JP2940937B2 - 固形製剤およびその製法 - Google Patents
固形製剤およびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、活性成分の経口投与に適した湿製錠剤、さ
らに詳しくは、頬面窩洞中で比較的すみやかに溶解し活
性成分の味をマスキングする湿製錠剤に関する。
らに詳しくは、頬面窩洞中で比較的すみやかに溶解し活
性成分の味をマスキングする湿製錠剤に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 有効な治療を行うには、経口投与薬を服用するよう指
示された処方に患者が従うこと（服薬遵守）が必要であ
る。しかしながら、この服薬遵守は、味のよくない薬の
場合にはしばしば守られ難い。服薬遵守が守られないこ
とはまた、固形の錠剤を飲み込もうとしない、あるいは
飲み込むことができない小児科もしくは老人病患者の場
合にも起こり得る。同様の困難は、錠剤形の薬を飲もう
としない動物の場合に獣医治療でも起こり得る。
示された処方に患者が従うこと（服薬遵守）が必要であ
る。しかしながら、この服薬遵守は、味のよくない薬の
場合にはしばしば守られ難い。服薬遵守が守られないこ
とはまた、固形の錠剤を飲み込もうとしない、あるいは
飲み込むことができない小児科もしくは老人病患者の場
合にも起こり得る。同様の困難は、錠剤形の薬を飲もう
としない動物の場合に獣医治療でも起こり得る。
経口投与用の薬の剤形としては、直接圧縮錠剤、舌下
錠、噴霧凍結散剤および湿製錠剤がある。しかしなが
ら、これらの剤形は、本発明の特定の湿製錠剤の利点を
提供するものではない。
錠、噴霧凍結散剤および湿製錠剤がある。しかしなが
ら、これらの剤形は、本発明の特定の湿製錠剤の利点を
提供するものではない。
直接圧縮により形成した錠剤は充分速う崩壊もしくは
溶解しないので、薬の迅速な投与には適していない。さ
らに、これらの錠剤はある種の患者にとっては飲み込む
のが難しい。
溶解しないので、薬の迅速な投与には適していない。さ
らに、これらの錠剤はある種の患者にとっては飲み込む
のが難しい。
舌下錠は薬物の迅速な投与のために設計されたもの
で、舌の下に置いた後、薬が粘膜を通して吸収されるま
でそこに置かれたままである。しかしながら、これらの
錠剤は、上記問題領域において患者の服薬遵守を改善す
るものではない。頬面窩洞内での吸収のために薬を放出
すべく錠剤が舌下に保持されている限り、味のよくない
感覚を患者は感じることになる。幼児や精神病患者の場
合には錠剤を吐き出してしまうかもしれない。
で、舌の下に置いた後、薬が粘膜を通して吸収されるま
でそこに置かれたままである。しかしながら、これらの
錠剤は、上記問題領域において患者の服薬遵守を改善す
るものではない。頬面窩洞内での吸収のために薬を放出
すべく錠剤が舌下に保持されている限り、味のよくない
感覚を患者は感じることになる。幼児や精神病患者の場
合には錠剤を吐き出してしまうかもしれない。
噴霧凍結の工程には、微細な粒子の形態の溶融物質
を、それらが噴霧ノズルから該物質の溶融温度よりも低
い温度に保った噴霧室の遠方付近に移動するあいだに冷
却（すなわち凍結）することが含まれる。凍結物質の溶
融塊中で不溶性の物のスラリーを噴霧凍結したときに
は、該不溶性の物は凍結物質でコーティングされること
になる。この方法は、味のマスキングを提供する。しか
しながら、この方法では、薬の経口投与の容易な錠剤を
提供するものではない。さらに、凍結物質は、通常、脂
肪酸、または食用脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリ
ドもしくはトリグリセリドである。
を、それらが噴霧ノズルから該物質の溶融温度よりも低
い温度に保った噴霧室の遠方付近に移動するあいだに冷
却（すなわち凍結）することが含まれる。凍結物質の溶
融塊中で不溶性の物のスラリーを噴霧凍結したときに
は、該不溶性の物は凍結物質でコーティングされること
になる。この方法は、味のマスキングを提供する。しか
しながら、この方法では、薬の経口投与の容易な錠剤を
提供するものではない。さらに、凍結物質は、通常、脂
肪酸、または食用脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリ
ドもしくはトリグリセリドである。
湿製化は、乳鉢と乳棒で行うような粉砕処理を行って
粉末混合物とし、ついでその粉末を湿潤させることによ
り行なわれる。この湿潤粉末を錠剤の形態に成形し乾燥
