HRP20020924A2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
Pharmaceutical compositionInfo
- Publication number
- HRP20020924A2 HRP20020924A2 HR20020924A HRP20020924A HRP20020924A2 HR P20020924 A2 HRP20020924 A2 HR P20020924A2 HR 20020924 A HR20020924 A HR 20020924A HR P20020924 A HRP20020924 A HR P20020924A HR P20020924 A2 HRP20020924 A2 HR P20020924A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cefuroxime axetil
- sweetener
- preparation according
- preparation
- texture modifier
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 15
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 15
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 15
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 11
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 11
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 11
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 11
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 11
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 11
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 claims description 5
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 5
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 14
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 14
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 11
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 10
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 9
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 4
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- -1 1-acetoxyethyl ester Chemical class 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940047496 ceftin Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
Description
Područje izuma
Izum se odnosi na pripravke, posebice farmaceutske pripravke koji sadržavaju 1-acetoksietil ester cefuroksima, koji je poznat pod nazivom “cefuroksim aksetil”.
Pozadina izuma
Cefuroksim je, kako je objavljeno u British Patent Specification No. 1453049, vrijedan antibiotik širokog spektra djelovanja kojeg karakterizira visoka aktivnost prema velikom broju gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, što je dodatno pojačano njegovom vrlo visokom otpornošću prema β-laktamazama koje producira veliki broj gram-negativnih mikroorganizama. Cefuroksim i njegova sol su uglavnom injekcijski antibiotici zbog njihove slabe apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta.
Kako je objavljeno u British Patent Specification No. 1571683., esterifikacijom karboksilne grupe cefuroksima, pri čemu nastaje 1-acetoksietil ester pod nazivom cefuroksim aksetil, poboljšava se efikasnost kod oralne primjene. Prisutnost 1-acetoksietil esterificirajuće grupe rezultira značajnijom apsorpcijom komponenete iz gastrointestinalnog trakta, nakon čega se esterificirajuća grupa hidrolizira prisutnim enzimima, te se u serumu i tjelesnim tkivima nalazi antibiotički aktivna kiselina. To je posebno prikladno za upotrebu cefuroksim aksetila u amorfnom obliku, kako je objavljeno u British Patent Specificatio No. 2127401.
Praktičan način za primjenu antibiotika oralnim putem je u obliku granula koje se mogu primijeniti kao otopine ili suspenzije ili uzeti s gutljajem vode. Na primjer, sirupi u obliku otopine ili suspenzije granula, posebno su prikladni za oralnu primjenu antibiotika kod djece. Međutim, cefuroksim aksetil kod uobičajene primjene granula ima ekstremno jak i dugotrajan gorki okus koji ne može biti adekvatno prikriven dodatkom zaslađivača i korigensa okusa.
Slijedeći problem potječe od svojstva cefuroksim aksetila, u kristaliničnom i amorfnom obliku, da stvara želatinoznu masu u kontaktu s vodenim medijem. Taj gelirajući efekt ovisi o temperaturi te se pojavljuje pri temperaturi od oko 37°C, tj. na fiziološkoj temperaturi koju treba primijeniti za otapanje granula za oralnu primjenu. Na mjestima gdje je disperzija cefuroksim aksetila u okolni vodeni medij relativno spora, slijedeće uzimanje je rizično jer prisutni cefuroksim aksetil u pripravku može gelirati. Formiranje gela dovodi do slabog otpuštanja cefuroksim aksetila te zbog toga i slabe apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta tj. niske bioraspoloživosti. U slučaju pripravaka s granulama poželjno je korištenje čestica malih promjera i velike površine čime se izbjegava takvo geliranje.
U pripravcima cefuroksim aksetila u obliku granula važno je prilikom primjene, izbjeći prelazak lijeka u bilo koji tekući medij u kojem su suspendirane ili u usta. Takav problem može se smanjiti priređivanjem cefuroksim aksetila u obliku čestica obliženih lipidima.
