JP6200893B2 - パゾパニブ製剤 - Google Patents
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Description
例示的製剤の調製
(i) 単一の多成分プラセボ顆粒剤(バッチサイズ-110キログラム)の調剤
本製剤の十分な二次加工性を提供するため、Glatt WST60 250Lボウル造粒機中で、流動化空気技術を用いて、グアーガム、マンニトールおよびポリソルベート80のスプレー乾燥顆粒を製造した。マンニトール(66%(w/w))およびグアーガム(29.9%(w/w))粉末を造粒機に添加した。14%のポリソルベート80(添加されるポリソルベート80の量はバッチサイズの4%(w/w))および0.3%のグアーガム(添加されるグアーガムの量はバッチサイズの0.1%(w/w))を水中に含む溶液を、適切なサイズの容器中でライトニンミキサーを使用して調製した。Glatt 250Lボウル中のマンニトールおよびグアーガムを流動化させ、排気温45℃が達成されるまで、吸気温80℃を用いて予め加熱した。次いで、14%のポリソルベート80と0.3%のグアーガムの溶液のスプレーを、スプレー速度850 g/分において、25-30 psiの噴霧空気圧で開始した。粉末ベッド上に全ての溶液をスプレーするとすぐに、このベッドを、顆粒の含水率(LOD)が2.5%未満になるまで乾燥させた。この乾燥顆粒を、0.175インチスペーサーの0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)モデル197Sコーンミルに、約1000rpmで通した。プラセボ顆粒剤を使用した意図は、これを全ての小児用懸濁剤剤形のプラットフォームとして使用するためである。
懸濁剤に再構成する粉末について、混合、粉砕、混合および充填のステップを含む、簡単な4ステップの第二製造法を開発した。第一の方法ステップは混合であり、上記方法のこの段階中、賦形剤は全て30メッシュスクリーンを通して篩分けし、また5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩は4メッシュスクリーンを通して篩分けして、Servolift 50Lビンブレンダーに移した。材料は、15 +/- 2 rpmで15分間混合した。第2の方法ステップは粉砕であり、この単位操作は、0.032インチ丸孔スクリーン(2A032R02528)を装着したQuadro(登録商標)Co-mil(登録商標)を1000rpmで使用して混合物を砕塊(delump)し、その粒度分布を狭めるために用いた。第3ステップでは、粉砕した材料をビンブレンダー(Bin Blender)中に戻し、15 +/- 2 rpmにて25分間混合し、薬剤成分および賦形剤の均一な分散を達成した。
比較製剤
表4は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。両製剤は、同じ単位操作および加工パラメーターを用いて製造された。比較製剤中の主な相違点は、リン酸ナトリウムがクエン酸三ナトリウムに置換されており、スクラロースとマンニトールの量がわずかに低減されている点である。25℃/60%RH(相対湿度)または室温の長期保存条件において、X線粉末解析(XRPD)によりモニターされる比較懸濁剤の物理的安定性により、34日間まで安定していた例示的製剤(表3)に対し、形態の混合物が7日目に検出されたことが示された。クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝系を使用すると、パゾパニブクエン酸塩への変換が促進されることがわかった。この変換は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウム緩衝剤の比較的小さな緩衝能によって駆動されると考えられている。
比較製剤
表5は、例示的製剤(実施例1)と定性的に類似の製剤を表す。この製剤においては、個々の賦形剤および原薬は、ステップiiの「再構成製剤用のパゾパニブ粉末混合物」に従って混合される。比較製剤中の主な相違点は、PVPがHPMCと置換されており、ポリソルベート80が製剤から除かれている点である。
(1) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩およびグアーガムを含む、水性懸濁液への再構成に適した組成物。
(2) ポリビニルピロリドンをさらに含む、(1)に記載の組成物。
(3) 前記グアーガムが、組成物の重量の3重量%〜8重量%として存在する、(1)または(2)に記載の組成物。
(4) 前記ポリビニルピロリドンが、組成物の重量の3重量%〜12重量%として存在する、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の組成物。
(5) 前記5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が微粉化されている、(1)〜(4)のいずれか1項に記載の組成物。
(6) 前記微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が、粒子の90%超が0.61〜10.0ミクロンであるような粒度分布を有する、(5)に記載の組成物。
(7) 前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、(1)〜(6)のいずれか1項に記載の組成物。
(8) 前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.5〜4.0のpHを有する、(1)〜(6)のいずれか1項に記載の組成物。
(9) i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤または流動促進剤、
viii) 甘味料、および
ix) 香料
を含む、医薬組成物において使用するための直接混合粉末。
(10) i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
を含む、(9)に記載の粉末。
(11) i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
からなる、(10)に記載の粉末。
(12) i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤、
iii) 懸濁化剤、
iv) 界面活性剤、
v) 緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤、
viii) 甘味料、
ix) 香料、および
x) 水
を含む、経口懸濁医薬製剤。
(13) a) 以下を含む直接混合粉末:
i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料と、