させる。こうして得られた錠剤は、味をマスキングする
特徴を示さない。
粉末混合物とし、ついでその粉末を湿潤させることによ
り行なわれる。この湿潤粉末を錠剤の形態に成形し乾燥
させる。こうして得られた錠剤は、味をマスキングする
特徴を示さない。
（課題を解決するための手段） 本発明は、これら従来技術の欠点を回避し、容易に溶
解するとともに活性成分の味のマスキングをも可能とす
る湿製錠剤形態の固形製剤を提供するものである。
解するとともに活性成分の味のマスキングをも可能とす
る湿製錠剤形態の固形製剤を提供するものである。
本発明の湿製錠剤は、多孔質の接合網目構造を含み、
この網目構造には活性成分を包嚢した不連続粒子が分散
している。網目構造は、水溶性だがエタノール不溶性の
炭水化物から構成されている。不連続粒子は、トリグリ
セリドのコーティングを有する固体で水溶性だがトリグ
リセリド不溶性の活性成分を含んでいる。
この網目構造には活性成分を包嚢した不連続粒子が分散
している。網目構造は、水溶性だがエタノール不溶性の
炭水化物から構成されている。不連続粒子は、トリグリ
セリドのコーティングを有する固体で水溶性だがトリグ
リセリド不溶性の活性成分を含んでいる。
これらの不連続粒子は、まず活性成分を溶融トリグリ
セリド賦形剤中に懸濁することによって製造される。ト
リグリセリド賦形剤はまた、粒子からの薬物放出の速度
および程度を加減するために、ポリエチレングリコール
（PEG）のようなポリマー；重炭酸ナトリウム；および
レシチンなどの乳化剤を含んでいてもよい。ついで、こ
の懸濁液を噴霧凍結して、活性成分、ポリマー、重炭酸
ナトリウム、および乳化剤がトリグリセリド賦形剤中に
包嚢された固体の不連続粒子を形成する。
セリド賦形剤中に懸濁することによって製造される。ト
リグリセリド賦形剤はまた、粒子からの薬物放出の速度
および程度を加減するために、ポリエチレングリコール
（PEG）のようなポリマー；重炭酸ナトリウム；および
レシチンなどの乳化剤を含んでいてもよい。ついで、こ
の懸濁液を噴霧凍結して、活性成分、ポリマー、重炭酸
ナトリウム、および乳化剤がトリグリセリド賦形剤中に
包嚢された固体の不連続粒子を形成する。
本発明の湿製錠剤は、炭水化物、不連続粒子、および
湿潤塊を形成するのに充分な量の水−エタノール混合物
のような一時的液体結合剤を混合することによって製造
される。得られた湿潤塊を錠剤の形態にし、ついで乾燥
して所望の湿製錠剤とする。
湿潤塊を形成するのに充分な量の水−エタノール混合物
のような一時的液体結合剤を混合することによって製造
される。得られた湿潤塊を錠剤の形態にし、ついで乾燥
して所望の湿製錠剤とする。
本発明の製剤は、エスタゾラム（estazolam）、二カ
リウムクロラゼピンなどの苦い味の薬剤を投与するのに
特によく適している。
リウムクロラゼピンなどの苦い味の薬剤を投与するのに
特によく適している。
本発明では多くの異なる形態の態様が許容されるもの
であるが、以下に特に好ましい態様を示すことにする。
しかしながら、このような開示は本発明の原理の例示を
示すものに過ぎず、本発明がこれらの態様によって限定
されるものでないことはいうまでもない。
であるが、以下に特に好ましい態様を示すことにする。
しかしながら、このような開示は本発明の原理の例示を
示すものに過ぎず、本発明がこれらの態様によって限定
されるものでないことはいうまでもない。
本発明は、湿製錠剤の形態の固形製剤に関するもので
ある。溶解が比較的速やかなこと、味が許容し得るこ
と、および湿製錠剤が製剤として許容し得る安定性を有
することにより、不快な味を有する活性成分の経口投与
に適したものとなっている。
ある。溶解が比較的速やかなこと、味が許容し得るこ
と、および湿製錠剤が製剤として許容し得る安定性を有
することにより、不快な味を有する活性成分の経口投与
に適したものとなっている。
この湿潤製剤は、水溶性だがエタノール不溶性の炭水
化物によって構成された多孔質の接合網目構造を有して
いる。この網目構造には、固体で水溶性だがトリグリセ
リド不溶性の活性成分、および適用可能な場合にはポリ
マー、重炭酸ナトリウムおよび乳化剤の不連続粒子が実
質的に均一に分散している。これら粒子は、水、エタノ
ール、唾液またはこれらの組合わせ中で不溶性のトリグ
リセリドのコーティングを有している。この粒子は頬面
窩洞中で有意に溶解しないので、活性成分の味のマスキ
ングが実現される。不連続粒子の吸収は消化管に到達し
たときに起こり、そこで活性成分は全身送達のために放
出される。トリグリセリドのコーティングは各不連続粒