GB 2204792 detaljno opisuje pripravak u kojem su gore navedeni problemi naznačeni. Taj izum prikazuje sastav uključujući cefuroksim aksetil u određenom obliku, gdje su čestice osigurane integralnom ovojnicom od lipida ili mješavinom lipida netopljivih u vodi koji služe za prikrivanje gorkog okusa cefuroksim aksetila kod oralne primjene, a koji se dispergiraju ili otapaju u kontaktu s gastrointestinalnim sokom. Tako priređene obložene čestice raspadaju se u kontaktu s gastrointestinalnim sokom, omogućavajući tako brzu disperziju i otapanje u gastrointestinalnom traktu.
WO 94/25006 detaljno opisuje metodu prikrivanja gorkog okusa lijeka u određenom obliku, miješanjem djelatne tvari s lipidima pri temperaturi nižoj od one pri kojoj se pojavljuje značajna razgradnja djelatne tvari. U djelatnu tvar i mješavinu lipida dodaje se emulgator i surfaktant, polimerna otopina i otopina za razrjeđivanje, čime se dobiva stabilan farmaceutski pripravak poboljšanog okusa.
WO 00/076479 opisuje pripravak korigiranog okusa koji se sastoji od gorke djelatne tvari kao što je cefuroksim aksetil, i dva crijevna polimera pod nazivom metacrilic acid copolymer i phtalate polymer koji su otopljeni u otapalu, a kasnije se osuše u formu “suhe otopine”, matriksa u kojem djelatna tvar ostaje fino dispergirana unutar polimera, sprječavajući izlaganje gorkog okusa lijeka na okusnim pupoljcima.
Na tržištu dostupni pripravci oralnih suspenzija koji sadržavaju cefuroksim aksetil obložen integralnom ovojnicom lipida, nalaze se u UK pod trgovačkim nazivom Zinnat a u US pod trgovačkim nazivom Ceftin. Ove oralne suspenzije sadrže, uz cefuroksim aksetil, i inaktivnu tvar stearinsku kiselinu, tuti-fruti korigens okusa, vezivno sredstvo (Povidone K30) i saharozu kao zaslađivač.
Iako lipidna ovojnica na neki način prikriva gorki okus cefuroksim aksetila prilikom oralne primjene, cefuroksim aksetil je toliko gorak da pripravak i dalje ima gorak okus, što predstavlja problem za primjenu kod djece. Dodatno, suspenzija može stvarati u ustima osjećaj grebanja čineći ga manje prihvatljivim od ostalih antibiotičkih suspenzija. Oba ova faktora mogu utjecati na pacijentovo prihvaćanje lijeka, osobito djece, jer se manje prihvatljivi antibiotici najvjerojatnije prestaju uzimati nakon što se pacijent počne osjećati dobro, umjesto da se kontinuirano uzimaju tokom propisanog razdoblja.
Sada su navedeni izumitelji sasvim iznenađujuće pronašli način da dodatno poboljšaju okus cefuroksim aksetila korištenog u obliku suspenzije, tako da je njegov gorki okus mnogo prihvatljiviji. Pogodan je i ukupni osjećaj suspenzije cefuroksim aksetila u ustima čime se smanjilo grebanje i olakšalo gutanje.
Bit izuma
Prema tome, opisani pripravak prikazuje pripravak koji se sastoji od cefuroksim aksetila u posebnom obliku u kojem su čestice obložene integralnom lipidnom ovojnicom ili mješavinom lipida koji su netopljivi u vodi koji se dispergiraju ili otapaju u kontaktu s gastrointestinalniim sokom, a koji karakterizira sistem zaslađivača i modifikator teksture pripravka u količini dostatnoj za prikrivanje gorkog okusa cefuroksim aksetila.
Osobito, opisani pripravak prikazuje pripravak koji se sastoji od cefuroksim aksetila u posebnom obliku u kojem su čestice osigurane integralnom lipidnom ovojnicom ili mješavinom lipida koji su netopljivi u vodi, a dispergiraju se ili otapaju u kontaktu s gastrointestinalnim sokovima, dok se zaslađivač i vezivno sredstvo nalaze u pripravku u količini dostatnoj za prikrivanje gorkog okusa cefuroksim aksetila i to u posebnom obliku: kao sistem zaslađivača i kao modifikator teksture pripravka.