b) 精製水
とを含む、経口懸濁剤。
(14) i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、12.0〜20.0 w/w%のプラットフォームプラセボ顆粒(グアーガム、ポリソルベート80、およびマンニトールを含む)、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
v) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび10.0〜20.0 w/w%のマンニトール、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) ならびに1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
を含む、(9)に記載の粉末。
(15) i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜12.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、0.5〜4.0 w/w%のヒプロメロース(HPMC)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
v) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vi) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
vii) 甘味料としての、5.0〜14.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
viii) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
からなる、(9)に記載の粉末。
Claims (12)
- (i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
(ii) 組成物の重量の3 w/w%〜12 w/w%として存在する、増粘剤としてのグアーガム、
(iii) 組成物の重量の2 w/w%〜14 w/w%として存在する、懸濁化剤としてのポリビニルピロリドン、および
(iv) クエン酸およびリン酸ナトリウム緩衝剤、
を含み、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、水性懸濁液への再構成に適した組成物。 - 前記グアーガムが、組成物の重量の3 w/w%〜8 w/w%として存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンが、組成物の重量の3 w/w%〜12 w/w%として存在する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が微粉化されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩が、粒子の90%超が0.61〜10.0ミクロンであるような粒度分布を有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性懸濁液に再構成された際に3.5〜4.0のpHを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 3 w/w%〜12 w/w%の増粘剤としてのグアーガム、
iii) 2 w/w%〜14 w/w%の懸濁化剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤、
v) クエン酸およびリン酸ナトリウム緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤または流動促進剤、
viii) 甘味料、および
ix) 香料
を含み、水性懸濁液に再構成された際に3.0〜4.2のpHを有する、医薬組成物の製造において使用するための直接混合粉末。 - i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
を含む、請求項7に記載の粉末。 - i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
からなる、請求項7に記載の粉末。 - i) 5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 3 w/w%〜12 w/w%の増粘剤としてのグアーガム、
iii) 2 w/w%〜14 w/w%の懸濁化剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤、
v) クエン酸およびリン酸ナトリウム緩衝剤、
vi) 保存剤、
vii) 抗付着剤、
viii) 甘味料、
ix) 香料、および
x) 水
を含み、3.0〜4.2のpHを有する、経口懸濁医薬製剤。 - a) 以下を含む直接混合粉末:
i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、3.0〜8.0 w/w%のグアーガム、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 界面活性剤としての、0.02〜0.55 w/w%のポリソルベート80、
v) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび18.0〜30.0 w/w%のマンニトール、ならびに
ix) 1.0〜4.0 w/w%のレモン香料と、
b) 精製水
とを含む、経口懸濁剤。 - i) 35.0〜50.0 w/w%の微粉化5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
ii) 増粘剤としての、12.0〜20.0 w/w%のプラットフォームプラセボ顆粒(グアーガム、ポリソルベート80、およびマンニトールを含む)、
iii) 懸濁化剤としての、3.0〜12.0 w/w%のポリビニルピロリドン(PVP)、
iv) 緩衝剤としての、約4.7 w/w%のクエン酸および約4.0 w/w%のリン酸ナトリウム、
v) 甘味料としての、5.0〜11.0 w/w%のスクラロースおよび10.0〜20.0 w/w%のマンニトール、
vi) 抗菌保存剤としての、1.2〜2.0 w/w%のメチルパラベン、
vii) 抗付着剤としての、0.32〜0.64 w/w%のコロイド状二酸化ケイ素、
viii) ならびに1.0〜4.0 w/w%のレモン香料
を含む、請求項7に記載の粉末。
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