子の重量の大部分を占め、通常、各不連続粒子の約55〜
約80重量％である。
化物によって構成された多孔質の接合網目構造を有して
いる。この網目構造には、固体で水溶性だがトリグリセ
リド不溶性の活性成分、および適用可能な場合にはポリ
マー、重炭酸ナトリウムおよび乳化剤の不連続粒子が実
質的に均一に分散している。これら粒子は、水、エタノ
ール、唾液またはこれらの組合わせ中で不溶性のトリグ
リセリドのコーティングを有している。この粒子は頬面
窩洞中で有意に溶解しないので、活性成分の味のマスキ
ングが実現される。不連続粒子の吸収は消化管に到達し
たときに起こり、そこで活性成分は全身送達のために放
出される。トリグリセリドのコーティングは各不連続粒
子の重量の大部分を占め、通常、各不連続粒子の約55〜
約80重量％である。
本発明の目的に適した炭水化物には、果糖、ブドウ糖
などの単糖類、乳糖、ショ糖などの二糖類およびそれら
の組合わせが含まれる。炭水化物は、粉末状の形態であ
り、直径が約100ミクロン未満の粒径分布を有するのが
好ましい。好ましい炭水化物は乳糖であり、一層好まし
い炭水化物は乳糖の一水和物である。
などの単糖類、乳糖、ショ糖などの二糖類およびそれら
の組合わせが含まれる。炭水化物は、粉末状の形態であ
り、直径が約100ミクロン未満の粒径分布を有するのが
好ましい。好ましい炭水化物は乳糖であり、一層好まし
い炭水化物は乳糖の一水和物である。
本発明の目的に適したポリマーとしては、PEG200、30
0、400、3350、および8000があり、これらの数値はほぼ
分子量を表している。本発明においては、低分子量のポ
リマーが溶解速度が大きいので好ましい。
0、400、3350、および8000があり、これらの数値はほぼ
分子量を表している。本発明においては、低分子量のポ
リマーが溶解速度が大きいので好ましい。
上記単糖類および二糖類に加えて、糖アルコール（た
とえばマンニトール、ソルビトールなど）、およびそれ
らの混合物が、存在する炭水化物の全重量の20重量％ま
での量で接合網目構造中に存在していてもよい。
とえばマンニトール、ソルビトールなど）、およびそれ
らの混合物が、存在する炭水化物の全重量の20重量％ま
での量で接合網目構造中に存在していてもよい。
上記炭水化物は多孔質の接合網目構造を形成し、これ
が頬面窩洞中で速やかに溶解し、その内部に噴霧凍結活
性成分を保持するように働く。
が頬面窩洞中で速やかに溶解し、その内部に噴霧凍結活
性成分を保持するように働く。
本発明の製剤を調製するのに適した活性成分は、用い
たトリグリセリドの溶融温度で温度感受性であってはな
らない。適した活性成分は、溶融したトリグリセリドお
よび室温のトリグリセリド中で安定な成分である。活性
成分の具体的な例としては、エスタゾラム（８−クロロ
−６−フェニル−4H−ｓ−トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン）、二カリウムクロラゼピン（二
カリウム７−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジヒドロキ
シ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸）などが挙げられる。
たトリグリセリドの溶融温度で温度感受性であってはな
らない。適した活性成分は、溶融したトリグリセリドお
よび室温のトリグリセリド中で安定な成分である。活性
成分の具体的な例としては、エスタゾラム（８−クロロ
−６−フェニル−4H−ｓ−トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン）、二カリウムクロラゼピン（二
カリウム７−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジヒドロキ
シ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸）などが挙げられる。
トリグリセリドは、一般式CH2（OOCR1）CH（OOCR2）C
H2（OOCR3）（式中、R1、R2およびR3は独立に脂肪酸残
基から選ばれたもので、通常、異なる鎖長のものを表
す）で示される脂肪酸およびグリセロールのトリエステ
ルである。これらのトリグリセリドは、炭素鎖の長さが
少なくとも約C16であり、好ましくは少なくとも約C18で
ある。この大きさのトリグリセリドは、本発明の目的を
満足する溶融温度を有する。一般に、トリグリセリドの
例としては、水素添加綿実油のような水素添加植物油、
