KR101873174B1

KR101873174B1 - 날록손을 포함하는 비강내 제약 투여 형태

Info

Publication number: KR101873174B1
Application number: KR1020177001202A
Authority: KR
Inventors: 존 스트랑; 알렉산더 오크쉐; 스테펜 해리스; 케빈 스미스; 루시 헬렌 잔느 모티어
Original assignee: 유로-셀티큐 에스.에이.
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2018-06-29
Also published as: US20150126540A1; EP2706982B2; EP2706982B1; ZA201308280B; TWI486161B; AR086391A1; HRP20180233T1; CN103764119A; PH12016501342A1; JP2016128453A; AU2012257785B2; SG194927A1; IL229409A0; PH12016501342B1; ES2661838T3; SI2706982T1; US20170231904A1; KR20140007482A; KR101698182B1; RS57054B1

Abstract

본 발명은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이다.

Description

날록손을 포함하는 비강내 제약 투여 형태 {INTRANASAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING NALOXONE}

본 발명은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로, 바람직하게는 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이다. 바람직하게는, 투여 형태는 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 것이다.

오피오이드의 남용, 특히 약물 중독자에 의한 오피오이드, 예컨대 헤로인의 정맥내 주사는 오피오이드 내성의 감소 (예를 들어, 남용자가 수감될 때 또는 보충/해독 요법 이후), 약물 소비량의 잘못된 추정, 보다 농축된 형태의 약물, 또는 약물 내성이 시간이 지남에 따라 발달함에도 불구하고 "약물에 취한 상태(high)"에 도달하고자 하는 남용자의 욕구 때문일 수 있는 약물의 과잉투여와 매우 자주 관련이 있다. 중독자들 중 과잉투여 비율은 19% 내지 30%인 것으로 추정되었다 (문헌 [Darke S et al. "The ratio of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71]).

이러한 과잉투여 사건은 중독자의 사망에 이를 수 있다 (소위, "치명적 과잉투여"). 헤로인 과잉투여로 인한 중독자의 연간 사망률은 0.8%인 것으로 보고되었다 (문헌 [Hall et al.; "How many dependent heroin users are there in Australia?" Med J Aust. 2000 Nov, 20; 173(10):528-31 2000]). 비치명적 과잉투여 대 치명적 과잉투여의 비율은 23.8 대 1 내지 37.5 대 1인 것으로 추정되었다 (Darke et al, 상기 참조). 따라서, 비치명적 과잉투여는 약물 중독자들, 특히 약물을 비경구적으로, 즉 주사를 통해 남용하는 약물 중독자들 중에 상당수의 사건을 차지하고, 이는 응급 의료 요원에 의한 적절하고 즉각적인 치료를 요한다.

오피오이드 길항제인 날록손은 오피오이드의 작용에 대하여 반대작용을 하는 것으로 공지되어 있으며 오피오이드 과잉투여 위급 환자 및 신속한 오피에이트 해독을 위해 사용된다.

이러한 경우에 사용된 날록손의 작용 개시는 가능한 한 신속해야 하므로, 날록손은 대부분이 응급 의료 요원에 의해 과잉투여한 대상체에 정맥내 또는 근육내 투여된다.

높은 초회통과 대사율(first pass metabolism) 때문에, 날록손을 포함하는 경구 투여 형태는 낮은 생체이용률을 나타내고, 따라서 이러한 목적에 적합하지 않은 것으로 보인다.

주사를 통한 날록손의 혈류 또는 근육으로의 투여는 우선 전문 의료인 (정맥내 주사의 경우) 또는 전문 간병인 (근육내 주사의 경우)을 요한다. 둘째로, 중독자의 체질 및 정맥내 약물 남용 기간에 따라, 날록손을 정맥내 투여하기 위한 중독자의 체내 정맥에의 접근법을 찾기가 특히 어려울 수 있다.

약물 중독자의 대다수가 혈행성 병원체에 의해 유래되는 질환, 예컨대 HIV, B형 및 C형 간염 등을 앓고 있고, 우발적인 주사침 자상의 안전성에 대한 심각한 우려가 있기 때문에, 의료인 또는 전문 간병인에게 혈행성 병원체에의 노출 위험이 존재한다는 것은 분명하다. 2000년도에 미국에서만 385,000건의 주사침 자상이 발생한 것으로 추정되었다 (문헌 [Wilburn, "Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5]).

또한, 정맥내 투여된 날록손의 비교적 짧은 제거 반감기 때문에, 상기 경로를 통해 날록손을 재투여할 필요가 있고, 일부 경우에는 수차례 재투여할 필요가 있다.

