TW201311244A - 含那若松（ｎａｌｏｘｏｎｅ）的鼻內藥物劑型 - Google Patents

含那若松（ｎａｌｏｘｏｎｅ）的鼻內藥物劑型 Download PDF

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Abstract

本發明關於包含給藥單元(dosing unit)之鼻內藥物劑型，該給藥單元包含溶解在體積≦250微升之施藥流體中的相當於≧0.5毫克那若松(naloxone)鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。再者，本發明關於用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀的這類鼻內藥物劑型。

Description

含那若松(naloxone)的鼻內藥物劑型
本發明關於包含給藥單元之鼻內藥物劑型，該給藥單元包含溶解在體積250微升之施藥流體中的相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽，較佳為相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽之量，或相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。較佳地，該劑型係用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀。
濫用類鴉片，尤其是藥物成癮者靜脈注射類鴉片(諸如海洛因)往往與藥物用藥過量有關，而用藥過量可能是由於失去對類鴉片之耐受性(例如，當藥物濫用者被監禁或在替代/排毒療法後)、錯誤估計所消耗之藥物量、較濃縮形式之藥物或藥物濫用者希望製造“亢奮”，儘管耐藥性會隨著時間的推移而發展出。據估計，成癮者之用藥過量率為19%至30%(Darke S et al.“The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose；Addiction,2003 Aug；98(8)：1169-71)。
這類用藥過量事件可以導致藥物成癮者死亡(所謂的“致命用藥過量”)。據報導，每年藥物成癮者因海洛因用藥過量造成之死亡率達0.8%(Hall et al.；“How many dependent heroin users are there in Australia？”Med J Aust.2000 Nov,20；173(10)：528-31 2000)。非致命性對致命性用藥過量之比例據估計為23.8：1至37.5：1(Darke et al,see above)。因此，非致命性用藥過量代表在藥物成癮者，尤其是經由腸胃道外途徑(即，經由注射)濫用藥物，需要由急診醫護人員進行適當之即時治療者中所發生之相當多的事件。
已知那若松(一種類鴉片拮抗劑)可對抗類鴉片之作用且係用於類鴉片用藥過量的緊急情況中及用於快速之鴉片排毒中。
由於在這類情況中所使用之那若松作用應該盡可能快地開始，因此迄今那若松主要係由急診醫護人員經由靜脈注射或肌肉內注射投藥給用藥過量的個體。
由於高首過代謝，包含那若松之口服劑型顯示出生物利用度低，因此似乎是不適合用於這類目的。
經由注射將那若松投藥入血流中或肌肉中首先需要訓練有素之醫事人員(在靜脈注射方面)或受過訓練的照顧者(在肌肉內注射方面)。其次，根據藥物成癮者之體質及靜脈內藥物濫用的期間，可能很難找到進入藥物成癮者身體靜脈的地方以經由靜脈注射投藥那若松。
顯然地，醫事人員或受過訓練之照顧者有暴露於血源性病原體的風險，因為族群眾多之藥物成癮者患有由血源性病原體引起之疾病，諸如HIV、B型肝炎及C型肝炎，等，因為意外針扎是一種嚴重的安全問題。據估計，僅僅美國在2000年就發生385000起針頭扎傷(Wilburn, “Needlestick and sharps injury prevention,Online J Issues Nurs 2004,Sep 30；9(3)：5)。
此外，由於經由靜脈內注射投藥之那若松的半衰期相當短，在某些情況下有需要經由此途徑重新投予那若松，甚至投藥數次。
現已有對那若松鼻內投藥之研究以治療用藥過量之藥物成癮者。然而，其結果是頗具爭議的。因此，Loimer等人報告經鼻投藥那若松給予鴉片藥物成癮者與經由靜脈內途徑投藥同樣有效(see Loimer N.et al,“Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts”；the International Journal of Addictions,29(6),819-827,1994)。另一方面，Dowling等人報告那若松鼻內投藥顯示出僅4%之相對生物利用度，並歸論出鼻內吸收迅速，但不能維持可測量之濃度超過一小時(Dowling et al.,“Population pharmacokinetics of intravenous,intramuscular,and intranasal naloxone in human volunteers”,Ther Drug Monit,Vol 30,No 4,August 2008)。
因此，對於可由未受過醫學訓練(諸如家庭成員或其他照顧者)之個體容易地投藥給用藥過量之藥物成癮者的那若松劑型有普遍之需要。
此外，即使由醫療保健人員投藥，這類劑型應該i)將暴露於血源性病原體之危險減至最少及ii)減少投藥時間，因為沒有必要鑑別可注射之靜脈或解開個體之衣服以 進行肌肉內注射。此外，這類劑型應該顯示快速起效且最好保持數小時之對抗作用。
發明目的及摘要
因此，本發明的一種目的係提供包含那若松之藥物劑型，該劑型顯示出相當高之那若松生物利用度並可快速起效旦具有相當長之作用時間。
本發明之另一目的係提供用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀的這類劑型。
本發明還有另一目的為特定量之那若松或其藥學上可接受之鹽的用途，該那若松或其藥學上可接受之鹽係溶解在用於這類劑型之給藥單元的特定體積中。
這些及其他目的將可由隨後之獨立申請專利標的物的描述顯明。該從屬之權利要求係關於本發明之一些較佳體系。
因此，於一觀點中，本發明關於包含給藥單元之鼻內藥物劑型，該給藥單元包含溶解在體積250微升之施藥流體中的相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。
於一較佳體系中，該那若松金額或其藥學上可接受之鹽的量相當於0.6毫克。
於另一較佳之體系中，該那若松或其藥學上可接受之鹽的量相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若 松鹽酸鹽或約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽。
於一特殊之較佳體系中，本發明關於包含溶解在施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型，其中係將相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量經由鼻內投藥，其中該量係經由投藥在一個鼻孔來提供或其中該量係經由投藥在兩個鼻孔來提供，且其中每個鼻孔之施藥流體的體積為250微升。
於進一步之較佳體系中，該施藥流體的體積為200微升。
於一特佳之體系中，該那若松或其藥學上可接受之鹽的量係在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至12毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至6毫克那若松鹽酸鹽，更佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至3.75毫克那若松鹽酸鹽，且最佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至2.0毫克那若松鹽酸鹽。該範圍亦可在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至20毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，或在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至15毫克那若松鹽酸鹽之範圍內或在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至10毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。最佳為在相當於相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽之範圍內或在約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
於另一較佳體系中係經由鼻內投藥相當於約1.3毫克 那若松鹽酸鹽、或約1.4毫克那若松鹽酸鹽、或約1.5毫克那若松鹽酸鹽、或約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽，其中該量係經由投藥在一個鼻孔來提供或其中該量係經由投藥在兩個鼻孔來提供，且其中每個鼻孔之施藥流體的體積為250微升。
再於另一較佳體系中，施藥流體之體積係在200微升至35微升之範圍內，較佳為200微升至50微升，更佳為200微升至100微升，最佳為150微升至100微升。該範圍亦可能為250微升至35微升、或250微升至75微升、或200微升至75微升之範圍。特佳之體積為200微升、或150微升、或100微升或50微升。在一些情況下，亦可使用75微升之體積。
再於另一較佳體系中，那若松或其藥學上可接受之鹽的量係相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽、或0.7毫克那若松鹽酸鹽、或0.8毫克那若松鹽酸鹽、或1.2毫克那若松鹽酸鹽、或1.4毫克那若松鹽酸鹽或1.6毫克那若松鹽酸鹽，且該施藥流體的體積係在200微升至50微升之範圍內，較佳為200微升至100微升，最佳為150微升至100微升。較佳地，那若松或其藥學上可接受之鹽的量相當於0.9毫克那若松鹽酸鹽、或1.0毫克那若松鹽酸鹽、或1.1毫克那若松鹽酸鹽、或1.8毫克那若松鹽酸鹽、或2.0毫克那若松鹽酸鹽或2.2毫克那若松鹽酸鹽，其中上述之體積範圍可適用。