水素添加動物油などが挙げられる。さらに具体的には、
トリグリセリドの例示としてトリステアリンおよびパル
ミトジステアリンが挙げられる。これらトリグリセリド
は良好な貯蔵安定性を有するが、最終的には小腸中で破
壊されて全身的吸収のために残留する活性成分を放出す
る。
H2（OOCR3）（式中、R1、R2およびR3は独立に脂肪酸残
基から選ばれたもので、通常、異なる鎖長のものを表
す）で示される脂肪酸およびグリセロールのトリエステ
ルである。これらのトリグリセリドは、炭素鎖の長さが
少なくとも約C16であり、好ましくは少なくとも約C18で
ある。この大きさのトリグリセリドは、本発明の目的を
満足する溶融温度を有する。一般に、トリグリセリドの
例としては、水素添加綿実油のような水素添加植物油、
水素添加動物油などが挙げられる。さらに具体的には、
トリグリセリドの例示としてトリステアリンおよびパル
ミトジステアリンが挙げられる。これらトリグリセリド
は良好な貯蔵安定性を有するが、最終的には小腸中で破
壊されて全身的吸収のために残留する活性成分を放出す
る。
本発明の湿製錠剤の製剤に用いることのできる他の任
意成分としては、公知の薬学的に許容し得る添加剤、た
とえば香味料、甘味剤、および着色剤（たとえば、はっ
か香味料やアスパルテームなど）が挙げられる。
意成分としては、公知の薬学的に許容し得る添加剤、た
とえば香味料、甘味剤、および着色剤（たとえば、はっ
か香味料やアスパルテームなど）が挙げられる。
活性成分を含有する不連続粒子は、噴霧凍結法により
生成させることができる。まず活性成分が溶融する温度
よりも低い溶融温度を有するトリグリセリドを選択し、
加熱して液相に変える。重炭酸ナトリウムを用いるとき
は、この時点で液相に加えることができる。ついで、粉
末状の活性成分をトリグリセリド溶融物と混合し、均一
に分散させる。ポリマーおよび乳化剤を用いるときは、
これらを混合し、この時点で系中を循環させることがで
きる。得られた混合物は、トリグリセリド溶融物中の活
性成分、ポリマー、乳化剤および重炭酸ナトリウムの懸
濁液である。つぎに、この混合物を通常の仕方で噴霧凍
結させ、活性成分、ポリマー、重炭酸ナトリウムおよび
乳化剤がトリグリセリドの包膜中に包嚢された適当な粒
径の不連続粒子を得る。
生成させることができる。まず活性成分が溶融する温度
よりも低い溶融温度を有するトリグリセリドを選択し、
加熱して液相に変える。重炭酸ナトリウムを用いるとき
は、この時点で液相に加えることができる。ついで、粉
末状の活性成分をトリグリセリド溶融物と混合し、均一
に分散させる。ポリマーおよび乳化剤を用いるときは、
これらを混合し、この時点で系中を循環させることがで
きる。得られた混合物は、トリグリセリド溶融物中の活
性成分、ポリマー、乳化剤および重炭酸ナトリウムの懸
濁液である。つぎに、この混合物を通常の仕方で噴霧凍
結させ、活性成分、ポリマー、重炭酸ナトリウムおよび
乳化剤がトリグリセリドの包膜中に包嚢された適当な粒
径の不連続粒子を得る。
湿製錠剤を製造するには、固形成分を適当な容器中、
所望の割合で混合する。固形成分のわずかに湿潤した塊
を生成するのに充分な少量の揮発性で一時的液体結合剤
（炭水化物の溶解度が限られているもの）、たとえば水
−エタノール混合物などを加える。ついで塊を混合して
実質的に均一とする。得られた均一な塊を、プレート中
に錠剤の形状をした穴を有する成形型枠中に強制的に押
し込む。存在する揮発性の液体結合剤を蒸発させること
により錠剤を固体にし、こうして本発明の湿製錠剤が得
られる。これらの錠剤は、堅固な自立した構造を有す
る。
所望の割合で混合する。固形成分のわずかに湿潤した塊
を生成するのに充分な少量の揮発性で一時的液体結合剤
（炭水化物の溶解度が限られているもの）、たとえば水
−エタノール混合物などを加える。ついで塊を混合して
実質的に均一とする。得られた均一な塊を、プレート中
に錠剤の形状をした穴を有する成形型枠中に強制的に押
し込む。存在する揮発性の液体結合剤を蒸発させること
により錠剤を固体にし、こうして本発明の湿製錠剤が得
られる。これらの錠剤は、堅固な自立した構造を有す
る。
こうして得られた湿潤製剤を頬面窩洞中に入れると、
湿製錠剤の炭水化物で構成された接合網目構造は、頬面
窩洞中に存在する唾液により約５秒で容易かつ速やかに
溶解する。しかしながら、活性成分を含む不連続粒子は
唾液によって実質的に影響を受けず、包嚢された活性成
分の味が患者に表されることなく容易に飲み込まれ得
る。
湿製錠剤の炭水化物で構成された接合網目構造は、頬面