과잉투여 중독자를 치료하기 위해 날록손을 비강내 투여하는 것에 대한 연구가 수행되었다. 그러나, 그 결과는 다소 논란의 소지가 있다. 그에 따르면, 로이머(Loimer) 등은 오피에이트 중독자에게 날록손을 비내 투여하는 것은 정맥내 경로만큼 효과적이라는 것을 보고하였다 (문헌 [Loimer N. et al, "Nasal administration of naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994] 참조). 한편, 다울링(Dowling) 등은 비강내 투여된 날록손이 단지 4%의 상대적 생체이용률을 나타낸다는 것을 보고하였고, 비강내 흡수가 신속하지만 1시간을 초과한 시간 동안 측정가능한 농도를 유지하지 않는다고 결론내렸다 (문헌 [Dowling et al., "Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008]).

따라서, 일반적으로 비전문 의료인, 예를 들어 가족 구성원 또는 간병인이 과잉투여의 문제가 있는 약물 중독자에게 용이하게 투여할 수 있는 날록손 투여 형태가 요구된다.

또한, 의료인에 의해 투여될 경우에도, 이러한 투여 형태는 i) 혈행성 병원체에 노출될 위험이 최소화되어야 하고, ii) 주사가능한 정맥을 확인하거나 근육내 주사를 위해 대상체를 탈의시킬 필요가 없어 투여 시간이 단축될 것이다. 또한, 이러한 투여 형태는 신속한 작용 개시를 나타내야 하고, 수시간 동안 반대 작용을 이상적으로 유지해야 한다.

본 발명의 목적 및 개요

따라서, 본 발명의 한 목적은 신속한 작용 개시 및 비교적 장시간의 작용 시간과 함께 날록손의 상당히 높은 생체이용률을 나타내는 날록손을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 그러한 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 투여 형태의 투여 단위로서 특정한 부피에 용해된 특정한 양으로 사용하는 데에 있다.

하기 상세한 설명으로부터 자명해질 상기 목적 및 기타 목적은 독립 청구항의 주제에 의해 실현된다. 종속 청구항은 본 발명의 바람직한 실시양태 일부에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 한 측면에서 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.6 mg 이상에 동등하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등하다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 적용 유체에 용해된 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 비강내 투여되고, 상기 양은 한쪽 비공(nostril)으로의 투여에 의해 제공되거나 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되고, 한쪽 비공 당 적용 유체의 부피는 250 ㎕ 이하이다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 이하이다.

특히 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 12 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 6 mg의 날록손 HCl, 보다 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 3.75 mg의 날록손 HCl, 가장 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 2.0 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다. 상기 범위는 또한 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 20 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 또는 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 15 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 또는 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 10 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내일 수 있다. 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위가 가장 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 약 1.3 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.4 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.5 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 비강내 투여되고, 여기서 상기 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되거나 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되고, 한쪽 비공 당 적용 유체의 부피는 250 ㎕ 이하이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 내지 35 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 보다 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 가장 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있다. 상기 범위는 또한 250 ㎕ 내지 35 ㎕, 또는 250 ㎕ 내지 75 ㎕, 또는 200 ㎕ 내지 75 ㎕의 범위일 수 있다. 200 ㎕, 또는 150 ㎕, 또는 100 ㎕, 또는 50 ㎕의 부피가 특히 바람직하다. 일부 경우에, 75 ㎕의 부피가 또한 사용될 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.6 mg의 날록손 HCl, 또는 0.7 mg의 날록손 HCl, 또는 0.8 mg의 날록손 HCl, 또는 1.2 mg의 날록손 HCl, 또는 1.4 mg의 날록손 HCl, 또는 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등하고, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 보다 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있다. 또한, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 0.9 mg의 날록손 HCl, 또는 1.0 mg의 날록손 HCl, 또는 1.1 mg의 날록손 HCl, 또는 1.8 mg의 날록손 HCl, 또는 2.0 mg의 날록손 HCl, 또는 2.2 mg의 날록손 HCl에 동등한 것이 바람직할 수 있고, 여기서 상기 부피 범위가 적용가능하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최종 농도는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 100 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 70 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 보다 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 24 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다.

바람직하게는, 본원에서 청구된 비강내 투여 형태의 투여 단위는 한쪽 비공으로 투여된다. 따라서, 바람직하게는, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상기에 언급된 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공된다.

양쪽 비공이 존재하므로, 하기에 정의된 단일 적용 단계는 2개의 투여 단위를 연속 투여하는 것으로 구성될 수 있고, 각각 양쪽 비공 중 어느 한쪽에 투여된다. 하기의 바람직한 실시양태는 그러한 적용 단계, 즉 양쪽 비공에의 연속 투여에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 양쪽 비공에의 연속 투여를 통한 이러한 적용 단계는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 날록손 양의 비강내 투여를 초래한다.