再於另一較佳體系中，在施藥流體中之那若松或其藥 學上可接受之鹽的最終濃度係在相當於每毫升施藥流體中3毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中100毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳地，在相當於每毫升施藥流體中3毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中70毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，更佳地，在相當於每毫升施藥流體中3毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中24毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
較佳地，如此處所主張專利之鼻內劑型的給藥單元係投藥在單一鼻孔內。因此，較佳地，上述量之那若松或其藥學上可接受之鹽係經由投藥在一個鼻孔內來提供。
由於有兩個鼻孔存在，如下文中定義之一個施藥步驟可能包含連續投服兩個給藥單元，每一個給藥單元係投藥在兩個鼻孔之一。下列較佳體系係關於這類施藥步驟，即，連續投藥在兩個鼻孔中。最佳地，這類經由連續投藥在兩個鼻孔中之施藥步驟可產生相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松鼻內投藥。
於一特佳之體系中，那若松或其藥學上可接受之鹽的量係在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至6毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至3毫克那若松鹽酸鹽，更佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至1.8毫克那若松鹽酸鹽，且最佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至1.0毫克那若松鹽酸鹽。該範圍亦可在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至10毫克那若松鹽酸鹽之範圍內， 或在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至7.5毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，或在相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽至5毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
再於另一較佳體系中，該施藥流體之體積係在200微升至35微升之範圍內，較佳為200微升至50微升，更佳為200微升至100微升，且最佳為150微升至100微升。該範圍亦可能為250微升至35微升、或250微升至75微升、或200微升至75微升之範圍。特佳之體積為200微升、或150微升、或100微升。在一些情況下，亦可使用75微升之體積。
再於另一較佳之體系中，那若松或其藥學上可接受之鹽的量相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽、或0.7毫克那若松鹽酸鹽、或0.8毫克那若松鹽酸鹽，且該施藥流體之體積係在200微升至50微升之範圍內，較佳為200微升至100微升，最佳為150微升至100微升。那若松或其藥學上可接受之鹽的量之較佳情況亦可為相當於0.9毫克那若松鹽酸鹽、或1.0毫克那若松鹽酸鹽、或1.1毫克那若松鹽酸鹽，其中上述之體積範圍可適用。
再於另一較佳之體系中，在施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的最終濃度係在相當於每毫升施藥流體中3毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中100毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳地，在相當於每毫升施藥流體中3毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中70毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，且更佳地，在相當於每毫升施藥流體中3 毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中12毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
由於有兩個鼻孔存在，如下文中定義之一個施藥步驟亦可能包含僅單次投藥在兩個鼻孔之一。下列較佳體系係關於這類施藥步驟，即，僅單次投藥在一個鼻孔。最佳地，這類投藥在一個鼻孔中之施藥步驟僅產生相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松鼻內投藥。
於一特佳之體系中，那若松或其藥學上可接受之鹽的量係在相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽至12毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳為相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽至6毫克那若松鹽酸鹽，更佳為相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽至3.75毫克那若松鹽酸鹽，且最佳為相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽至2.0毫克那若松鹽酸鹽。該範圍亦可在相當於1.0毫克那若松鹽酸鹽至20毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，或在相當於1.0毫克那若松鹽酸鹽至15毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，或在相當於1.0毫克那若松鹽酸鹽至10毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
再於另一較佳之體系中，該施藥流體之體積係在200微升至35微升之範圍內，較佳為200微升至50微升，更佳為200微升至100微升，且最佳為150微升至100微升。該範圍亦可能為250微升至35微升、或250微升至75微升、或200微升至75微升之範圍。特佳之體積為200微升、或150微升、或100微升。在一些情況下，亦 可使用75微升之體積。
再於另一較佳之體系中，那若松或其藥學上可接受之鹽的量相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽、或1.4毫克那若松鹽酸鹽、或1.6毫克那若松鹽酸鹽，且該施藥流體之體積係在200微升至50微升之範圍內，較佳為200微升至100微升，且更佳為150微升至100微升。那若松或其藥學上可接受之鹽的量之較佳情況亦可能為相當於1.8毫克那若松鹽酸鹽、或2.0毫克那若松鹽酸鹽、或2.2毫克那若松鹽酸鹽，其中上述之體積範圍可適用。
再於另一較佳之體系中，在施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的最終濃度係在相當於每毫升施藥流體中6毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中100毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳地，在相當於每毫升施藥流體中6毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中70毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，且更佳地，在相當於每毫升施藥流體中6毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中24毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
再於另一與上述所有體系相關於之較佳體系中，該施藥流體係選自下列群組：水、可選擇地包含製藥溶劑之水溶液、包含製藥溶劑及共溶劑之水溶液及水性鹽水溶液。較佳地，該水性鹽水溶液為NaCl溶液，更佳為在純水中之濃度約1.0%重量/體積的NaCl溶液，最佳為在純水中之濃度約0.9%重量/體積的NaCl溶液。較佳地，該施藥流體之pH值相當於pH值約6.0，較佳地，相當於pH 值約5.8，更佳地，相當於pH值約5.6且最佳地，相當於pH值約5.5。
於另一較佳之體系中，該劑型包含至少兩個劑量單元，較佳為至少3個劑量單元，更佳為至少4個劑量單元且最佳為至少5個劑量單元。該劑型亦可能僅包含一個劑量單元，或剛好兩個、三個、四個或五個劑量單元。一般而言，該劑型可能包含溶解在給藥單元中之施藥流體中之上述量或該量之一半，該量係取決於該總量是否經由投藥在一個鼻孔或投藥在兩個鼻孔中來提供。因此，若該量係投藥在一個鼻孔中，該劑型宜包含該溶解在給藥單元中之施藥流體中的總量。若該量係投藥在兩個鼻孔中，該劑型宜包含該溶解在給藥單元中之施藥流體中的總量之一半。
較佳地，若單一施藥步驟包含投藥至兩個鼻孔，則該給藥單元包含相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。特佳的為約0.65毫克、約0.70毫克、約0.75毫克或約0.80毫克。
較佳地，若單一施藥步驟包含投藥至一個鼻孔，則該給藥單元包含相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。特佳的為約1.30毫克、約1.35毫克、約1.40毫克、約1.45毫克、約1.50毫克、約1.55毫克、或約1.60毫克。
一個劑型可能僅包含單一給藥單元，因此，若該量係投藥至一個鼻孔則可能供一次性使用。若該量係投藥至兩 個鼻孔，則該劑型可能包含兩個給藥單元，且仍可供一次性使用。然而，該劑型亦可能包含至少兩個給藥單元，較佳地，至少三個給藥單元，更佳地，至少四個給藥單元，且最佳地，至少五個給藥單元，且因此可能用於多種用途。