Uočeno je povoljno sinergističko djelovanje sistema zaslađivača i modifikatora teksture u prevladavanju gorkog okusa i poboljšanju osjećaja u ustima, što pomaže pacijentima. Kako je gore naznačeno, sistem zaslađivača stvara početnu slatkoću u ustima te tako svladava gorki okus. Istodobna primjena modifikatora teksture omogućava postizanje osjećaja kremaste teksture popravljajući okus u ustima te se smanjuje broj čestica obloženih lipidima koje zaostaju u ustima nakon gutanja pripravka, što dodatno reducira gorki okus. Pojedinačnim korištenjem zaslađivača ili modifikatora teksture nije značajno poboljšano prikrivanje okusa i osjećaja u ustima. Kandidati su otkrili da se taj blagotvoran učinak postiže jedino kada se u sinergističkoj kombinaciji zajedno koriste zaslađivač i modifikator teksture.
Detaljni opis izuma
Prikladni lipidi ili mješavina lipida za oblaganje čestica cefuroksim aksetila, zajedno s postupkom pripreme oblaganja čestica cefuroksim aksetila, opisani su na primjer u GB 2204792 sadržaj kojeg je uključen ovdje kao referenca. Posebno se preferira oblaganje stearinskom kiselinom u smjesi s palmitinskom kiselinom u masenom omjeru 3:7, najčešće u omjeru 1:1.
U pripravku kojeg opisuje ovaj izum, cefuroksim aksetil može se nalaziti u kristaliničnom obliku, kao mješavina kristaliničnog i amorfnog oblika ili najčešće u amorfnom obliku, na primjer kako je obznanjeno u GB 2127401.
Kako je opisano u GB 2204792, čestice cefuroksim aksetila mogu se, ispod supstancije za oblaganje, dodatno obložiti ovojnicom da bi se cefuroksim aksetil zaštitio u slučaju kemijske osjetljivosti prema lipidima za oblaganje. Kako je opisano u GB 2204792 dodatno obložene čestice u kojima se cefuroksim aksetil nalazi u koncentraciji 10-30%, na primjer oko 20%, prikladne su za oblaganje lipidima.
Prikladne metode oblaganja čestica cefuroksim aksetila lipidima ili mješavinom lipida opisane su u GB 2204792. Izum također opisuje poželjnu veličinu lipidom obloženih čestica. Kada je cefuroksim aksetil koji se dispergira u lipidu dodatno obložen, lipidna ovojnica predstavlja 20-80% težine, najčešće 35-65% težine obložene čestice.
Prema izumu, preferira se da čestice obložene lipidima sadržavaju 5-90%, češće 5-50% i najčešće 5 ili 10-30% cefuroksim aksetila. U slučaju kada se cefuroksim aksetil prvo dodatno oblaže, čestice obložene lipidima najčešće sadržavaju 5-15% cefuroksim aksetila, a kada se ne provodi dodatno oblaganje lipidima, obložene čestice najčešće sadržavaju od 10-30% cefuroksim aksetila.
Pod “sistemom zaslađivača” podrazumijeva se zaslađivač ili kombinaciju zaslađivača koji se dodaju u postupku granulacije koji je opisan kasnije i specijalno su dizajnirani da stvore prihvatljivu razinu slatkoće u pripravku. Sistem zaslađivača u opisanom izumu smanjuje gorki okus. Najčešći umjetni ili prirodni zaslađivači koriste se pojedinačno ili u mješavini. Prikladni zaslađivači obuhvaćaju (ali nisu ograničeni samo na) saharin, saharin-natrij, natrij-ciklamat, acesulfam-kalij, taumatin, neohesperidin dihidrokalkon i aspartam.
Alternativno, zaslađivači obuhvaćaju saharin, saharin-natrij, natrij-ciklamat, acesulfam-kalij, taumatin, neohesperidin dihidrokalkon, amonij-glicirizinat i aspartam.
Sistem zaslađivača u konačnom sastavu granula nalazi se u količini od 0,1-10%, najčešće oko 0,3-5%. Kada se koriste dva zaslađivača u mješavini, njihov omjer se kreće u rasponu od 1:10 do 10:1 masenog udjela. Preferira se sistem zaslađivača koji se sastoji od acesulfam-kalija i aspartama, najčešće u omjeru 1:1.
