다. 영국 특허 명세서 제2127401호에 기술된 바와 같이 비결정형의 세푸록심 악세틸을 이용하는 것이 특히 유리하다.
경구투여용 항생제를 제공하는 편리한 수단은 용액 또는 현택액으로서 투여하거나 물과 함께 복용될 수 있는 과립 형태이다. 시럽과 같은 과립의 용액 또는 현탁액은 어린이에게 항생제를 경구투여하기에 특히 편리하다. 그러나, 세푸록심 악세틸은 오래 지속되고 통상적인 과립 제공 형태에 감미제 및 착향제를 첨가하여 적절하게 감추어질 수 없는 매우 쓴맛을 갖는다.
또 다른 문제는 수성 매질과 접촉할 때 젤라틴 덩어리를 형성하는 결정형 및 비결정형 둘 모두의 형태의 세푸로로자임 악세틸의 경향으로부터 발생된다. 이러한 젤화 효과는 온도 의존적이나, 약 37℃의 온도 즉, 경구 투여된 과립의 붕해가 일어나는 생리적 온도에서 발생한다. 섭취 후 주변 수성 매질내로 세푸록심 악세틸이 분산되는 속도가 비교적 느린 경우, 조성물내에 존재하는 세푸록심 악세틸이 젤화될 수 있는 위험이 있다. 이러한 젤 형성은 세푸록심 악세틸의 용해율을 불량하게 하며, 따라서 위장관으로부터의 흡수가 불량해진다(즉, 생체이용률이 낮아진다). 과립 제형의 경우, 직경이 작고 표면적이 큰 입자를 사용하는 것이 이러한 젤화를 피하기 위해 바람직하다.
세푸록심 악세틸을 과립으로 제형화함에 있어서, 현탁되는 임의의 지질 매질내로 또는 실제로 투여시 구강내로 약물이 방출되는 것을 피하는 것이 중요하다. 이러한 문제는 세푸록심 악세틸을 지질 코팅된 입자로서 제형화함으로써 최소화될 수 있다.
GB 2204792에는 상기 문제들이 다루어지고 있으며, 미립자 제형이 기재되어 있다. 상기 특허에는 미립자 형태의 세푸록심 악세틸을 포함하며, 이러한 입자가 수불용성이고 경구투여시 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 감추는 작용을 하지만 위장관 유체와 접촉시에 분산되거나 용해되는 지질 또는 지질 혼합물의 인테그랄 코팅으로 코팅된 조성물이 기재되어 있다. 제형화된 코팅된 입자는 위장관 유체와 접촉시에 분해되어 위장관에서 빠른 분산 및 용해를 가능하게 한다.
WO 94/25006에는 현저한 약물 분해가 일어나는 온도 미만의 온도에서 약물과 지질을 혼합함으로써 미립자 형태의 쓴맛을 지닌 약물의 향미를 감추는 방법이 기재되어 있다. 약물과 지질 혼합물에 유화제 및 계면활성제, 중합체 용액 및 희석용액을 첨가하여 안정하고 맛이 감추어진 약물 조성물을 형성한다.
WO 00/076479에는 세푸록심 악세틸과 같은 쓴맛의 활성성분, 및 두 개의 장용 중합체, 즉, 메타크릴산 공중합체 및 프탈레이트 중합체를 포함하며, 이들 성분이 용매 시스템에 용해된 후 건조되어 약물이 미세 분산된 상태로 중합체내에서 유지되는 "고체 용액" 매트릭스를 형성하여 쓴맛을 지닌 약물이 미뢰에 노출되지 못하도록 하는, 맛이 감추어진 조성물이 기재되어 있다.
본 출원인은 현재 영국에서는 ZinnatTM이라는 상표로, 그리고 미국에서는 CeftinTM이라는 상표로 지질의 인테그랄 코팅이 입혀진 입자 형태의 세푸록심 악세틸을 포함하는 경구용 현탁 조성물을 판매하고 있다. 이러한 경구용 현탁 조성물은 세푸록심 악세틸 이외에 비활성 성분인 스테아르산, 튜티 프루티(tutti frutti) 착향제, 결합제(Povidone K30) 및 벌크(bulk) 감미제로서 수크로즈를 포함한다.