특히 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 6 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 3 mg의 날록손 HCl, 보다 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 1.8 mg의 날록손 HCl, 가장 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 1.0 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다. 상기 범위는 또한 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 10 mg의 날록손 HCl, 또는 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 7.5 mg의 날록손 HCl, 또는 0.5 mg의 날록손 HCl 내지 5 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 내지 35 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 보다 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 가장 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있다. 상기 범위는 또한 250 ㎕ 내지 35 ㎕, 또는 250 ㎕ 내지 75 ㎕, 또는 200 ㎕ 내지 75 ㎕의 범위일 수 있다. 200 ㎕, 또는 150 ㎕, 또는 100 ㎕의 부피가 특히 바람직하다. 일부 경우에는, 75 ㎕의 부피가 또한 사용될 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 0.6 mg의 날록손 HCl 또는 0.7 mg의 날록손 HCl 또는 0.8 mg의 날록손 HCl에 동등하고, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 보다 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있다. 또한, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 0.9 mg의 날록손 HCl, 또는 1.0 mg의 날록손 HCl, 또는 1.1 mg의 날록손 HCl에 동등한 것이 바람직할 수 있고, 여기서 상기 부피 범위가 적용가능하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최종 농도는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 100 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 70 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 보다 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 3 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다.

양쪽 비공이 존재하기 때문에, 하기에 정의된 단일 적용 단계는 또한 양쪽 비공 중 어느 한쪽에만 단일 투여하는 것으로 구성될 수 있다. 하기의 바람직한 실시양태는 이러한 적용 단계, 즉 한쪽 비공에만 단일 투여하는 것에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 한쪽 비공에만 적용하는 이러한 단계는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 날록손 양의 비강내 투여를 초래한다.

특히 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 1.2 mg의 날록손 HCl 내지 12 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 1.2 mg의 날록손 HCl 내지 6 mg의 날록손 HCl, 보다 바람직하게는 1.2 mg의 날록손 HCl 내지 3.75 mg의 날록손 HCl, 가장 바람직하게는 1.2 mg의 날록손 HCl 내지 2.0 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다. 상기 범위는 또한 1.0 mg의 날록손 HCl 내지 20 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 또는 1.0 mg의 날록손 HCl 내지 15 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 또는 1.0 mg의 날록손 HCl 내지 10 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 1.2 mg의 날록손 HCl 또는 1.4 mg의 날록손 HCl 또는 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등하고, 적용 유체의 부피는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 보다 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있다. 또한, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 1.8 mg의 날록손 HCl, 또는 2.0 mg의 날록손 HCl, 또는 2.2 mg의 날록손 HCl에 동등한 것이 바람직할 수 있고, 여기서 상기 부피 범위가 적용가능하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최종 농도는 적용 유체 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 100 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 70 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위, 보다 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 24 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있다.

모든 상기 실시양태에 관한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 적용 유체는 물, 제약 용매를 임의로 포함하는 수용액, 제약 용매 및 공용매를 포함하는 수용액 및 염수 수용액을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 염수 수용액은 NaCl 용액, 보다 바람직하게는 약 1.0% (중량/부피) 농도의 정제수 중의 NaCl, 가장 바람직하게는 약 0.9% (중량/부피) 농도의 정제수 중의 NaCl이다. 바람직하게는, 적용 유체의 pH 값은 약 6.0 이하의 pH, 바람직하게는 약 5.8 이하의 pH, 보다 바람직하게는 약 5.6 이하의 pH, 가장 바람직하게는 약 5.5 이하의 pH에 상응한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 2개 이상의 투여 단위, 바람직하게는 3개 이상의 투여 단위, 보다 바람직하게는 4개 이상의 투여 단위, 가장 바람직하게는 5개 이상의 투여 단위를 포함한다. 투여 형태는 또한 1개의 투여 단위만을 포함하거나, 정확하게 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 투여 단위를 포함할 수 있다. 일반적으로, 투여 형태는 투여 단위로 적용 유체에 용해된 상기에 언급된 양 또는 상기 양의 절반을 포함할 수 있고, 그러한 양은 상기 총량이 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되는지 또는 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되는지에 따라 좌우된다. 따라서, 상기 양이 한쪽 비공으로 투여되는 경우에는, 투여 형태가 바람직하게는 적용 유체에 용해된 상기 총량을 투여 단위로 포함한다. 상기 양이 양쪽 비공으로 투여되는 경우에는, 투여 형태가 바람직하게는 적용 유체에 용해된 상기 총량의 절반을 투여 단위로 포함한다.

바람직하게는, 단일 적용 단계가 양쪽 비공으로의 투여를 포함하는 경우, 상기 투여 단위는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함한다. 약 0.65 mg, 약 0.70 mg, 약 0.75 mg 또는 약 0.80 mg이 특히 바람직할 수 있다.