Pripravak se dodatno sastoji od “modifikatora teksture” koji se sastoji od jedne ili više tvari za ugušćivanje. U modifikator teksture može se dodati i bilo koja tvar za ugušćivanje ili vezivno sredstvo koji mogu alternativno biti u sastavu pripravka i tvore bitno obilježje izuma. “Modifikatorom teksture” smatra se sredstvo za ugušćivanje ili kombinacija sredstava za ugušćivanje, koji popravljaju teksturu pripravka s cefuroksim aksetilom te u ustima stvaraju željeni osjećaj.
Modifikator teksture primjenjuje se radi smanjenja gorkog okusa suspendiranih, lipidom obloženih granula te smanjuje kontakt u ustima, zrnatu teksturu i olakšava gutanje. Prikladni modifikatori teksture mogu biti (ali nisu ograničeni samo na) polivinilpirolidon, (povidone), na primjer Povidone K30 ili Povidone K90, natrij-karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, guar guma ili ksantan guma.
Alternativno, modifikatori teksture mogu biti i polivinilpirolidon, (povidone) na primjer Povidone K30 ili Povidone K90, natrij-karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, guar guma, alginati, karagen ili ksantan guma.
Kao modifikator teksture često se koristi ksantan guma.
Sistem zaslađivača, najčešće se, sastoji od mješavine acesulfam-kalija i aspartama, a modifikator teksture je ksantan guma.
Za modifikator teksture u odnosu na lipidom obložene čestice preferira se omjer između 1:300 do 1:3000, češće oko 1:500 do 1:1500. U konačnom sastavu granula modifikator teksture nalazi se u količini od oko 0,01 do 5%, najčešće oko 0,01 do 1%.
Omjer mase modifikatora teksture i sistema zaslađivača je oko 1:1 do 1:1000, najčešće oko 1:10 do 1:100.
Omjer mase lipidom obloženih čestica, sistema zaslađivača i modifikatora teksture u završnom sastavu granula kreće se između 300:10:1 do 3000:100:1, najčešće između 500:10:1 do 1500:100:1.
Zaslađivač/modifikator teksture može u sastavu alternativno sadržavati druge ekscipijense kao suspenziju i vezivno sredstvo, punilo, sredstvo za ugušćivanje, korigens okusa ili sladilo.
Prikladna suspenzija i vezivna sredstva uključuju (ali nisu ograničeni samo na) alkilcelulozu kao što je metilceluloza, hidroksialkilceluloza kao što je hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza, natrij karboksimetilceluloza ili njihova mješavina, preželatinizirani kukuruzni škrob ili polivinilpirolidon.
Prikladna punila su saharoza, škrob, laktoza i mikrokristalna celuloza.
Prikladni zaslađivači za opisani izum su sorbitol, saharoza, ili umjetna sladila kao što su saharin-natrij ili natrij-ciklamat.
Alternativno, prikladni zaslađivači za opisni izum su sorbitol, manitol, maltitol, ksilitol, fruktoza, glukoza, saharoza ili umjetna sladila kao što su saharin-natrij ili natrij-ciklamat.
Prikladna sredstva za ugušćivanje za opisani izum su (ali nisu ograničeni samo na) lecitin ili aluminij-stearat.
Dodatno u pripravku mogu biti prisutni prikladni korigensi okusa kao što su mint, pepermint, jagoda ili tuti-fruti.
Preferira se da se granule cefuroksim aksetila, obložene lipidom, granuliraju sa saharozom koristeći vodenu otopinu polivinilpirolidona (Povidone) kao vezivno sredstvo. Dodaje se prikladan korigens okusa kao što je tuti-fruti i sve dobro izmiješa. Zaslađivač i modifkator teksture u opisanom izumu, mogu se izmiješati zajedno sa suhim granulatom koristeći poznate tehnike, prije, nakon ili u isto vrijeme kada se dodaje korigens okusa čime se dobije konačni sastav granulata. Alternativno, zaslađivač i modifikator teksture mogu se miješati s česticama obloženim lipidima tokom procesa granulacije. Za vrijeme miješanja potrebno je osigurati da se sistem zaslađivača i modifikator teksture jednoliko izmiješaju s česticama cefuroksim aksetila obloženih lipidom.
Određeni produkti prema ovom izumu mogu se koristiti u farmaceutskim pripravcima za oralnu primjenu i mogu se nalaziti u obliku suspenzije, kao suhi pripravak koji se prije primjene razrjeđuje s vodom ili drugim prikladnim otapalom u suspenziju ili se primjenjuje direktno uz uzimanje vode ili druge prikladne tekućine.