지질 코팅이 경구투여시에 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 어느 정도 감추기는 하지만, 세푸록심 악세틸은 너무 쓰기 때문에 이러한 현탁액과 조성물은 여전히 쓴 맛을 가지고 있으며, 이는 어린이에게 투여하는 경우에 특히 문제가 되는 것으로 나타난다. 게다가, 현탁액은 "모래같은(gritty)" 질감을 지닐 수 있어서 다른 항생제 현탁액에 비해 맛이 덜하다. 이러한 둘 모두의 인자는 환자의 순응에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 특히 어린이의 경우, 맛이 덜한 항생제는 처방된 기간동안 계속 복용하기 보다는 환자가 좋아지자 마자 복용을 중단하기 쉽다. 상기에서 본 바와 같이, 현저히 쓴맛이 감소되고 입안의 "느낌"이 개선된 향상된 세푸록심 악세틸 현탁액이 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 세푸록심 악세틸의 불쾌한 쓴 맛이 더욱 용인가능한 것으로 여겨질 수 있도록 현탁액을 형성하는데 사용되는 맛을 추가로 개선시키는 방법을 발견하였다. 유리하게는, 세푸록심 악세틸 현탁액 제형의 입안에서 종합적인 "느낌" 또한 모래같은 느낌이 덜해졌다는 면에서 개선되어 삼키기가 더욱 용이해진다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 수불용성이고 위장관 유체와 접촉시에 분산되거나 용해되는 지질 또는 지질 혼합물의 인테그랄 코팅이 입혀진 미립자 형태의 세푸록심 악세틸을 포함하는 조성물을 제공하며, 이러한 조성물이 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 감추기에 충분한 양의 감미제 시스템 및 질감 개질제를 추가로 포함한다는 것을 특징으로 한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 수불용성이고 위장관 유체와 접촉시에 분산되거나 용해되는 지질 또는 지질 혼합물의 인테그랄 코팅이 입혀진 미립자 형태의 세푸록심 악세틸, 벌크 감미제 및 결합제를 포함하는 조성물을 제공하며, 이러한 조성물이 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 감추기에 충분한 양의 감미제 시스템 및 질감 개질제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
유리하게는, 감미제 시스템과 질감 개질제가 상승적으로 작용하여 쓴 맛을 극복하고 또한 입안 "느낌"을 향상시켜서 환자 순응을 도울 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기에서 지적한 바와 같이, 감미제 시스템은 입안에 초기 단맛을 제공하여 쓴 맛을 극복한다. 그러나, 질감 개질제를 동시 사용하면 크림같은 질감을 제공하는 것을 보조하여 입안 "느낌"을 향상시키고 추가로 제제가 삼켜지는 경우에 입안에 남아있는 지질 코팅된 입자의 수를 감소시킨다. 개개의 감미제 또는 질감 개질제를 단독으로 사용하면, 맛 감춤 및 입안 "느낌"의 현저한 향상 둘 모두를 제공하지 못한다. 출원인은 이러한 유익한 효과는 단지 감미제들을 조합한 경우에 얻어지며, 질감 개질제가 상승적 조합으로 사용된 경우에 추가로 향상됨을 발견하였다.
세푸록심 악세틸의 지질 코팅된 입자를 제조하는 방법과 함께 세푸록심 악세틸 입자를 위한 적절한 지질 또는 지질의 혼합물 코팅은 예를 들어 그 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 GB 2204792에 기술되어 있다. 특히 바람직한 지질 코팅은 3:7 내지 7:3, 더욱 바람직하게는 1:1의 중량비로 팔미트산과 혼합된 스테아르산이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 GB 2127401에 기술된 바와 같이, 결정형, 결정형과 비결정형의 혼합, 및 비결정형, 더욱 바람직하게는 비결정형의 세푸록심 악세틸을 함유할 수 있다.
GB 2204792에 기술된 바와 같이, 세푸록심 악세틸 입자는 이를 코팅하는 지질에 화학적으로 민감할 수 있는 세푸록심 악세틸을 보호하기 위해 코팅 특성을 갖는 물질로 언더코팅(undercoating)될 수 있다. GB 2204792에서 기술된 바와 같이, 세푸록심 악세틸이 10∼30 %, 예를 들어 약 20 %의 농도로 존재하는 언더코팅된 입자는 지질에 의한 코팅을 위해 편리하게 사용될 수 있다.