窩洞中に存在する唾液により約５秒で容易かつ速やかに
溶解する。しかしながら、活性成分を含む不連続粒子は
唾液によって実質的に影響を受けず、包嚢された活性成
分の味が患者に表されることなく容易に飲み込まれ得
る。
本発明の製剤において、炭水化物：不連続粒子の重量
比は、約4:1〜約100:1の範囲であるのが好ましい。不連
続粒子は、製剤の約１重量％〜約25重量％を構成するこ
とができる。
比は、約4:1〜約100:1の範囲であるのが好ましい。不連
続粒子は、製剤の約１重量％〜約25重量％を構成するこ
とができる。
活性成分：トリグリセリドの重量比は、約1:1〜約1:
5、好ましくは約1:2〜約1:4の範囲である。
5、好ましくは約1:2〜約1:4の範囲である。
活性成分の粒径は、通常、直径が約75ミクロン〜約15
0ミクロン（好ましくは約100ミクロン〜約150ミクロ
ン）の範囲である。
0ミクロン（好ましくは約100ミクロン〜約150ミクロ
ン）の範囲である。
不連続粒子の最大粒径は、不連続粒子が頬面窩洞中に
存在するときに患者によって認識されない程度のもので
ある。こうして砂が入ったような感覚は回避することが
できる。適当な不連続粒子の粒径は、直径が約180ミク
ロン未満であるのが好ましい。
存在するときに患者によって認識されない程度のもので
ある。こうして砂が入ったような感覚は回避することが
できる。適当な不連続粒子の粒径は、直径が約180ミク
ロン未満であるのが好ましい。
湿潤した均一塊を生成するに充分な乾燥固形成分に対
する液体結合剤の比は、約10〜15:100（v/m）である。
する液体結合剤の比は、約10〜15:100（v/m）である。
湿製錠剤の形態は、錠剤の性能にとって重要ではな
い。標準的な製造手順、操作手順、および投与手順を考
慮して錠剤の最終的な形態が決定される。
い。標準的な製造手順、操作手順、および投与手順を考
慮して錠剤の最終的な形態が決定される。
つぎに、本発明の製剤およびその製造方法を実施例に
基づきさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限ら
れるものではない。
基づきさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限ら
れるものではない。
実施例１ 水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分として結
晶エスタゾラムを用いる。トリグリセリドとしては水素
添加綿実油を用いる。
晶エスタゾラムを用いる。トリグリセリドとしては水素
添加綿実油を用いる。
固体フレーク状の綿実油をステンレス鋼容器中に置
き、約62℃〜約66℃のの範囲の温度で加熱する。この油
を溶融するに充分な熱を加える。溶融油の温度は、油の
溶融温度よりは大きいがエスタゾラムの溶融温度よりは
低くなるように維持する。激しく撹拌しながら、容器中
の溶融油に粉末状のエスタゾラムを加える。撹拌器とし
て市販のホモジナイザーを用い、エスタゾラムの結晶が
油中に実質的に均一に確実に懸濁し分散されるようにす
る。エスタゾラムの粒径は、直径が約75〜約150ミクロ
ンの範囲である。
き、約62℃〜約66℃のの範囲の温度で加熱する。この油
を溶融するに充分な熱を加える。溶融油の温度は、油の
溶融温度よりは大きいがエスタゾラムの溶融温度よりは
低くなるように維持する。激しく撹拌しながら、容器中
の溶融油に粉末状のエスタゾラムを加える。撹拌器とし
て市販のホモジナイザーを用い、エスタゾラムの結晶が
油中に実質的に均一に確実に懸濁し分散されるようにす
る。エスタゾラムの粒径は、直径が約75〜約150ミクロ
ンの範囲である。
エスタゾラムに充分なコーティングがされることを確
実にするために、得られた懸濁液中のエスタゾラム：綿
実油の重量比は約1:4である。
実にするために、得られた懸濁液中のエスタゾラム：綿
実油の重量比は約1:4である。
エスタゾラムを溶融油中に適切に分散させた後、得ら
れた懸濁液を、清潔な食物グレードのポンプを用い、該
容器から加熱ホースを通して流動床乾燥器の内部に設置
したスプレーガンに送り込んだ。スプレーガンおよびス
プレーガンに送り込む空気もまた、この製造工程のあい
だに溶融懸濁液が固体にならないよう加熱する。溶融懸
濁液がスプレーガンを通して強制的に送り出されると、
液体の懸濁液流は加熱した噴霧空気によって細かな飛沫
に破砕される。この飛沫は、本質的に、水素添加綿実油
飛沫中に包嚢されたエスタゾラムの結晶からなる。これ