Osim toga aspekta, izum osigurava farmaceutski pripravak za oralnu primjenu koji u svom sastavu objedinjuje jedan ili više farmaceutskih nosača ili ekscipijensa.
Farmaceutski pripravak opisan u ovom izumu, formuliran je za oralnu primjenu cefuroksim aksetila u obliku suspenzije koja se može razrijediti s prikladnom količinom vode. Multidozna suspenzija sadržava ekvivalent od 125 mg do 5 g cefuroksim aksetila, dok jedno-dozna suspenzija sadržava ekvivalent od 125 do 500 mg cefuroksim aksetila.
Uobičajene doze koje se koriste za humanu upotrebu kreću se tipično od 250 do 1000 mg cefuroksim aksetila na dan za odrasle i 80-500 mg na dan za djecu, iako precizna doza ovisi o “inter alia” učestalosti doziranja.
Opisani izum može se ilustrirati pomoću slijedećih primjera koji nisu zamišljeni da ga ograničavaju.
PRIMJERI
Cefuroksim aksetil korišten u Primjeru 1 je “spray-dried” amorfni materijal visoke čistoće priređen kako je opisano u GB 2127401. Sistem zaslađivača i modifikator teksture izmiješani su zajedno s suhim granulatom cefuroksim aksetila čime se osigurava njihovo jednolično miješanje.
Primjer 1
Cefuroksim aksetil suspenija 125 mg/5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,150 g 3,55
Stearinska kiselina 0,852 g 20,19
Povidon 0,013 g 0,31
Tuti-fruti okus 0,100 g 2,37
Saharoza 3,062 g 72,56
Acesulfam-kalij 0,021 g 0,50
Aspartam 0,021 g 0,50
Ksantan guma 0,001 g 0,02
Pitka voda 5 ml
Primjer 2
Cefuroksim aksetil suspenzija 125 mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,150 g 3,55
Stearinska kiselina 0,852 g 20,19
Povidone 0,013 g 0,31
Tuti-fruti okus 0,100 g 2,37
Saharoza 3,062 g 72,56
Saharin-natrij 0,021 g 0,50
Aspartam 0,021 g 0,50
Ksantan guma 0,001 g 0,02
Pitka voda 5 ml
Primjer 3
Cefuroksim aksetil suspenzija 125 mg/ 5ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,150 g 3,55
Stearinska kiselina 0,852 g 20,19
Povidone 0,013 g 0,31
Tuti-fruti okus 0,100 g 2,37
Saharoza 3,062 g 72,56
Saharin-natrij 0,021 g 0,50
Acesulfam-kalij 0,021 g 0,50
Ksantan guma 0,001 g 0,02
Pitka voda 5 ml
Primjer 4
Cefuroksim aksetil suspenzija 125 mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,150 g 3,56
Stearinska kiselina 0,852 g 20,24
Povidone 0,013 g 0,31
Tuti-fruti okus 0,100 g 2,38
Saharoza 3,062 g 72,75
Neohesperidin dihidrokalkon 0,010 g 0,24
Saharin-natrij 0,021 g 0,50
Ksantan guma 0,001 g 0,02
Pitka voda 5 ml
Primjer 5
Cefuroksim aksetil suspenzija 125 mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,150 g 3,57
Stearinska kiselina 0,852 g 20,29
Povidone 0,013 g 0,31
Tuti-fruti okus 0,100 g 2,38
Saharoza 3,062 g 72,92
Taumatin 0,010 g 2,38x10-4
Saharin-natrij 0,021 g 0,50
Ksantan guma 0,001 g 0,02
Pitka voda 5 ml
Primjer 6
Cefuroksim aksetil suspenzija 250mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,300 g 7,50
Stearinska kiselina 1,203 g 30,09
Povidone 0,012 g 0,30
Tuti-fruti okus 0,102 g 2,55
Saharoza 2,289 g 57,25
Acesulfam-kalij 0,045 g 1,13
Aspartam 0,045 g 1,13
Ksantan guma 0,002 g 0,05
Pitka voda 5 ml
Primjer 7
Cefuroksim aksetil suspenzija 250mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,300 g 7,50
Stearinska kiselina 1,203 g 30,09