再於另一較佳之體系中，該劑型係選自包含下列群組之劑型：噴鼻劑(其亦可被稱為噴霧裝置)、鼻黏膜黏附劑型及黏膜霧化裝置(Mucosal Atomizer Device)。鼻噴霧可能特別適合本發明。尤其是，該鼻噴霧可能為注射器驅動之噴霧裝置或泵驅動之噴霧裝置。
較佳地，該劑型包含那若松作為唯一之藥學活性劑。因此，無其他藥學活性劑(諸如腎上腺素)可能包含在該劑型中。
再於另一較佳之體系中，該劑型在人體中提供具高生物利用度之活性劑那若松，較佳地，約20%至約40%之生物利用度，更佳地，約25%至約35%之生物利用度(此係相對於生物利用度設為100%之靜脈內投藥的那若松參考物質測得)。
再於另一較佳之體系中，該劑型提供在人體中快速起效之活性劑那若松，即，低tmax，較佳地，投藥時在約5分鐘至約18分鐘內快速起效，較佳地，投藥時在約5分鐘至約12分鐘內快速起效，更佳地，投藥時在約5分鐘至約10分鐘內快速起效且最佳地，投藥時在約6分鐘內快速起效。
再於另一較佳之體系中，該劑型在人體中提供具長血漿半衰期之活性劑那若松，即，緩慢之排除模式，較佳地，投藥時之血漿半衰期為約1.5小時至約9小時，更佳地，投藥時之血漿半衰期為約2.5小時至約9小時且最佳地，投藥時之血漿半衰期為約4小時至約9小時。在投服根據本發明之劑型時，該活性劑那若松在人體中之半衰期亦可為約1小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時或約9小時。
於第二觀點中，本發明係與類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀的治療有關。
因此，於該觀點中，包括上述所有較佳體系之上述劑型係用於治療類類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀。
於一特佳之體系中，本發明關於包含溶解在施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型，該藥物劑型係用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀，其中係經由鼻內途徑投藥相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量，其中該量係經由投藥在一個鼻孔中來提供，或者其中該量係經由投藥在兩個鼻孔來提供，且其中每一鼻孔之施藥流體的體積為約250微升，較佳為約200微升。
因此，本發明亦關於治類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀的方法，其中係將在體積約 250微升之施藥流體中的相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或藥學上可接受之鹽經由鼻內途徑投藥。
類鴉片用藥過量可能是由於濫用海洛因(heroin)、丁丙諾啡(buprenorphine)、美沙酮(methadone)，芬太尼(fentanyl)，羥考酮(oxycodone)，嗎啡(morphine)及氫嗎啡酮(hydromorphone)。因此，類鴉片用藥過量可能由非法使用類鴉片引起。然而，在類鴉片療法期間亦可能由意外誤用類鴉片而造成類鴉片用藥過量。
於一較佳之體系中，該類鴉片用藥過量之症狀係選自下列群組：呼吸抑制、選擇性術後類鴉片呼吸抑制、意識水準改變、瞳孔縮小、血氧不足、急性肺損傷及吸入性肺炎。
於進一步之較佳體系中係在初始滴定期間再次給藥該劑型以提供有效量之那若松。因此，可能在初始滴定期間再次給藥上述之量以在治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀時提供有效量之那若松。較佳地，該初始滴定期為從第一個施藥步驟開始之約15至約30分鐘之期間。較佳地，可將根據本發明之劑型再次給藥兩次、三次、四次、五次或甚至六次以在治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀時提供有效量之那若松。
於另一較佳體系中，根據本發明之劑型係與包含那若松或其藥學上可接受之鹽的肌肉內和/或靜脈內劑型組 合。該肌肉內和/或靜脈內劑型之較佳情況可為包含約0.4毫克至約2毫克之那若松或其藥學上可接受之鹽。
本發明之一種觀點係關於在鼻內藥物劑型之給藥單元中的溶解在施藥流體(體積250微升)中之那若松或其藥學上可接受之鹽的用途，該那若松或其藥學上可接受之鹽的量係相當於1.0毫克那若松鹽酸鹽，較佳為約0.65毫克那若松鹽酸鹽至0.8毫克那若松鹽酸鹽，或約1.3毫克那若松鹽酸鹽至1.6毫克那若松鹽酸鹽。
於較佳之體系中，如上述之所有那若松之量及施藥流體之體積均可用於鼻內藥物劑型之給藥單元中。
本發明之詳細說明
本發明係部分關於該包含溶解在體積250微升之施藥流體中的那若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型顯示出明顯之生物利用度、起效快速及相對緩慢之排除模式的驚人發現。
為了用於類鴉片用藥過量中，這類鼻內劑型可能因此在給藥單元中包含可有效對抗類鴉片作用之那若松的量，其中該劑型為一種具上述藥代動力學參數之易於使用且安全的劑型，亦即具明顯之生物利用度、起效快速及相對緩慢之排除模式。
在更詳細地描述本發明之一些體系前先介紹下列定義。
除非文意另有明確規定，如專利說明書及申請專利範 圍中所使用之單數型“一(a及an)”亦包括對應之複數。
在本發明之背景中，“約(about)”和“大概(approximately)”等詞係指準確性區間，熟習本技藝之人士將可理解該區間仍能確保所討論之特性的技術效果。該術語通常係指與所指定之數值偏差±10%，較佳地，偏差±5%。
需理解，“包含”一詞並非限制性。在本發明之目的中，“由...所組成”一詞被認為是“包含”一詞的較佳體系。若下文中有一群組被定義為包含至少一定數量之體系，其亦欲包含一組在較佳之情況下僅由這些體系所組成之群組。
此處所提及之“那若松”為市售之麻醉拮抗劑，其係指經開立來阻斷外源投藥之類鴉片。其作用在所有的類鴉片受體位點(μ、κ及δ)。口服後，那若松被迅速吸收(5-30分鐘內)，但由於大規模之首過代謝作用，其口服生物利用度為非常低之<3%。在低口服劑量中，那若松不會變成系統上可用的，而是主要作用於胃腸道中之局部類鴉片受體上。在類鴉片用藥過量的情況下，那若松逆轉濫用類鴉片的影響，因此可用於治療用藥過量。
那若松之“藥學上可接受之鹽”一詞係指，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽，等。那若松亦可以鹼加成鹽之形式存在，諸如鹼金屬(包括鋰、鈉及鉀)之 金屬鹽。較佳之鹽為那若松鹽酸鹽。
此處所使用之“鼻內劑型”一詞係定義為在鼻內釋出活性劑之藥物劑型。釋出時，該活性劑隨後經由鼻黏膜被運送入系統性循環中。通常每一投藥步驟係將特定之給藥單元或計量之體積從鼻內劑型施藥在鼻子的一個鼻孔中。為了提供完整之給藥單元或完整的計量體積，在投藥前可能需要進行至少一個鼻內劑型之啟動步驟。在噴鼻劑之情況中，此意指，例如將噴鼻劑在鼻子外面泵抽至少一次直到噴劑之唧筒中完全充滿欲施用之計量好的體積。
此處所使用之“給藥單元”一詞係指在單一投藥步驟中投藥至單一鼻孔中之特定量的活性劑。如下文中所載，在治療類鴉片用藥過量的最初步驟中此量可能為，例如每一鼻孔0.6毫克那若松鹽酸鹽。較佳地，若該總量係經由在單一施藥步驟中僅投藥在一個鼻孔中來提供，則在該給藥單元中之量可能相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽。或者，若該總量係經由在單一施藥步驟中投藥在二個鼻孔中來提供，則該在給藥單元中之量可能相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽。由於那若松或其藥學上可接受之鹽係溶解在施藥流體中達到特定之最終濃度，每一單一投藥步驟中之投藥量相當於欲投藥之特定體積。在本發明中，較佳地，該體積200微升。
本發明之鼻內劑型可能為，例如噴鼻劑。熟習本技藝之人士清楚明白在大多數情況下噴鼻劑將不僅包含200 微升之最終體積。相反地，該噴鼻劑可能，例如包含1.5毫升，其中每一投藥步驟係投藥，例如100微升之體積，即，為每一次施藥之計量體積。如上文所述，在施藥前啟動噴霧可能是必要的。
熟習本技藝之人士將知道由於存有兩個鼻孔，鼻內劑型可在分割為兩個連續步驟之劑量攝生法中投藥，即，第一個投藥步驟係將一半量之欲投藥的活性劑投藥在一個鼻孔中，隨後將另一半量投藥在其他鼻孔中。此“分割”之投藥方式對本發明較合適，因為每一鼻孔可能使用較小的體積。
因此，於一特佳之體系中，本發明係關於一種包含那若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型，其中係經由鼻內途徑投藥相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至1.6毫克那若松鹽酸鹽之量，其中該量係經由投藥在兩個鼻孔來提供，且其中每一鼻孔之施藥流體的體積250微升。因此，可能在每一鼻孔中投藥相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽之量投藥來達到上述之總量。
然而，個人亦可能在單一之投藥步驟中將活性劑投藥在一個鼻孔中。每一鼻孔使用與用於分割投藥在兩個鼻孔中相等的體積，熟習本技藝之人士清楚知道在投藥流體中之活性劑的濃度需為兩倍的濃度，以提供相同量之活性劑。
因此，於另一特佳之體系中，本發明關於一種包含那 若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型，其中係經由鼻內途徑投藥相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量，其中該量係經由投藥在一個鼻孔來提供，且其中每一鼻孔之施藥流體的體積係250微升。因此，可能將相當於1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量僅投藥在一個鼻孔中。
一般來說，藥物劑型包含特定量之活性劑以達到特定之效果。因此，活性劑可，例如以10毫克之量包含在片劑(即，口服劑型)中。經由在一個施藥步驟中投予病人這類片劑可在病人體內提供10毫克之有效量。如上文中已討論者，此情況與鼻內投藥活性劑不同，因為有兩個鼻孔存在。於此觀點中，需理解，經由鼻內投藥之活性劑的最終量總為治療上活性量，不論該投藥攝生法是否僅包含投藥在一個鼻孔之單一投藥步驟或投藥在兩個鼻孔之連續兩個投藥步驟。在提供所需之治療上活性量(例如1.2毫克或相當於1.3毫克那若松鹽酸鹽至1.6毫克那若松鹽酸鹽的量)的意義上，此兩種方式(無論是單一投藥步驟或連續兩個投藥步驟)在此均稱為“一個施藥步驟”。