세푸록심 악세틸 입자를 지질 또는 지질 혼합물로 코팅하는 적절한 방법은 GB 2204792에 기술되어 있다. 상기 특허에는 또한 지질 코팅된 입자의 바람직한 크기가 기재되어 있다. 지질에 분산시키기 위한 세푸록심 악세틸이 언더코팅되는 경우, 지질 코팅은 바람직하게는 코팅된 입자의 20∼80 중량%, 더욱 바람직하게는 35∼65 중량%를 나타낸다.
본 발명에 따른 지질 코팅된 입자는 바람직하게는 5 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량%, 더욱더 바람직하게는 5 또는 10 내지 30 중량%의 세푸록심 악세틸을 함유한다. 세푸록심 악세틸이 먼저 언더코팅되는 경우, 지질 코팅된 입자는 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 세푸록심 악세틸을 함유하며; 언더코팅이 사용되지 않는 경우, 지질 코팅된 입자는 가장 바람직하게 세푸록심 악세틸의 10 내지 30 중량%의 세푸록심 악세틸을 함유한다.
"감미제 시스템"은 하기에 기술된 과립화 과정 동안에 사용되는 벌크 감미제 이외에 첨가되고 제조를 위해 허용가능한 수준의 단맛을 형성하도록 특별히 고안된 감미제 또는 감미제의 조합물을 의미한다. 본 발명의 감미제 시스템은 쓴맛을 감소시키는 역할을 한다. 바람직하게는 인공 또는 천연적으로 유도된 감미제는 단독으로 또는 혼합물로서 사용된다. 적절한 감미제로는 사카린, 나트륨 사카린, 나트륨 시클라메이트, 아세술팜 칼륨, 타우마틴, 네오헤스페리딘, 디히드로캘콘 및 아스파탐이 있지만 이들에 제한되지 않는다.
대안적으로, 감미제는 사카린, 나트륨 사카린, 나트륨 시클라메이트, 아세술팜 칼륨, 타우마틴, 네오헤스페리딘, 디히드로캘콘, 암모늄 글리시리지네이트 및 아스파탐을 포함한다.
감미제 시스템은 최종 과립 조성물의 약 0.1∼10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 5 중량%를 차지한다. 두 개의 감미제가 혼합물로서 사용되는 경우, 두 개의 감미제의 비는 약 1:10 내지 10:1 중량비이다.
바람직한 감미제 시스템은 바람직하게는 약 1:1 중량비의 아세술팜 칼륨 및 아스파탐의 혼합물이다.
조성물은 하나 이상의 증점제를 포함하는 "질감 개질제"를 추가로 포함한다. 질감 개질제는, 임의로 조성물의 일부를 형성할 수 있는 증점제 또는 결합제에 부가하여 참가되며, 이는 본 발명의 본질적인 특징을 구성한다. "질감 개질제"란 증점제 또는 증점제의 조합물을 의미하는 것으로, 이는 바람직한 입안 "느낌"을 일으키도록 입안에 있는 경우에 세푸록심 악세틸 제형의 질감을 개선시키는 것을 보조한다.
사용된 질감 개질제는 지질 코팅된 과립을 현탁시킴으로써 쓴 맛을 감소시키는 작용을 하여 입과의 감소된 접촉, 감소된 모래같은 감촉 및 더욱 용이한 삼킴을 초래한다. 적절한 질감 개질제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예를 들어 포비돈(Povidone) K30 또는 포비돈 K90, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록프로필셀룰로즈, 구아검 또는 잔탄검으로부터 선택된다.
대안적으로, 질감 개질제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예를 들어 포비돈 K30 또는 포비돈 K90, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 구아검, 알긴산염, 카라기난 또는 잔탄검으로부터 선택된다.
바람직하게, 질감 개질제는 잔탄검이다.
가장 바람직하게는, 감미제 시스템은 아세술팜 칼륨 및 아스파탐의 혼합물이며, 질감 개질제는 잔탄검이다.