Povidone 0,012 g 0,30
Tuti-fruti okus 0,102 g 2,55
Saharoza 2,289 g 57,25
Saharin-natrij 0,045 g 1,13
Aspartam 0,045 g 1,13
Ksantan guma 0,002 g 0,05
Pitka voda 5 ml
Primjer 8
Cefuroksim aksetil suspenzija 250mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,300 g 7,50
Stearinska kiselina 1,203 g 30,09
Povidone 0,012 g 0,30
Tuti-fruti okus 0,102 g 2,55
Saharoza 2,289 g 57,25
Saharin-natrij 0,045 g 1,13
Acesulfam-kalij 0,045 g 1,13
Ksantan guma 0,002 g 0,05
Pitka voda 5 ml
Primjer 9
Cefuroksim aksetil suspenzija 250mg/ 5 ml
Sastojci doza od 5 ml % w/w
Cefuroksim aksetil 0,300 g 7,50
Stearinska kiselina 1,203 g 30,28
Povidone 0,012 g 0,30
Tuti.fruti okus 0,102 g 2,57
Saharoza 2,289 g 57,62
Neohesperidin dihidrokalkon 0,020 g 0,50
Saharin-natrij 0,045 g 1,13
Ksantan guma 0,002 g 0,05
Pitka voda 5 ml
Rezultati
Ispitivanje okusa suspenzije rekonstituirane s vodom, čiji je sastav naveden u Primjeru 1, provedeno je na 5 dobrovoljaca, prema slijedećim kategorijama:
Početni okus: gorak ili sladak
Okus koji se javlja naknadno: naknadno gorak okus ili odsutnost gorkog okusa
Osjećaj u ustima: kremasti ili zrnoviti
Okus: ugodan ili neugodan
Rezultati ispitivanja prikazani su u tablici:
[image]
Osim toga, ispitivanje okusa provedeno je na zdravim odraslim pacijentima uspoređujući suspenzije čiji je sastav iskazan u Primjeru 1 (125 mg/ml) i Primjeru 6 (250 mg/5ml), sa suspenzijom cefuroksim aksetila identičnog sastava koja ne sadržava sistem zaslađivača i modifikatora teksture. Formulacije obje jačine ocjenjivane su u “svježem” obliku tj. bile su svježe priređene.
Prema odabranom planu testiranja, u suspenzijama su uspoređivani slatkoća, gorčina, okus u ustima i opća sklonost. Rezultati u slijedećoj tablici pokazuju postotak odabira pacijenata za obje doze suspenzije, 125 mg/5 ml i 250mg/5 ml.
[image]
aSuspenzija 1 Čestice cefuroksim aksetila obložene lipidima te sa sistemom zaslađivača i modifikatorom teksture
bSuspenzija 2 Čestice cefuroksim aksetila obložene lipidima
Rezultati jasno pokazuju da je u izumu opisana suspenzija, koja dodatno sadržava sistem zaslađivača i modifikator teksture, mnogo prihvatljivija s obzirom na okus i osjećaj u ustima.
Claims (12)
1. Pripravak sadržava cefuroksim aksetil u posebnom obliku u kojem su čestice zaštićene integralnom ovojnicom od lipida ili mješavine lipida koji su netopljivi u vodi, a koji se dispergiraju ili otapaju u dodiru s gastrointestinalnim sokovima, zaslađivač i vezivno sredstvo, naznačen time da pripravak sadržava sistem zaslađivača i modifikator teksture u količini dovoljnoj za prikrivanje gorkog okusa cefuroksim aksetila.
2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da sadržava sistem zaslađivača koji se sastoji od najmanje jednog umjetnog ili prirodnog zaslađivača među kojima su saharin, saharin-natrij, natrij-ciklamat, acesulfam-kalij, taumatin, neohesperidin dihidrokalkon, amonij glicirizinat i aspartam.
3. Pripravak prema zahtjevu 1 i 2, naznačen time da sistem zaslađivača sadržava mješavinu dva zaslađivača u omjeru 1:10 do 10:1.
4. Pripravak prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačen time da su zaslađivači acesulfam-kalij i aspartam.