此處所使用之“施藥流體”一詞宜指包含為溶解狀態之活性劑的溶液。然而，此處所使用之“施藥流體”一詞亦可能指至少包含一些分散在整個流體相中之固相活性劑(及可選擇之其他成分)的懸浮液。因此，當提及懸浮液時，所使用之“溶解的”一詞為“分散”之意。如下文所述，所使用之配方亦可能為凝膠或凝膠樣配方。因此，“施藥流體” 一詞亦指凝膠或凝膠樣相。
此處所使用之“生物利用度”一詞係指活性劑在系統循環中的程度及活性劑進入系統循環的速度。特別是，與不同劑型有關之活性劑的生物利用度可經由將欲分析之劑型(如鼻內劑型)的AUCt值(見下文)與靜脈內劑型所提供之AUCt值相比較來進行評估。因此，以%表示之生物利用度可經由將欲分析之劑型的AUCt值除以靜脈內劑型之AUCt值，並乘以因子100來計算。
“Cmax值”係指該活性劑那若松之最大血漿濃度。
“tmax值”係指達到Cmax值之時間點。換言之，tmax為觀察到最大血漿濃度之時間點。
“AUC(曲線下面積)”值係對應於血漿濃度-時間曲線下面積。AUC值與吸收進入血液循環中之活性劑那若松的總量成正比，因此為生物利用度之測量值。
“AUCt值”為從投藥開始到最後之可測量濃度這段時間之血漿濃度-時間曲線下面積之數值。AUCt值通常採用線性梯形法計算。
“LambdaZ”(其為終端相速率常數)係使用那些被測定為係在終端對數線性相中之點估計。
“t1/2”亦稱為“t1/2z”(其為表觀終端相半衰期)通常係從ln2對LambdaZ之比測得。
介於最後之可測量點至無限遠之間的血漿濃度-時間曲線下面積可從最後觀察到之血漿濃度(Clast)對LambdaZ的比例計算。然後，將此值加入AUCt以產生 “AUCinf”，此為從投藥到無限遠之這段時間的血漿濃度-時間曲線下面積。
由那若松在系統性循環中之低tmax加上相對較長之血漿半衰期指示，本發明者驚訝地發現此處所描述之鼻內藥物劑型顯示出在投藥時早期出現在系統性循環中。此外，根據本發明之劑型在約25%至約35%之範圍內亦顯示出適度高之生物利用度。
不受限於一種科學理論，本發明者目前假設該早期tmax和/或相對長之排除半衰期(即，那若松持續作用)和/或相對高之生物利用度的顯著效果可能是由於那若松之全部量在鼻腔黏膜(其顯示出高度血管化)被迅速吸收。為了達到這個效果，將那若松以小體積投藥，從而避免因吞嚥(其相當於具低生物利用度之口服投藥，見上文)、從鼻孔漏出，等造成之損失似乎是必須的。因此，較佳地，投藥時應使用少於0.5毫升之小體積施藥流體(更佳為少於0.25毫升之施藥流體)。一般來說，該體積可能會在30微升至400微升、35微升至350微升、40微升至300微升、50微升至250微升、60微升至200微升、70微升至150微升或80微升至120微升之範圍內。
本發明係欲在緊急情況中之緊急醫療背景下，即，在類鴉片用藥過量的情況下被考慮使用。在大多數情況下，用藥過量係因靜脈注射濫用類鴉片且可能會導致該濫用者昏迷。使用本發明可進行那若松投藥以藉由安全和有效的方式，即，經由鼻內投藥來對抗類鴉片用藥過量。
再者，當面臨用藥過量的情況時可以由類鴉片成癮者的家庭成員、朋友或照顧者立即進行那若松投藥。因此，甚至可在急救之醫護人員到來之前啟動治療，這顯然降低用藥過量造成致命之風險或因用藥過量造成之重大後遺症。因此，在這種情況下，家人、朋友或其他照顧者與具有類鴉片用藥過量之潛在問題的個體同住時應備有根據本發明之鼻內劑型。
由於那若松需以足以對抗類鴉片效果之濃度存在於濫用者之系統性循環中，必須在一個施藥步驟中提供有效量之那若松。然而，此有效量將根據該濫用者及用藥過量之嚴重程度而有不同，因此，可能需要經由在相當短的時間內重複施藥步驟，直到達到有效量來進行滴定。
通常，那若松之有效量可以經由評估個體之呼吸速率來測定，其中呼吸速率增加表示那若松之對抗效果。若第一個那若松劑量投藥後約5至約10分鐘後無法測出這樣的增加，則應投予第二個那若松劑量，隨後再評估個體之呼吸速率。若需要二或多個施藥步驟以取得那若松之有效劑量，這通常被稱為“滴定”。在此情況中，這類滴定步驟通常係在前15至20分鐘內進行。
當治療類鴉片用藥過量和/或其症狀時，用於靜脈內那若松投藥之特佳的典型起始量相當於約0.4毫克IV(亦見本申請案之實例2)。藉由本發明之驚人發現(例如，關於那若松之鼻內生物利用度)，在治療類鴉片用藥過量和/或至少一種其症狀時，經由鼻內途徑投藥之那若松的 最佳起始量相當於等於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量(其中該量係經由投藥在一個鼻孔中來提供，或者其中該量係經由投藥在兩個鼻孔中來提供)。相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽、約1.4毫克那若松鹽酸鹽、約1.5毫克那若松鹽酸鹽及約1.6毫克那若松鹽酸鹽之那若松的量可能為特佳之典型的起始量。
另一那若松之有效量的典型起始點可能為在一個施藥步驟中經由鼻內途徑投藥相當於約1.2毫克那若松鹽酸鹽的量。
因此，個人可將體積為200微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體中包含相當於6毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松的濃度為每毫升施藥流體中包含相當於6毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松的濃度為每毫升施藥流體包含相當於6毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
或者，個人可將體積為150微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松的濃度為每毫升施藥流體中包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃 度為每毫升施藥流體包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
又或者，個人可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松的濃度為每毫升施藥流體中包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
另一典型之有效量起始點可能為在一個施藥步驟中經由鼻內途徑投藥相當於約1.6毫克那若松鹽酸鹽的量。
因此，個人可將體積為200微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外100微升之包含那若松的施藥 流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於8毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
或者，個人可將體積為150微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於10.7毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於10.7毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於10.7毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
又或者，個人可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
另一典型之有效量的起始點可能為在一個施藥步驟中經由鼻內途徑投藥相當於約2.4毫克那若松鹽酸鹽的量。
因此，個人可將體積為200微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供2.4毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於12毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
或者，個人可將體積為150微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供2.4毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
又或者，個人可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於24毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供2.4毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為50 微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於24毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於24毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
另一典型之有效量的起始點可能為在一個施藥步驟中經由鼻內途徑投藥相當於約3.2毫克那若松鹽酸鹽的量。
因此，個人可將體積為200微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供3.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於16毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
或者，個人可將體積為150微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於21.4毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供3.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於21.4毫克之那若松鹽酸 鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外75微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於21.4毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