ら飛沫は流動床乾燥器中に送り込まれた冷たい空気に触
れ、不連続な粒子として固体になる。ついで、この不連
続粒子は、流動床乾燥器の底部から無色ないしオフホワ
イトの自由に流れる粉末として回収する。ついで、製薬
シーブを用いて、この物質を所望の粒径の範囲、たとえ
ば80メッシュ（直径が約177ミクロン）よりも小さなも
のに分類する。約80〜約175ミクロンの範囲の粒径分布
が比較的狭い不連続粒子を、製剤中に入れるために選択
する。
れた懸濁液を、清潔な食物グレードのポンプを用い、該
容器から加熱ホースを通して流動床乾燥器の内部に設置
したスプレーガンに送り込んだ。スプレーガンおよびス
プレーガンに送り込む空気もまた、この製造工程のあい
だに溶融懸濁液が固体にならないよう加熱する。溶融懸
濁液がスプレーガンを通して強制的に送り出されると、
液体の懸濁液流は加熱した噴霧空気によって細かな飛沫
に破砕される。この飛沫は、本質的に、水素添加綿実油
飛沫中に包嚢されたエスタゾラムの結晶からなる。これ
ら飛沫は流動床乾燥器中に送り込まれた冷たい空気に触
れ、不連続な粒子として固体になる。ついで、この不連
続粒子は、流動床乾燥器の底部から無色ないしオフホワ
イトの自由に流れる粉末として回収する。ついで、製薬
シーブを用いて、この物質を所望の粒径の範囲、たとえ
ば80メッシュ（直径が約177ミクロン）よりも小さなも
のに分類する。約80〜約175ミクロンの範囲の粒径分布
が比較的狭い不連続粒子を、製剤中に入れるために選択
する。
湿製錠剤を製造するために、乳糖一水和物を、得られ
た不連続粒子とともに種々の香味料および／または甘味
剤と混合する。すべての成分は粉末状である。成分の組
成一つの例示を下記第１表に示す。
た不連続粒子とともに種々の香味料および／または甘味
剤と混合する。すべての成分は粉末状である。成分の組
成一つの例示を下記第１表に示す。
上記成分を適当な容器中で混合する。この混合物を湿
潤させ湿潤塊を生成するのに充分な比較的少量の一時的
液体結合剤を加える。この場合に用いる液体結合剤は、
エタノールUSP:蒸留水の60:40（v/v）混合物である。し
かしながら、エタノール／水からなる液体結合剤は他の
比率に調整してもよく、また水を単独で用いてもよい。
用いる液体結合剤の量は、乾燥成分100gに対して14で
ある。
潤させ湿潤塊を生成するのに充分な比較的少量の一時的
液体結合剤を加える。この場合に用いる液体結合剤は、
エタノールUSP:蒸留水の60:40（v/v）混合物である。し
かしながら、エタノール／水からなる液体結合剤は他の
比率に調整してもよく、また水を単独で用いてもよい。
用いる液体結合剤の量は、乾燥成分100gに対して14で
ある。
ついで、生成した湿潤塊をステンレス鋼プレート中の
錠剤の形状をした穴に置き、錠剤を成形する。成形した
錠剤は、ついでプレートから除き、乾燥させる。
錠剤の形状をした穴に置き、錠剤を成形する。成形した
錠剤は、ついでプレートから除き、乾燥させる。
本発明の湿製錠剤を製造するのに適した機械は、とり
わけベクター−コルトン（Vector−Colton Inc.）（マ
リオン、アイオワ）から市販されている。
わけベクター−コルトン（Vector−Colton Inc.）（マ
リオン、アイオワ）から市販されている。
実施例２ 綿実油を実施例１と同様にして加熱する。上記のよう
に激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウムおよびエスタゾ
ラムを容器中の溶融油に加える。PEGおよびレシチンを
混合し、溶融懸濁液に加える。ついで、得られた溶融懸
濁液を実施例１に記載のようにして処理する。
に激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウムおよびエスタゾ
ラムを容器中の溶融油に加える。PEGおよびレシチンを
混合し、溶融懸濁液に加える。ついで、得られた溶融懸
濁液を実施例１に記載のようにして処理する。
不連続粒子の組成を下記第２表に示す。この場合、不
連続粒子の組成は、エスタゾラムが25％であると計算す
る。
連続粒子の組成は、エスタゾラムが25％であると計算す
る。
Claims (10)
- 【請求項１】経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製
剤であって、 （ｉ）水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物から構成
された多孔質接合網目構造、および （ii）トリグリセリドのコーティングを有し、該網目構