질감 개질제는 바람직하게는 개질제:지질 코팅된 입자의 약 1:300 내지 약 1:3000, 더욱 바람직하게 약 1:500 내지 약 1:1500의 중량비로 존재한다. 질감 개질제는 최종 과립 조성물의 약 0.01 내지 약 5 중량%, 바람직하게 약 0.01 내지 약 1 중량%를 차지한다.
질감 개질제:감미제 시스템의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:1000, 더욱 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:100 이다.
최종 입자 조성물 중의 지질 코팅된 입자:감미제 시스템:질감 개질제의 중량비는 약 300:10:1 내지 약 3000:100:1, 바람직하게는 약 500:10:1 내지 약 1500:100:1이다.
감미제/질감 개질제 입자 조성물은 또한 현탁액과 결합제 및 충전제, 증점제, 착향제 및 벌크 감미제와 같은 다른 부형제를 임의로 함유할 수 있다.
적합한 현탁액 및 결합제로는 메틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈와 히드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 히드록시알킬셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 이의 혼합물, 예비젤라틴화된 옥수수 전분 또는 폴리비닐피롤리돈이 있지만 이들에 제한되지 않는다.
적절한 충전제로는 수크로즈, 녹말, 락토즈 및 미결정질의 셀룰로즈가 있다.
본 발명이 목적에 적합한 벌크 감미제로는 소르비톨, 수크로즈, 또는 나트륨 사카린 또는 나트륨 시클라메이트와 같은 인공 감미제가 있다.
대안적으로, 본 발명의 목적에 적합한 벌크 감미제로는 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 프룩토즈, 글루코즈, 수크로즈, 또는 나트륨 사카린 또는 나트륨 시클라메이트와 같은 인공 감미제가 있다.
본 발명의 목적에 적합한 증점제는 레시틴 또는 알루미늄 스테아레이트가 있지만 이들에 제한되지 않는다.
민트, 페퍼민트, 딸기 또는 튜티 프루티와 같은 적절한 착향제가 추가 조성물에 존재할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 세푸록심 악세틸의 지질 코팅된 입자는 결합제로서 폴리비닐피롤리돈 수용액을 사용하여 수크로즈와 과립화시켜 과립을 형성시킨다. 튜티 프루티 착향제와 같은 적절한 착향제를 첨가하고 조성물을 혼합한다. 본 발명의 감미제 및 질감 개질제를 착향제를 첨가하기 전, 후 또는 동시에 통상적인 기술을 사용하여 건조 혼합물 형태로 과립화된 입자와 혼합시켜서 최종 과립 조성물을 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 감미제 및 질감 개질제를 과립화 과정 동안에 지질 코팅된 입자와 혼합시킬 수 있다. 혼합 과정 동안에 감미제 시스템과 질감 개질제를 세푸록심 악세틸 지질 코팅된 입자와 고르게 혼합하는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 미립자 생성물은 경구투여용 약학적 조성물에 사용될 수 있으며, 투여용 현탁액으로서, 현탁액으로서 투여하는데 사용하기 전에 물 및 다른 적절한 '비히클'과 함께 구성되거나 직접투여 후에 물 또는 다른 적합한 액체로 삼켜지는 건조 생성물로서 제공할 수 있다.
그러므로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 경구투여용 약학적 조성물을 제공한다.
현탁액으로서 경구투여를 위해 제형화된 본 발명의 약학적 조성물은 세푸록심 악세틸의 경구투여용으로 사용하기 위해 적당한 양의 물과 함께 구성될 수 있다. 입자들은 전형적으로 125 ㎎ 또는 5 g의 세푸록심 악세틸에 상당하는 양을 함유하는 다회투여용 현탁액 또는 125 ㎎ 또는 500 ㎎의 세푸록심 악세틸에 상당하는 양을 함유하는 1회 투여용 현탁액을 생성하도록 제공된다.
인간 치료를 위해 사용되는 투여량은 전형적으로 성인은 1일 250 내지 1000 ㎎ 세푸록심 악세틸이며 어린이는 1일 80 내지 500 ㎎이지만, 정확한 투여량은 특히 투여의 빈도에 좌우된다.