又或者，個人可將體積為100微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於32毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在單一鼻孔中以提供3.2毫克那若松鹽酸鹽之量。或者，可將體積為50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於32毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第一個鼻孔中，再將另外50微升之包含那若松的施藥流體(該施藥流體中之那若松濃度為每毫升施藥流體包含相當於32毫克之那若松鹽酸鹽)投藥在第二個鼻孔中。
較佳地，亦可從相當於4毫克那若松鹽酸鹽、6毫克那若松鹽酸鹽、8毫克那若松鹽酸鹽、10毫克那若松鹽酸鹽、12毫克那若松鹽酸鹽、14毫克那若松鹽酸鹽或16毫克那若松鹽酸鹽之量開始，較佳地，其中該量係提供在用於在一個施藥步驟中，連續兩次投藥在兩個鼻孔中之2×100微升施藥流體中。排除經由鼻內投藥相當於1毫克或2毫克那若松鹽酸鹽之量作為起始點可能是較合適的。
需理解的是，本發明並不認為上述第二個投藥步驟(即，連續投藥至第二個鼻孔)是用於滴定目的之重複投藥。相反地，如上文之概述，投藥在第一個鼻孔及投藥在 第二鼻孔被視為一個投藥步驟。
一般而言，在一個包含兩個連續投藥步驟的施藥步驟中投藥那若松可能是較合適的，該兩個連續的投藥步驟係各自包含將100微升施藥流體投藥至兩個鼻孔。再更合適地，這類施藥步驟中，施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的濃度係在相當於每毫升施藥流體中包含6毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含80毫克那若松鹽酸鹽之間，較佳地，在相當於每毫升施藥流體中包含10毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含70毫克那若松鹽酸鹽之間，更佳地，在相當於每毫升施藥流體中包含20毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含60毫克那若松鹽酸鹽之間，最佳地，在相當於每毫升施藥流體中包含20毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含50毫克那若松鹽酸鹽之間。在此設置中，施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的特佳濃度係在相當於每毫升施藥流體中包含18毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含20毫克那若松鹽酸鹽之間。
若起始劑量不足作為有效之那若松劑量則可能需要另一個施藥步驟。在這種情況下進行滴定至有效量(見上文)。因此，可投藥第二個劑量，其中該第二個劑量宜對應於投藥之初始第一個劑量，即，其可相當於1.2毫克那若松鹽酸鹽、1.6毫克那若松鹽酸鹽、2.4毫克那若松鹽酸鹽或3.2毫克那若松鹽酸鹽。於較佳之體系中，該第二個劑量可能對應於相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6 毫克那若松鹽酸鹽之量(其中該量係經由投藥在一個鼻孔中或者其中該量係經由投藥在兩個鼻孔中來提供)。
至於第一個劑量，第二個劑量之投藥可能僅包含單一投藥步驟，即，投藥在一個鼻孔中，或可能包含兩個連續投藥在兩個鼻孔中的步驟以提供一個施藥步驟。
在某些情況下，可能需要在分開之施藥步驟中施用第三個劑量，或甚至是第四個劑量或第五個劑量以達到所需的效果。
需了解，上述所有的施藥步驟係被視為初始治療階段所進行之步驟，通常係在前約15至約30分鐘內進行。如上文中已提及者，本發明者驚訝地發現可藉由本發明取得緩慢之排除模式。因此，重複投服那若松可能沒有必要。
然而，在一些用藥過量之情況中，可能需要經由鼻內途徑或經由不同途徑再次給藥那若松以保持對抗效果。在第一次投藥後約例如2、3、4、5或6小時，可能需要這類再次給藥(其中該第一次投藥可能包含在初次滴定期間進行數個施藥步驟)。
當經由鼻內途徑再次給藥那若松時可能使用如上述指出之相同劑量及體積。因此，該再次給藥之劑量宜相當於第一個投藥劑量。
於另一較佳體系中係將至少一個如本文所描述之鼻內藥物劑型與包含那若松之肌肉內和/或靜脈內劑型組合。因此，可在投藥包含那若松之肌肉內和/或靜脈內劑型前或後投藥鼻內藥物劑型。根據欲治療之個體的病況，這類 組合投藥可能是必要的且通常係由受過訓練之醫務人員判斷。較佳地，當將本鼻內投藥與肌肉內和/或靜脈內投藥組合時係經由肌肉內和/或靜脈內投藥約0.4毫克至約2毫克那若松。
如同可從本發明之實例部分推導出者，包含溶解在小體積中之那若松的鼻內劑型可提供低tmax、高生物利用度及相當長之排除半衰期。
與包含那若松之口服劑型相比較，本發明之鼻內劑型所顯現出之生物利用度似乎高出至少約10倍。此外，與口服劑型之tmax相比較，本發明之鼻內劑型tmax似乎較低。
與靜脈內投藥之那若松(其中的生物利用度係設為100%且作為參考值)相比較，本發明之劑型的生物利用度似乎適度地高。靜脈內投藥之那若松顯示出在約1至2分鐘內快速起效，這似乎是僅略快於本發明之劑型的作用啟動。
如同藉由本發明之實例部分中所描述的研究所證實哲，靜脈內投藥之那若松顯示出約60至90分鐘之排除半衰期。此相當短之靜脈內投藥之那若松的排除半衰期需要重複投藥或持續靜脈滴注以避免類鴉片用藥過量的症狀(諸如呼吸抑制)復發。
顯然地，此靜脈內重複投藥或持續滴注伴隨著諸如需要合格之醫務人員反複扎針的風險或需要這類人員監控持續輸注的缺點。本發明之劑型可以克服此點，因為本發明 之鼻內劑型顯示出約數小時之排除半衰期。
因此，在類鴉片用藥過量的情況中似乎特別適合投服本發明之藥物劑型，以扭轉用藥過量和/或用藥過量之症狀，諸如呼吸抑制。
較佳地，該鼻內劑型為噴鼻劑、鼻黏膜黏附劑型或黏膜霧化裝置(Mucosal Atomizer Device)，這些均可以很容易地用來投藥，不僅由受過訓練的醫務人員，亦可由未受過醫學訓練的個人投藥。在目前之用藥指示方面，較佳地，該鼻內劑型符合能以仰臥位及直立位運作之裝置；這類裝置顯然較適合本發明(亦見上述提及之裝置)。
用於鼻內劑型之配方可能為溶液、懸浮液或鼻用凝膠/凝膠樣配方。若目的在於額外緩慢釋出那若松則可能特定使用凝膠/凝膠樣配方。
用於鼻內配方之典型製藥賦形劑為熟習本技藝之人士所已知且可用於根據本發明之配方。此包括熟習本技藝之人士所已知之吸收/滲透增強劑以及結合劑、載體，等。熟習本技藝之人士還知道其他典型試劑，諸如張力劑、緩衝劑、溶劑、共溶劑、黏度劑或膠凝劑可能用於配方中。
特別合適的為使用噴鼻劑。因此，個人可能，如：使用包含給藥單元之噴鼻劑，該給藥單元含有溶解在體積200微升之施藥流體中之相當於0.6毫克之那若松鹽酸鹽的量之那若松或其藥學上可接受之鹽。特別適合使用之噴鼻劑為每一給藥單元中包含溶解在體積為100微升之施藥流體中的0.6毫克那若松鹽酸鹽。因此，包含連續兩次投 藥在兩個鼻孔中的一個施藥步驟可提供1.2毫克那若松鹽酸鹽之量。最佳為相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至0.8毫克那若松鹽酸鹽之量或約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。
或者，個人可使用在每一給藥單元中包含溶解在體積為100微升之施藥流體中的0.8毫克那若松鹽酸鹽之噴鼻劑。因此，包含連續兩次投藥在兩個鼻孔中的一個施藥步驟可提供1.6毫克那若松鹽酸鹽之量。噴鼻劑可能共包含至少600微升，此600微升顯示出足夠至少5個劑量單元及所需之殘餘量(例如為了啟動)。顯然地，這類噴霧可用於初始滴定之再次給藥及稍後階段的施藥中。
一般來說，根據本發明之噴鼻劑中之每一給藥單元可特定使用下列體積：約25微升、約50微升、約70微升、約90微升、約100微升、約120微升、約130微升或約140微升。
描述血漿曲線之參數可在臨床試驗中取得，首先經由一次性鼻內投藥將活性劑那若松投予測試者。然後，將個別測試者之血漿值平均，例如：取得平均AUC、Cmax及tmax。在本發明之背景中，藥代動力學參數，諸如AUC、Cmax及tmax係指平均值。此外，在本發明之背景中，活體內參數，諸如AUC、Cmax及tmax之數值係指將單一劑量投藥給人類患者和/或健康人類個體後所得之參數或數值。
若藥代動力學參數，諸如平均tmax、Cmax及AUC為 健康人類個體之測量值，其通常係經由在約10至25位健康人類個體之測試群體中測量血漿值隨著時間推移之發展來取得。監管機構，諸如歐洲醫藥產品評估機構(EMEA)或食品和藥物管理局(FDA)通常將接受從，例如20或24位試驗者取得之數據。較佳地，所取得之參數係與單劑量投藥研究有關。
在此背景下，“健康”人類個體一詞係指在身高、體重及生理參數(諸如血壓，等)方面具平均值之典型的一般白人男性或女性。用於本發明目的之健康人類個體係根據以臨床試驗協調化(ICH)國際會議之建議來作為選擇納入和排除標準的基礎和依據。在本發明之目的方面，健康個體可根據如實例部分所概述之納入和排除標準鑑定。
本發明之進一步較佳體系係關於：
1.一種鼻內藥物劑型，其包含溶解在施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽，該施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的最終濃度相當於每毫升施藥流體中5毫克那若松鹽酸鹽至100毫克那若松鹽酸鹽，較佳為每毫升施藥流體中5毫克那若松鹽酸鹽至70毫克那若松鹽酸鹽。
2.如第1項之劑型，其中係在每一鼻孔中投藥體積為200微升至50微升之施藥流體，較佳為體積200微升之施藥流體，更佳為體積100微升之施藥流體。
3.如第1項之劑型，其中該最終濃度相當於每毫升施藥流體中包含6.5毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中 包含33毫克那若松鹽酸鹽。
4.如第3項之劑型，其中係在每一鼻孔中投藥體積為200微升之施藥流體，較佳為100微升之施藥流體。
5.如第1項之劑型，其中該最終濃度相當於每毫升施藥流體中包含8.5毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含44毫克那若松鹽酸鹽。
6.如第5項之劑型，其中係在每一鼻孔中投藥體積為150微升之施藥流體，較佳為75微升之施藥流體。
7.如第1項之劑型，其中該最終濃度相當於每毫升施藥流體中包含13毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含66毫克那若松鹽酸鹽。