造中に実質的に均一に分散した、固体で水溶性だがトリ
グリセリドには不溶性の活性成分の不連続粒子であっ
て、該トリグリセリドのコーティングが水、エタノー
ル、唾液またはこれらの組合わせ中では不溶性であるも
の からなり、その際、該トリグリセリドのコーティングは
各不連続粒子の重量の大部分を占める、ことを特徴とす
る製剤。 - 【請求項２】活性成分がエスタゾラムである請求項
（１）記載の製剤。 - 【請求項３】不連続粒子がさらに乳化剤およびポリマー
を含む請求項（２）記載の製剤。 - 【請求項４】不連続粒子がさらに重炭酸ナトリウムを含
む請求項（３）記載の製剤。 - 【請求項５】経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製
剤であって、 （ｉ）水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物から構成
された多孔質接合網目構造、および （ii）トリグリセリドのコーティングを有し、該網目構
造中に実質的に均一に分散した、固体で水溶性だがトリ
グリセリドには不溶性の活性成分、ポリマー、重炭酸ナ
トリウム、および乳化剤の不連続粒子であって、該トリ
グリセリドのコーティングが水、エタノール、唾液また
はこれらの組合わせ中では不溶性であるもの からなり、その際、該トリグリセリドのコーティングは
各不連続粒子の重量の大部分を占める、ことを特徴とす
る製剤。 - 【請求項６】接合網目構造がラクトースから構成され、
不連続粒子が水素添加綿実油中に包嚢されたエスタゾラ
ムから構成される請求項（１）記載の製剤。 - 【請求項７】炭水化物がラクトースであり、活性成分が
エスタゾラムであり、トリグリセリドが水素添加綿実油
であり、ポリマーがPEG300であり、乳化剤がレシチンで
あり、炭水化物が錠剤の全重量の約94％を占める請求項
（１）記載の製剤。 - 【請求項８】経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製
剤の製造方法であって、 （ｉ）粒状の水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物
を、固体で水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成分
をトリグリセリドのコーティング中に包嚢する不連続粒
子と混合し、その際、該トリグリセリドのコーティング
は水、エタノール、唾液またはそれらの組合わせ中では
不溶性であって各不連続粒子の重量の大部分を占めるも
のであり、 （ii）得られた混合物に、成形可能な塊を形成するのに
充分な量で、該炭水化物の溶解度が限られている揮発性
の液体結合剤を加え、 （iii）該成形可能な塊を錠剤に成形し、ついで （iv）該成形錠剤を乾燥して堅固な構造にする ことを特徴とする方法。 - 【請求項９】経口投与に適した湿製錠剤の形態の固形製
剤の製造方法であって、 （ｉ）粒状の水溶性だがエタノール不溶性の炭水化物
を、固体で水溶性だがトリグリセリド不溶性の活性成
分、ポリマー、乳化剤、および重炭酸ナトリウムをトリ
グリセリドのコーティング中に包嚢する不連続粒子と混
合し、その際、該トリグリセリドのコーティングは水、
エタノール、唾液またはそれらの組合わせ中では不溶性
であって各不連続粒子の重量の大部分を占めるものであ
り、ついで （ii）得られた混合物を錠剤にする ことを特徴とする方法。 - 【請求項１０】湿製錠剤の製造方法において、粒状の水
溶性だがエタノール不溶性の炭水化物を、固体で水溶性
だがトリグリセリド不溶性の活性成分をトリグリセリド
のコーティング中に包嚢する不連続粒子と混合すること
を特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20339688A | 1988-06-07 | 1988-06-07 | |
| US203396 | 1988-06-07 | ||
| US35279989A | 1989-05-18 | 1989-05-18 | |
| US352799 | 1989-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0232014A JPH0232014A (ja) | 1990-02-01 |
| JP2940937B2 true JP2940937B2 (ja) | 1999-08-25 |
Family