본 발명은 자기 실시예에 의해 추가로 예시될 수 있지만, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예에서 사용된 세푸록심 악세틸은 GB 2127401에 기술된 바와 같이 제조된 매우 순수한 스프레이 건조된 비결정질의 물질이었다. 감미제 시스템 또는 질감 개질제는 세푸록심 악세틸 과립과 함께 건조 혼합물로서 혼합되어, 이들 성분이 고르게 혼합되도록 하였다.
실시예 1
세푸록심 악세틸 현탁액 125 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.150 g 3.55
스테아르산 0.852 g 20.19
포비돈 0.013 g 0.31
튜티 프루티 착향제 0.100 g 2.37
수크로즈 3.062 g 72.56
아세술팜 칼륨 0.021 g 0.50
아스파르탐 0.021 g 0.50
잔탄검 0.001 g 0.02
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 2
세푸록심 악세틸 현탁액 125 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.150 g 3.55
스테아르산 0.852 g 20.19
포비돈 0.013 g 0.31
튜티 프루티 착향제 0.100 g 2.37
수크로즈 3.062 g 72.56
나트륨 사카린 0.021 g 0.50
아스파르탐 0.021 g 0.50
잔탄검 0.001 g 0.02
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 3
세푸록심 악세틸 현탁액 125 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.150 g 3.55
스테아르산 0.852 g 20.19
포비돈 0.013 g 0.31
튜티 프루티 착향제 0.100 g 2.37
수크로즈 3.062 g 72.56
나트륨 사카린 0.021 g 0.50
아세술팜 칼륨 0.021 g 0.50
잔탄검 0.001 g 0.02
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 4
세푸록심 악세틸 현탁액 125 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.150 g 3.56
스테아르산 0.852 g 20.24
포비돈 0.013 g 0.31
튜티 프루티 착향제 0.100 g 2.38
수크로즈 3.062 g 72.75
네오헤스페리딘 디히드로캘콘 0.010 g 0.24
나트륨 사카린 0.021 g 0.50
잔탄검 0.001 g 0.02
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 5
세푸록심 악세틸 현탁액 125 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.150 g 3.57
스테아르산 0.852 g 20.29
포비돈 0.013 g 0.31
튜티 프루티 착향제 0.100 g 2.38
수크로즈 3.062 g 72.92
타우마틴 0.010 ㎎ 2.38 ×10-4
나트륨 사카린 0.021 g 0.50
잔탄검 0.001 g 0.02
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 6
세푸록심 악세틸 현탁액 250 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.300 g 7.50
스테아르산 1.203 g 30.09
포비돈 0.012 g 0.30
튜티 프루티 착향제 0.102 g 2.55
수크로즈 2.289 g 57.25
아세술팜 칼륨 0.045 g 1.13
아스파르탐 0.045 g 1.13
잔탄검 0.002 g 0.05
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 7
세푸록심 악세틸 현탁액 250 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.300 g 7.50
스테아르산 1.203 g 30.09
포비돈 0.012 g 0.30
튜티 프루티 착향제 0.102 g 2.55
수크로즈 2.289 g 57.25
나트륨 사카린 0.045 g 1.13
아스파르탐 0.045 g 1.13
잔탄검 0.002 g 0.05
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 8
세푸록심 악세틸 현탁액 250 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.300 g 7.50
스테아르산 1.203 g 30.09
포비돈 0.012 g 0.30
튜티 프루티 착향제 0.102 g 2.55
수크로즈 2.289 g 57.25
나트륨 사카린 0.045 g 1.13
아세술팜 칼륨 0.045 g 1.13
잔탄검 0.002 g 0.05
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
실시예 9
세푸록심 악세틸 현탁액 250 ㎎/5 ㎖
성분 5 ㎖ 투여량 %w/w
세푸록심 악세틸 0.300 g 7.55
스테아르산 1.203 g 30.28
포비돈 0.012 g 0.30
튜티 프루티 착향제 0.102 g 2.57
수크로즈 2.289 g 57.62
네오헤스페리딘 디히드로캘콘 0.020 g 0.50
나트륨 사카린 0.045 g 1.13
잔탄검 0.002 g 0.05
식수 5 ㎖가 되도록 하는 양
결과
하기 범주에 따라 식수와 함께 재구성된 실시예 1의 조성물의 현탁액을 5 명의 지원자들이 평가하는 심미 실험(taste trial)을 수행하였다.