5. Pripravak prema zahtjevu 4, naznačen time da su acesulfam-kalij i aspartam prisutni u omjeru 1:1.
6. Pripravak prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačen time da je modifikator teksture izabran između polivinilpirolidona, natrij karboksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, guar gume, alginata, karagena ili ksantan gume.
7. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time da je modifikator teksture ksantan guma.
8. Pripravak prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačen time da je maseni omjer između modifikatora teksture i sistema zaslađivača između 1:1 do 1:1000.
9. Pripravak prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačen time da je maseni omjer čestica obloženih lipidima, sistema zaslađivača i modifikatora teksture između 300:10:1 do 3000:100:1.
10. Farmaceutski pripravak za oralnu primjenu, naznačen time da sadrži sastav u skladu sa svim prijašnjim Patentnim zahtjevima, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijensa.
11. Pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time da je u obliku vodene suspenzije.
12. Pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time da je u obliku granula.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01500277 | 2001-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020924A2 true HRP20020924A2 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=8183502
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020924A HRP20020924A2 (en) | 2001-11-23 | 2002-11-20 | Pharmaceutical composition |
| HR20020923A HRP20020923A2 (en) | 2001-11-23 | 2002-11-20 | Pharmaceutical composition |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020923A HRP20020923A2 (en) | 2001-11-23 | 2002-11-20 | Pharmaceutical composition |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030161888A1 (hr) |
| EP (1) | EP1446126B1 (hr) |
| JP (1) | JP3497503B2 (hr) |
| KR (1) | KR100979328B1 (hr) |
| CN (1) | CN1297274C (hr) |
| AT (1) | ATE473006T1 (hr) |
| AU (2) | AU2002302147B2 (hr) |
| BE (2) | BE1014078A6 (hr) |
| BR (1) | BR0204767A (hr) |
| CA (1) | CA2408198C (hr) |
| CH (1) | CH693982A5 (hr) |
| CO (1) | CO5580783A2 (hr) |
| CY (1) | CY1110778T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ12993U1 (hr) |
| DE (3) | DE60236952D1 (hr) |
| DK (1) | DK1446126T3 (hr) |
| ES (2) | ES2201932B2 (hr) |
| FR (1) | FR2832635B1 (hr) |
| GB (1) | GB2383536B (hr) |
| GR (1) | GR1004522B (hr) |
| HR (2) | HRP20020924A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0204026A3 (hr) |
| IL (2) | IL161972A0 (hr) |
| IT (1) | ITMI20022470A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02011561A (hr) |
| NO (1) | NO335273B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ533092A (hr) |
| PL (1) | PL205325B1 (hr) |
| PT (1) | PT1446126E (hr) |
| RU (1) | RU2241460C2 (hr) |
| SI (1) | SI1446126T1 (hr) |
| TR (1) | TR200202559A2 (hr) |
| WO (1) | WO2003043638A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200209473B (hr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| WO2005107713A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| JP4972311B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2012-07-11 | あすか製薬株式会社 | イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法 |
| JP2012107060A (ja) * | 2004-12-15 | 2012-06-07 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法 |
| DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
| US8637076B2 (en) * | 2006-06-01 | 2014-01-28 | Cima Labs Inc. | Prednisolone salt formulations |
| US20070281014A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Cima Labs, Inc. | Prednisolone salt formulations |
| CN101756906B (zh) * | 2009-11-02 | 2011-11-16 | 严洁 | 盐酸头孢卡品酯颗粒的药物组合物及其制备方法 |
| WO2011067667A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| AR079862A1 (es) * | 2010-01-08 | 2012-02-22 | Eurand Inc | Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion |
| WO2011139254A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations compising cefuroxime axetil |
| JP5853461B2 (ja) * | 2010-07-30 | 2016-02-09 | 大正製薬株式会社 | 内服液剤 |
| EP2741750A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
| CN102440960A (zh) * | 2011-09-01 | 2012-05-09 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法 |
| JP6200893B2 (ja) * | 2011-10-31 | 2017-09-20 | ノバルティス アーゲー | パゾパニブ製剤 |
| CN108338936A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 刘全忠 | 敏感皮肤防护露的制备及使用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1323161A (en) * | 1970-02-16 | 1973-07-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Penicillin composition |
| CA1094545A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
| US4992276A (en) * | 1988-12-14 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiseptic compositions containing hexahydro-5-pyrimidinamine compounds and thymol and methods for preparing same |