ID=26898571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1146557A Expired - Lifetime JP2940937B2 (ja) | 1988-06-07 | 1989-06-06 | 固形製剤およびその製法 |
Country Status (5)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2940937B2 (ja) |
| CA (1) | CA1335257C (ja) |
| DE (1) | DE68906461T2 (ja) |
| ES (1) | ES2057021T3 (ja) |
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| ATE172637T1 (de) | 1991-12-24 | 1998-11-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabukkal desintegrierende zubereitung und ihre herstellung |
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| JP4808392B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2011-11-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 苦味を隠蔽する薬理組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3432974A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-04-04 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | Arzneimittel zur prophylaxe oder therapie der negativen shizophreniesymtome bei menschen |
| US4797288A (en) * | 1984-10-05 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | Novel drug delivery system |
| CA1311686C (en) * | 1986-06-25 | 1992-12-22 | John Weldon Shell | Controlled release bioerodible drug delivery system |
| SE8605515D0 (sv) * | 1986-12-22 | 1986-12-22 | Astra Laekemedel Ab | A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance |
-
1989
- 1989-06-01 ES ES89109891T patent/ES2057021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 EP EP19890109891 patent/EP0345628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE1989606461 patent/DE68906461T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-06 CA CA 601932 patent/CA1335257C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-06 JP JP1146557A patent/JP2940937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0345628A3 (en) | 1990-12-27 |
| JPH0232014A (ja) | 1990-02-01 |
| EP0345628B1 (en) | 1993-05-12 |
| CA1335257C (en) | 1995-04-18 |
| DE68906461D1 (de) | 1993-06-17 |
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