8.如第7項之劑型，其中係在每一鼻孔中投藥體積為100微升之施藥流體，較佳為50微升之施藥流體。
9.如第1項之劑型，其中該最終濃度相當於每毫升施藥流體中包含18.5毫克那若松鹽酸鹽至每毫升施藥流體中包含94毫克那若松鹽酸鹽。
10.如第9項之劑型，其中係在每一鼻孔中投藥體積為70微升之施藥流體，較佳為35微升之施藥流體。
11.如第1至10項中任一項之劑型，其中該劑型係用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀。
本發明還有其他進一步之較佳體系係關於：
1.一種包含給藥單元之鼻內藥物劑型，該給藥單元包含溶解在體積約250微升(較佳為約200微升)之施 藥流體中的相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽(較佳為相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽)之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。
2.如第1項之劑型，其中該那若松或其藥學上可接受之鹽的量係在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至12毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，較佳地，在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至6毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，更佳地，在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至3.75毫克那若松鹽酸鹽之範圍內，更佳地，在相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽至2.0毫克那若松鹽酸鹽之範圍內。
3.如第1或2項之劑型，其中該施藥流體的體積係在200微升至35微升之範圍內，較佳地，在200微升至50微升之範圍內，更佳地，在200微升至100微升之範圍內且最佳地，在150微升至100微升之範圍內。
4.如第1至3項中任一項之劑型，其中該那若松或其藥學上可接受之鹽的量係相當於0.6毫克那若松鹽酸鹽或1.2毫克那若松鹽酸鹽，且該施藥流體之體積係在200微升至50微升之範圍內，較佳地，在200微升至100微升之範圍內，更佳地，在150微升至100微升之範圍內。
5.如第1至4項中任一項之劑型，其中該劑型在人體內提供之活性劑那若松的生物利用度為20%至40%(此為相對於經由靜脈內途徑投藥之那若松參考標準(其生物利用度設為100%)所測定出之數值)。
6.如第1至5項中任一項之劑型，其中該劑型在人體 內提供之活性劑那若松的作用係在投藥後5分鐘至18分鐘內起效。
7.如第1至6項中任一項之劑型，其中該劑型在人體內投藥時所提供之活性劑那若松的血漿半衰期為1.5小時至9小時。
8.如第1至7項中任一項之劑型，其中該施藥流體係選自包含水及水性鹽水溶液之群組，較佳為在水中之NaCl，更佳為濃度0.9%重量/體積之在水中的NaCl。
9.如第1至8項中任一項之劑型，其中該劑型包含至少兩個劑量單元，較佳為至少3個劑量單元，更佳為至少4個劑量單元且最佳為至少5個劑量單元。
10.如第1至9項中任一項之劑型，其中該劑型係選自下列群組：噴鼻劑、鼻黏膜黏附劑型及黏膜霧化裝置。
11.如第1至10項中任一項之劑型，其中該劑型係用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀。
12.如第11項之劑型，其中該類鴉片用藥過量症狀係選自下列群組：呼吸抑制、意識水準改變、瞳孔縮小、血氧不足、急性肺損傷及吸入性肺炎。
13.如第11或12項之劑型，其中該劑型係在初始滴定期間再次給藥以提供有效量之那若松。
14.如第11至13項中任一項之劑型，其中該劑型係與包含那若松或其藥學上可接受之鹽的肌肉內及/或靜脈內劑型組合。
一種包含在鼻內藥物劑型之給藥單元中的那若松或其藥學上可接受之鹽的用途，該那若松或其藥學上可接受之鹽係以相當於0.5毫克那若松鹽酸鹽之量溶解在體積250微升之施藥流體中。
本發明體系之實例概述於下文中。然而，這些實例不應該被解釋為限制本發明的範圍。
實例1：
下文中提出在健康志願者中進行之單一中心，開放標籤，隨機調查結果以確定在四向交叉研究中那若松之鼻內和舌下生物利用度。
研究綜述
目標：評估與經由靜脈內途徑投藥給正常人之1毫克那若松相比較時，經由鼻內途徑投藥之8毫克和16毫克那若松，及經由舌下途徑投藥之16毫克那若松的絕對生物利用度。
方法：使用經由鼻內途徑投藥之8毫克和16毫克那若松、經由舌下途徑投藥之16毫克那若松及經由靜脈內途徑投藥之1毫克那若松進行單一中心，開放標籤，隨機化4向交叉研究。使用4-順序威廉設計(4-sequence Williams design)。
受試者數量：計劃：12名受試者；PK指標的全面分析：12名受試者；安全性群體：12名受試者；完成：10名受試者；中斷：2名受試者[由於其自身的選擇]。
納入之適應症和標準：受試者為年齡18歲和55歲，在病史、體格檢查(包括鼻咽及口腔)、心電圖(ECGs)及臨床實驗室測定中無臨床上明顯發現而被確定為身體健康之男性和/或女性。
測試治療、劑量及投藥模式：1：以400微升(每鼻孔200微升)體積經由鼻內投藥8毫克及16毫克那若松。這相當於約0.11毫克/公斤體重(8毫克者)及0.22毫克/公斤體重(16毫克者)。
依下述投藥：經由移除瓶蓋及向下壓來啟動鼻噴劑之泵。重複此動作至少6次或直到出現細緻噴霧；在給藥前不久才完成啟動。
受試者為站立或直立的姿勢且應該輕輕吹鼻子以使鼻孔清淨。受試者應使頭部稍微向前傾斜且經由以手指壓在欲關閉之鼻孔的鼻子外側來輕輕關閉一個鼻孔。將裝置插入張開之鼻孔並在鼻孔中噴2次。受試者應透過鼻孔輕輕地朝內呼吸，移除裝置並在另一鼻孔重複此步驟。
2：經由舌下投藥在1毫升溶液中之16毫克那若松，將此溶液保留在舌頭下方5分鐘。
從Mallenckrodt化學公司(批號E09611)取得那若松鹽酸鹽粉末。在0.9%氯化鈉溶液中製備溶液(pH值調 整為5.6)。
參考治療、劑量及投藥模式：在30秒內經由靜脈內途徑投藥為1毫升大丸劑形式之1毫克那若松。從美國必治妥施貴寶(Bristol-Meyers Squibb)控股製藥有限公司取得在10毫升小瓶中之濃度為1毫克/毫升的那若松鹽酸鹽。
治療及研究期間：在第1期給藥前14天之內進行篩選。共4次之單一劑量，開放標籤治療，每次治療之間的洗脫期最少為14天。受試者在第45天完成第四次給藥評估後或在早期中斷研究後進行研究終了醫療評估(見第1圖)。
治療計劃表：在四個研究期間的每一研究期間投予單一劑量之研究藥物；每一研究藥物之劑量後接續至少14天之洗脫期(僅第1、2及3期)。
評估標準：分析族群：登記之族群係界定為任何簽署知情同意書之受試者。安全性族群係界定為任何接受任何研究治療且具有至少一種後續的安全性評估之受試者。用於藥代動力學度量之全面分析族群係界定為接受一種研究治療且具有至少一種後續的有效PK度量之受試者。
藥代動力學/血液採樣時間：用於藥代動力學之血液採樣係相關於各劑量在下列時間進行：時間0(給藥前不久)、1、2、4、10、30、40分鐘及1、2、4、6、8、12、16、24小時。
藥代動力學度量：個別受試者的那若松及6β-那若醇(naloxol)AUCt、AUCINF、Cmax、tmax、Lambdaz及t1/2z之藥代動力學度量係使用非房室方法(noncompartmental method)藉由經過驗證之藥代動力學分析程式推衍出。
安全性：安全性係使用不良事件、臨床實驗室結果、生命體徵及心電圖評估。
生物分析方法：使用先前驗證之檢測，藉由LC-MS/MS方法定量那若松及6β-那若松的血漿濃度。此外，分析受試者之血漿樣本(經由GLP和/或非GLP方法)的其他相關那若松代謝產物。
統計方法：總結描述每一次治療之每一分析物的血漿濃度及藥代動力學度量(測定n、平均值、SD、當合適時AUCt、AUCINF及Cmax之幾何平均值、SE(僅適用濃度)、中位數，最小及最大值)。計算鼻內及舌下治療之絕對生物利用度。
研究之詳細資料
研究設計：此研究為在健康成年男性和女性受試者中進行之單一劑量，開放標籤，4-治療，4-期，隨機化，交叉研究以與經由靜脈內投藥之那若松相比較來評估經由鼻腔投藥之兩個劑量及經由舌下投藥之一個劑量的藥代動力學。受試者根據隨機碼接受該4種治療之每一治療，每一次給藥之間至少有14天之洗脫期。在首次給藥日前14天 之內篩選受試者。然後，合格之受試者在各研究期用藥前的傍晚到研究單元報到。第二天早上受試者在禁食一個晚上後投服研究藥物。在各研究期中投服研究藥物後36小時採取藥代動力學血液樣本，受試者在血液採樣後24小時出院。受試者返回研究單元以提供36小時的PK血液樣本。
在整個研究過程中監測生命體徵並記錄不良事件(AEs)。在受試者最後一次門診訪視期間或早期從研究結束/中斷時，受試者進行研究終了程序(類似於篩選時之程序)。
研究族群之納入標準：
- 任何民族之男性和女性。
- 包含年齡18及55歲者。
- BMI在18-32公斤/米2範圍內者納入及體重在50-100公斤之範圍內者納入。
- 女性必須為非哺乳、非懷孕者且在篩選時血清妊娠試驗陰性，在接受各研究藥物劑量前24小時內之尿液妊娠試驗陰姓。WOCBP必須同意使用荷爾蒙避孕，以額外之殺精劑阻隔避孕或子宮內避孕器。停經後之女性受試者必須已經停經>1年，並具有與停經後之狀態相一致之提高的血清FSH。
- 經由病史、身體檢查、臨床實驗室檢查、生命體徵及ECGs中缺乏明顯異常的結果來證明一般健康狀況良好。
- 提供書面知情同意。若HIPAA標準不納入同意書中則必須簽署單獨增編的知情同意書。
- 願意並且能夠遵循所有議訂計劃的規則，包括回門診訪視。
研究族群之排除標準：
- 對那若松或相關化合物之任何過敏史。
- 符合下列美國疼痛醫學科學院、美國疼痛學會及美國成癮醫學會之成癮標準的受試者：“其包括下列一或多種行為特點者：對藥物使用之控制受損、強迫使用、儘管有害仍持續使用及渴望”，但此研究不包括煙草依賴性。
- 給藥前1小時內OOWSL4積分>4。
- 可能干擾藥物吸收、分佈、代謝和/或排泄之病史或任何目前病況。
- 可能干擾鼻內藥物吸收之鼻子病況，包括任何類型之鼻炎、息肉、任何病因(如：鼻中隔之明顯偏向、最近之外傷或手術)之完全或部分阻塞、活動性出血或近期一再發生之流鼻血病史，或任何潰瘍。
- 鼻子或口腔中之任何外來物(包括飾品)或穿入腔內或通過中隔或舌頭之任何穿孔(包括珠寶首飾之穿孔)。