| DE69332801T2 (de) * | 1992-11-30 | 2004-01-29 | Kv Pharm Co | Geschmacksmaskierte pharmazeutische substanzen |
| IT1277426B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Acs Dobfar Spa | Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil |
| NZ299077A (en) * | 1996-07-26 | 1998-06-26 | Apotex Inc | Preparation of amorphous cefuroxime axetil (a cephalosporin derivative) by dissolving crystalline cefuroxim axetil in a highly polar solvent, typically dmso and/or dmf |
| US6190591B1 (en) * | 1996-10-28 | 2001-02-20 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of controlled release particles |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| GB9726781D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
-
2002
- 2002-11-20 HR HR20020924A patent/HRP20020924A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 HR HR20020923A patent/HRP20020923A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 ES ES200202670A patent/ES2201932B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 CZ CZ200213690U patent/CZ12993U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 FR FR0214587A patent/FR2832635B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 GB GB0227215A patent/GB2383536B/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 GR GR20020100506A patent/GR1004522B/el unknown
- 2002-11-21 BE BE2002/0667A patent/BE1014078A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DE DE60236952T patent/DE60236952D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 SI SI200230920T patent/SI1446126T1/sl unknown
- 2002-11-21 CH CH01954/02A patent/CH693982A5/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 RU RU2002131380/15A patent/RU2241460C2/ru active
- 2002-11-21 DE DE20218068U patent/DE20218068U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 JP JP2002337570A patent/JP3497503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 TR TR2002/02559A patent/TR200202559A2/xx unknown
- 2002-11-21 MX MXPA02011561A patent/MXPA02011561A/es active IP Right Grant
- 2002-11-21 ES ES02777359T patent/ES2347536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 IT IT002470A patent/ITMI20022470A1/it unknown
- 2002-11-21 KR KR1020047007847A patent/KR100979328B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-21 EP EP02777359A patent/EP1446126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 CN CNB021522375A patent/CN1297274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 AU AU2002302147A patent/AU2002302147B2/en not_active Ceased
- 2002-11-21 IL IL16197202A patent/IL161972A0/xx unknown
- 2002-11-21 AU AU2002338950A patent/AU2002338950A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 US US10/301,452 patent/US20030161888A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 AT AT02777359T patent/ATE473006T1/de active
- 2002-11-21 NZ NZ533092A patent/NZ533092A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 PT PT02777359T patent/PT1446126E/pt unknown
- 2002-11-21 DK DK02777359.7T patent/DK1446126T3/da active
- 2002-11-21 DE DE10254412A patent/DE10254412A1/de not_active Withdrawn
- 2002-11-21 ZA ZA200209473A patent/ZA200209473B/xx unknown
- 2002-11-21 BE BE2002/0668A patent/BE1015217A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 CA CA002408198A patent/CA2408198C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 WO PCT/EP2002/013150 patent/WO2003043638A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 HU HU0204026A patent/HUP0204026A3/hu unknown
- 2002-11-21 BR BR0204767-5A patent/BR0204767A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 PL PL357259A patent/PL205325B1/pl unknown
-
2004
- 2004-05-13 IL IL161972A patent/IL161972A/en active IP Right Grant
- 2004-05-18 CO CO04045861A patent/CO5580783A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 NO NO20042620A patent/NO335273B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-13 CY CY20101100828T patent/CY1110778T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020924A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP1194153B1 (en) | Taste masked pharmaceutical liquid formulations | |
| US20020197327A1 (en) | Taste masked pharmaceutical compositions | |
| NZ534746A (en) | Palatable oral suspension and method | |
| WO2004087111A1 (en) | Oral taste masked pharmaceutical compositions | |
| WO2013024373A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| JP2007518670A (ja) | 苦味のある薬物、及びｐＨ感受性ポリマーを含む風味マスクされた医薬組成物 | |
| JPH04230319A (ja) | 作用物質としてメスナを含む錠剤及び顆粒、並びにその製法 | |
| WO2004096175A2 (en) | Taste masked microcapsules and processes for their preparation | |
| KR20040023167A (ko) | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20031111 Year of fee payment: 2 |
|
| OBST | Application withdrawn |