복용시 최초 맛: 단맛 또는 쓴맛
복용 후의 맛: 쓴 뒷맛이 존재하거나 존재하지 않음
입의 느낌: 크림같거나 모래같음
향: 유쾌하거 불쾌함
심미 실험 결과는 하기에 표로 작성되었다:
| 심미 범주 | 지원자 반응 |
| 최초 맛 | 모든 지원자는 제제에서 단맛을 감지함 |
| 쓴 뒷맛 | 모든 지원자는 제제에서 쓴 뒷맛을 감지함 |
| 입의 느낌 | 모든 지원자는 제제에서 크림같은 입의 느낌을 감지하였으나, 일부 과립이 검출될 수 있었음 |
| 향 | 모든 지원자는 제제에서 유쾌한 튜티 프루티 향을 감지함 |
또한, 심미 실험을 많은 건강한 성인 환자에 수행하여 실시예 1(125 ㎎/㎖) 및 실시예 6(250 ㎎/5㎖)의 조성물의 현탁액을 감미제 시스템 및 질감 개질제가 없는 것을 제외하고는 동일한 세푸록심 악세틸의 조성물의 현탁액과 비교하였다. 둘 모두의 형태의 제형을 "신선한" 형태, 즉 새롭게 구성된 제형으로 평가하였다.
선호 시험 디자인에서, 현탁액을 단맛, 쓴맛, 입안 느낌 및 전반적인 선호도에 대해 비교하였다. 하기 표에 기술된 결과는 125 ㎎/5㎖ 투여량 형태와 250 ㎎/5㎖ 투여량 형태에 대한 환자 선호도의 비율을 나타낸다.
| 현탁액 | 단맛 | 쓴맛 | 더욱 좋은 입의 느낌 | 선호도 |
| 125 ㎎/5 ㎖ 심미 시험 | ||||
| 현탁액 1a | 66% | 0% | 42% | 58% |
| 현탁액 2b | 17% | 67% | 16% | 17% |
| Equal | 17% | 33% | 42% | 25% |
| 250 ㎎/5 ㎖ 심미 시험 | ||||
| 현탁액 1a | 75% | 0% | 42% | 92% |
| 현탁액 2b | 0% | 100% | 25% | 8% |
| Equal | 25% | 0% | 33% | 0% |
a현탁액 1 : 세푸록심 악세틸 지질 코팅된 입자 + 감미제 시스템 및 질감 개질제
b현탁액 2 : 세푸록심 악세틸 지질 코팅된 입자
결과는 명료하게 감미제 및 질감 개질제를 함유하는 본 발명의 현탁액이 맛과 입의 느낌에서 훨씬 바람직한 포뮬러임을 가리키고 있다.
Claims (12)
- 수불용성이고 위장관 유체와 접촉시에 분산되거나 용해되는 지질 또는 지질 혼합물의 인테그랄 코팅이 입혀진 입자 형태의 세푸록심 악세틸, 벌크 감미제 및 결합제를 포함하는 조성물에 있어서, 조성물이 세푸록심 악세틸의 쓴 맛을 감추기에 충분한 양의 감미제 시스템 및 질감 개질제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 감미제 시스템이 사카린, 나트륨 사카린, 나트륨 시클라메이트, 아세술팜 칼륨, 타우마틴, 네오헤스페리딘, 디히드로캘콘, 암모늄 글리시리지네이트 및 아스파탐으로부터 선택된 하나 이상의 인공 감미제 또는 천연적으로 유도된 감미제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 감미제 시스템이 1:10 내지 10:1의 중량비로 혼합된 2개의 감미제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제가 아세술팜 칼륨 및 아스파탐임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 아세술팜 칼륨 및 아스파탐이 1:1의 중량비로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 질감 개질제가 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 구아검 알긴산염, 카라기난 또는 잔탄검으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 질감 개질제가 잔탄검임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 질감 개질제:감미제 시스템의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:1000임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 코팅된 입자:감미제 시스템:질감 개질제의 중량비가 약 300:10:1 내지 약 3000:100:1임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 경구투여용 약학적 조성물.
- 제 10항에 있어서, 수성 현탁액의 형태임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 10항에 있어서, 과립 형태임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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