- 鼻窺器檢查中之異常黏膜，包括：萎縮性黏膜、穿孔、多發性息肉、鼻道任一側完全阻 塞、血管瘤。
- 可能干擾口腔內(舌下)藥物吸收之嘴巴病況，包括任何類型之潰瘍、感染或最近的外傷或手術。前兩週內之常規洗牙或在研究期間內之計劃洗牙。
- 口腔衛生不良，包括牙齦炎。
- 檢查時之異常口腔黏膜，包括：萎縮性黏膜、惡性或良性腫瘤(包括纖維瘤及血管瘤)或囊腫、大皰性病變(如天皰瘡或多形性紅斑)、舌炎、口腔潰瘍、扁平苔蘚、白斑、感染[細菌、真菌、病毒(如：皰疹)]
在給藥前4週使用任何鼻內產品(處方藥、非處方藥或其他任何鼻內投藥)。
- 在第一次給藥前4週或在研究過程中使用任何藥物(停經後女性之激素替代療法(HRT)或避孕藥物除外)。對半衰期短之藥物(如四環素)和/或沒有已知之顯著的藥物交互作用之藥物(例如：非那雄胺(finasteride))可逐一訂立例外情況。
- 在任何給藥前7天或給藥後2天之間使用任何非處方藥，包括維生素及草藥或礦物質補充劑。對半衰期短之藥物可逐一訂立例外情況。
- 在這項研究中之初始劑量前30天之間參與臨床藥物研究。
- 在第一次給藥前4週內有任何重大疾病。
- 在研究藥物投藥前30天內或研究期間之任何時間 捐血或血液製品。
- 在研究藥物投藥前至少10小時和4小時後拒絕放棄食物，或在每一次限制期間拒絕完全戒除含咖啡因或黃嘌呤之飲料。
- 酒精攝入量超過相當於>21單元/週(12盎司啤酒=4盎司葡萄酒=1.5盎司烈酒=1單元)。
- 研究藥物投藥48小時內飲用之酒精性飲料。
- 研究藥物投藥45天之內有吸煙歷史(在篩選時之尿可鐵寧(cotinine)必須為陰性)。
- 篩選時之尿液藥物篩檢、血液酒精或血清學結果(包括抗-HBc及抗-HCV)為陽性。
- 研究者為了一些沒有在排除標準中具體指出之原因認為這個受試者不適合。
投藥方法：在每個給藥日上午投予受試者研究藥物。在受試者一整夜禁食至少10小時後給藥。給藥後，受試者保持直立坐姿至少4小時。經由計量之劑量鼻噴霧裝置投予鼻內劑量。每一個鼻孔投藥200微升，總體積為400微升。每一次鼻內投藥時頭部稍向前傾斜。受試者被指示投藥後不要吹鼻子或打噴嚏。接受鼻內給藥之受試者在來源文件中記錄給藥5分鐘內發生的任何打噴嚏。
使受試者將溶液(0.4毫升)保留在舌頭下5分鐘來投股那若松舌下劑量，然後以水徹底沖洗嘴巴並丟棄咳出之沖洗殘留液。受試者為站立或直立之坐姿。受試者被指示不吞嚥任何沖洗液。受試者亦在沖洗後1小時避免飲用 水。靜脈注射那若松係在受試者坐著時以30秒大丸藥之形式給予。
結果：
安全性：所有治療組間之治療出現不良事件(TEAEs)的發生率類似：8毫克鼻內那若松[3 TEAEs]；16毫克鼻內那若松[5 TEAEs]16毫克舌下那若松[1 TEAE]；1毫克靜脈內那若松[4 TEAEs]。最常見之TEAEs發生在胃腸功能紊亂及神經系統紊亂SOCs(系統器官類)。
胃腸功能紊亂TEAEs僅在16毫克鼻內、1毫克靜脈內及16毫克舌下組觀察到，然而神經系統TEAEs僅在8毫克和16毫克鼻內，以及1毫克靜脈內組觀察到。
沒有死亡、嚴重不良事件或其他重大不良事件。一位受試者在研究第44天記錄明顯之異常高三酸甘油脂值(8.355毫莫耳/升)。然而，該受試者已在接受研究藥物前第9天記錄高於正常範圍之三酸甘油脂值(4.189毫莫耳/升)。另一名受試者在研究第44天報告明顯異常之低血鉀值(3.3毫莫耳/升)、明顯異常高之SGPT值(371 U/升)及明顯異常高之總膽紅素值(39.33微莫耳/升)。此受試者之鉀、SGPT及總膽紅素值在該受試者接受研究藥物前是正常的。這些實驗室的研究結果係在例行實驗室評估期間觀察到而不是由調查者報告為疑似不良事件。因此，不提供因果關係評估。由於調查藥物投藥之及時關 係，主辦者根據世界衛生組織規則系統將該事件分級為“可能”有關。
心電圖無臨床相關的改變發生。
三位受試者之脈搏速率明顯異常變化且一位受試者之血壓有明顯異常變化。有3位受試者在鼻內投藥那若松(2位受試者：一位受試者在投藥8毫克後及一位受試者在投藥16毫克後)及靜脈內投藥大丸劑(1毫克)後(1位受試者)報告血管迷走神經性發作之TEAEs。在這項研究中未觀察到生命體徵異常變化的總體趨勢。
投予6位受試者(共10件TEAEs)伴隨治療。這10件TEAEs中有3件為血管迷走神經性發作並使受試者以仰臥位置恢復。未給予這些受試者額外之藥物。一位受試者收到額外之頭痛藥物兩次。因切除痔、蕁麻疹、胃食道逆流、噁心及尿路感染單一事件而投予額外的藥物。
藥代動力學：在那若松鼻內投藥後藥物在全身血液循環中非常早出現，血漿濃度峰值早在投藥後6分鐘即達到(中位數為18分鐘)。經由將鼻內那若松之AUC除以靜脈內參考那若松之AUC，再乘以100%所得到之32%和27%平均絕對生物利用度係分別從8毫克和16毫克劑量記錄到。相對於與靜脈參考那若松有關之迅速排除半衰期(<1小時)，從8毫克和16毫克鼻內劑量分別記錄到數小時之平均半衰期。這些數據指出由鼻內途徑聯合相當緩慢之排除模式所產生之那若松大量吸收水準。相反地，當經由舌下途徑投藥時那若松之平均絕對生物利用度相對於 靜脈參考那若松為約2%。這與先前口服投藥後之記錄相當。
那若松之平均藥代動力學參數描繪於第2圖中。
實例2：
根據實例1中取得之數據，經由靜脈內或鼻內途徑投藥下列預測量之那若松。
那若松靜脈內投藥之典型的起始點係在約0.4毫克(IV)之範圍內。根據實例1之1毫克IV那若松、8毫克IN那若松及16毫克IN那若松之AUC值，可估計出相對於1毫克IV之劑量均衡性(dose-proportionality)的範圍係在3毫克至4毫克IN那若松的範圍內。在0.4毫克IV那若松方面，此造成鼻內投藥那若松之典型起始量在1.2毫克至1.6毫克的範圍內。
根據實例1中對鼻內(IN)投藥之8毫克那若松或16毫克那若松及靜脈內(IV)投藥之1毫克那若松的研究之原始數據，預測以下量之血漿濃度：0.4毫克那若松IV、1.2毫克那若松IN及1.6毫克那若松IN。
使用第一種方法(Excel)，經由對平均值略圖(其已根據具以下結果之建議劑量按尺度比例調整)進行無隔室分析(non-compartmental analysis)，以IN投藥之8毫克那若松及靜脈內IV投藥之1毫克那若松的原始數據為基礎計算Cmax和AUCt-值：
該對應曲線描繪在第3圖(全部期間為36小時)及第4圖(期間4小時)中。
使用Excel，經由對平均值略圖(其已按尺度比例調整成具以下結果之建議劑量)進行無隔室分析，以IN投藥之16毫克那若松及靜脈內IV投藥之1毫克那若松的原始數據為基礎計算Cmax和AUCt-值：
該對應曲線描繪在第5圖(全部期間為36小時)及第6圖(期間4小時)中。
使用第二種方法(WinNonlin建模)，藉由房室藥代動力學模型，再根據模型模擬濃度來適配該IN投藥之8毫克那若松的原始數據。對應之Cmax和AUCt-值如下(全部期間為36小時)：
該對應曲線連同使用Excel預測之濃度描繪在第7圖中，期間為4小時(見上文)。
使用WinNonlin，藉由房室藥代動力學模型，再根據模型模擬濃度來適配該IN投藥之16毫克那若松的原始數據。對應之Cmax和AUCt-值如下(全部期間為36小時)：
該對應曲線連同使用Excel預測之濃度描繪在第8圖中，期間為4小時(見上文)。
如同可特別從第7圖衍生者，分別從IN投藥之1.2毫克和1.6毫克量預測之IN那若松血漿水準顯示出與IV投藥之0.4毫克那若松相比較下增加較平穩且高原期較長。然而，IN曲線之初始斜坡亦相當陡峭。此外，該IN曲線顯示出與IV曲線相比較，在Cmax後下降相當平穩。
實例3：
尤其可從第4、6、7及8圖明顯得知者，從IV投藥之0.4毫克那若松的量預測出之血漿濃度曲線顯示出兩個峰值，其中第一個峰值出現後幾分鐘再出現對應於Cmax峰之第二個峰值。
由於此相當不尋常之IV略圖，因此決定排除一名顯然在預測靜脈內投藥0.4毫克那若松之量的血漿濃度曲線時造成“雙峰IV略圖”的在劃定範圍外之受試者。使用Excel和WinNonlin所計算出之1.2毫克那若松IN及1.6毫克那若松IN的數值對應於實例2中所示之數據。
使用Excel，經由對平均值略圖(其已根據具以下結果(根據8毫克IN數據，以IN值再次描述)之0.4毫克IV劑量按尺度比例調整)進行無隔室分析，以1毫克那若松IV數據為基礎計算排除在劃定範圍外之受試者後之Cmax和AUCt-值：
該對應曲線描繪在第9圖(全部期間為36小時)及第10圖(期間4小時)中。
下列表格中顯示排除在劃定範圍外之受試者後以1毫克那若松IV數據為根據所計算出之Cmax和AUCt值與根 據16毫克IN數據計算出之1.2毫克IN及1.6毫克IN的Cmax和AUCt值相比較的結果：
該對應曲線描繪在第11圖(全部期間為36小時)及第12圖(期間4小時)中。
如實例2中已描述者，亦先藉由房室藥代動力學模型，再根據模型(WinNonlin建模)模擬濃度來適配該IN投藥之8毫克那若松的原始數據。該對應曲線連同0.4毫克IV曲線(排除在劃定範圍外之受試者)描繪於第13圖中，期間為4小時。第14圖顯示根據IN投藥之16毫克那若松建模之對應曲線連同0.4毫克IV曲線(排除在劃定範圍外之受試者)(根據Excel)。
最後，第15及16圖摘要上述實例3之數據，期間為4小時。
特別是，第15圖分別顯示對1.2毫克和1.6毫克之量所預測之IN那若松血漿水準，其顯示出與0.4毫克IV投藥之那若松相比較下增加較平穩且高原期較長。很明顯地，該IN曲線亦顯示出與IV曲線相比較下，在Cmax後下降平穩。
(IV)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第7圖顯示使用Excel或WinNonlin所得到之經由靜脈內途徑(IV，僅使用Excel)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第8圖顯示使用Excel或WinNonlin所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松(IV，僅使用Excel)、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第9圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期36小時[其中與第3圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體]的估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第10圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松[其中與第4圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體]、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫
第1圖描繪實例1中所描述之研究的階段，圖中：SD：根據隨機順序碼之研究藥物
P1-P4：第1-4期，其各與根據隨機順序碼之單一劑量研究藥物相一致，隨後沖洗14天(僅第1、2及3期)。
第2圖顯示實例1中所描述之研究的藥代動力學參數。
第3圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施用1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期36小時之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第4圖顯示經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施用1.2毫克那若松及經由鼻內途徑(IN)施藥1.6毫克那若松4小時之期間使用Excel所得到之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第5圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期36小時之估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第6圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑 克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時的估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第11圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松[其中與第5圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體]、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期36小時的估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第12圖顯示使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松[其中與第6圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體]、經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時的估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第13圖顯示使用WinNonlin所得到之經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時，及使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松為期4小時[其中與第7圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體]的估計曲線(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第14圖顯示使用WinNonlin所得到之經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松及經由鼻內途徑施藥1.6毫克 那若松為期4小時之估計曲線，及使用Excel所得到之經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松為期4小時之估計曲線[其中與第8圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體](根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。
第15圖顯示使用Excel或WinNonlin所得到之經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松和經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時之估計曲線以及經由靜脈內途徑施藥0.4毫克那若松之估計曲線(IV，使用Excel[其中與第7圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體])(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥8毫克那若松鹽酸鹽)。
第16圖顯示使用Excel或WinNonlin所得到之經由鼻內途徑(IN)施藥1.2毫克那若松和經由鼻內途徑施藥1.6毫克那若松為期4小時之估計曲線，以及經由靜脈內途徑(IV)施藥0.4毫克那若松之估計曲線(IV，使用Excel[其中與第8圖相比較，排除一位在劃定範圍外之個體])(根據實例1之數據：經由鼻內途徑施藥16毫克那若松鹽酸鹽)。

Claims (21)

  1. 一種包含給藥單元(dosing unit)之鼻內藥物劑型，該給藥單元包含溶解在體積約250微升(較佳為約200微升)之施藥流體中的相當於約0.65毫克那若松(naloxone)鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽，或約1.3毫克那若松(naloxone)鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中若單一施藥步驟包含投藥在兩個鼻孔時，該給藥單元包含相當於約0.65毫克那若松鹽酸鹽至約0.8毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中若單一施藥步驟包含投藥在一個鼻孔時，該給藥單元包含相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量的那若松或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之劑型，其中該施藥流體之體積係在約200微升至約35微升之範圍內，較佳為約200微升至約50微升，更佳為約200微升至約100微升。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之劑型，其中該施藥流體係選自包含水及鹽水溶液之群組，較佳為NaCl水溶液，更佳為0.9%(重量/體積)NaCl水溶液。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之劑型，其中該劑型係選自包含下列群組之劑型：噴鼻劑、鼻黏膜黏附 劑型及黏膜霧化裝置(Mucosal Atomizer Device)。
  7. 一種包含溶解於施藥流體中之那若松或其藥學上可接受之鹽的鼻內藥物劑型，其係用於治療類鴉片用藥過量和/或至少一種類鴉片用藥過量之症狀，其中係經由鼻內途徑投藥相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽至約1.6毫克那若松鹽酸鹽之量，其中該量係經由投藥在一個鼻孔來提供或其中該量係經由投藥在兩個鼻孔來提供，且其中每個鼻孔之施藥流體的體積為約250微升，較佳為約200微升。
  8. 如申請專利範圍第7項的劑型，其中係經由鼻內途徑投藥相當於約1.3毫克那若松鹽酸鹽、或約1.4毫克那若松鹽酸鹽、或約1.5毫克那若松鹽酸鹽、或約1.6毫克那若松鹽酸鹽之那若松或其藥學上可接受之鹽的量。
  9. 如申請專利範圍第7項的劑型，其中每個鼻孔之施藥流體的體積為約200微升至約35微升，較佳為約200微升至約50微升，更佳為約200微升至約100微升。
  10. 如申請專利範圍第7項的劑型，其中每個鼻孔之施藥流體的體積係在約150微升至約100微升之範圍內。
  11. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該量係經由投藥在一個鼻孔來提供。
  12. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該施藥流體係選自包含水及鹽水溶液之群組，較佳為NaCl水溶液，更佳為0.9%(重量/體積)NaCl水溶液。
  13. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其 中該劑型包含該溶解在給藥單元中之施藥流體中的量或該量之一半，此包含在給藥單元中之量係取決於是否經由投藥在一個鼻孔或投藥在兩個鼻孔來提供該量。
  14. 如申請專利範圍第13項的劑型，其中該劑型包含單一給藥單元或兩個給藥單元，此給藥單元之數量係取決於是否經由投藥在一個鼻孔或投藥在兩個鼻孔來提供該量，且該給藥單元係供一次性使用。
  15. 如申請專利範圍第13項的劑型，其中該劑型包含至少兩個給藥單元，較佳為至少三個給藥單元，更佳為至少四個給藥單元且最佳為至少五個給藥單元，且該劑型係用於多重用途。
  16. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該劑型係選自包含下列群組之劑型：噴鼻劑、鼻黏膜黏附劑型及黏膜霧化裝置。
  17. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該劑型包含那若松作為唯一之藥學活性化合物。
  18. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該類鴉片用藥過量係由非法使用類鴉片或在醫學類鴉片療法期間偶然誤用類鴉片所引起。
  19. 如申請專利範圍第7至10項中任一項之的劑型，其中該類鴉片用藥過量症狀係選自下列群組：呼吸抑制、選擇性術後類鴉片呼吸抑制；意識水準改變；瞳孔縮小；血氧不足；急性肺損傷及吸入性肺炎。
  20. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其 中在初始滴定期間再次給藥該量，以提供有效量之那若松。
  21. 如申請專利範圍第7至10項中任一項的劑型，其中該劑型係與包含那若松或其藥學上可接受之鹽的肌肉內及/或靜脈內注射劑型組合。
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