바람직하게는, 단일 적용 단계가 한쪽 비공으로의 투여를 포함하는 경우, 상기 투여 단위는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함한다. 약 1.30 mg, 약 1.35 mg, 약 1.40 mg, 약 1.45 mg, 약 1.50 mg, 약 1.55 mg 또는 약 1.60 mg이 특히 바람직할 수 있다.

상기 양이 한쪽 비공으로 투여된다면, 투여 형태는 단일 투여 단위만을 포함할 수 있고, 따라서 단회 사용을 위한 것이다. 상기 양이 양쪽 비공으로 투여된다면, 투여 형태는 2개의 투여 단위를 포함할 수 있고, 이 또한 단회 사용을 위한 것일 수 있다. 그러나, 상기 투여 형태는 또한 2개 이상의 투여 단위, 바람직하게는 3개 이상의 투여 단위, 보다 바람직하게는 4개 이상의 투여 단위, 가장 바람직하게는 5개 이상의 투여 단위를 포함할 수 있고, 따라서 다회 사용을 위한 것일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 비내 스프레이 (스프레이 장치라고도 할 수 있음), 비점막 점착성 투여 형태 및 점막 분무기 장치를 포함하는 투여 형태 군으로부터 선택된다. 비내 스프레이가 본 발명에서 특히 바람직할 수 있다. 상기 비내 스프레이는 특히 시린지-구동 스프레이 장치 또는 펌프-구동 스프레이 장치일 수 있다.

바람직하게는, 투여 형태는 유일한 제약 활성제로서 날록손을 포함한다. 따라서, 에피네프린과 같은 추가의 제약 활성제(들)가 투여 형태에 포함되지 않을 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 100%로 설정된 생체이용률로 정맥내 투여된 날록손을 기준으로 하여 측정하였을 때, 인간에서 활성제 날록손의 높은 생체이용률, 바람직하게는 약 20% 내지 약 40%, 보다 바람직하게는 약 25% 내지 약 35%의 생체이용률을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 인간에서 활성제 날록손의 신속한 작용 개시, 즉 낮은 tmax, 바람직하게는 투여한지 약 5분 내지 약 18분 이내의, 바람직하게는 투여한지 약 5분 내지 약 12분 이내의, 보다 바람직하게는 투여한지 약 5분 내지 약 10분 이내의, 가장 바람직하게는 투여한지 약 6분 이내의 신속한 작용 개시를 제공한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 인간에서 활성제 날록손의 연장된 혈장 반감기, 즉 느린 제거 패턴, 바람직하게는 투여시 약 1.5시간 내지 약 9시간의 혈장 반감기, 보다 바람직하게는 투여시 약 2.5시간 내지 약 9시간의 혈장 반감기, 가장 바람직하게는 투여시 약 4시간 내지 약 9시간의 혈장 반감기를 제공한다. 인간에서의 활성제 날록손의 혈장 반감기는 또한 본 발명에 따른 투여 형태의 투여시 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간 또는 약 9시간일 수 있다.

제2 측면에서, 본 발명은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 관한 것이다.

따라서, 상기 측면에서, 상기에 언급된 모든 바람직한 실시양태를 포함하는 상기에 언급된 투여 형태는 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 것이다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한, 적용 유체에 용해된 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 비강내 투여되고, 상기 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되거나 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되고, 한쪽 비공 당 적용 유체의 부피는 약 250 ㎕ 이하, 바람직하게는 약 200 ㎕ 이하이다.

따라서, 본 발명은 또한 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 250 ㎕ 이하 부피의 적용에서 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 비강내 투여된다.

오피오이드 과잉투여는 헤로인, 부프레노르핀, 메타돈, 펜타닐, 옥시코돈, 모르핀 및 히드로모르폰의 오용 때문일 수 있다. 따라서, 오피오이드 과잉투여는 오피오이드의 불법적인 사용으로 인한 것일 수 있다. 그러나, 오피오이드 과잉투여는 또한 오피오이드 요법 동안 오피오이드의 우발적인 오용으로 인한 것일 수도 있다.

바람직한 실시양태에서, 오피오이드 과잉투여의 증상은 호흡 저하, 임의로는 수술후 오피오이드 호흡 저하, 변경된 의식 수준, 동공 축소, 저산소혈증, 급성 폐 손상 및 흡인성 폐렴을 포함하는 군으로부터 선택된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 유효량의 날록손을 제공하기 위해 초기 적정 기간 동안에 재적용된다. 따라서, 상기에 언급된 양이 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용될 때, 유효량의 날록손을 제공하기 위해 초기 적정 기간 동안에 재투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 초기 적정 기간은 제1 적용 단계와 함께 시작하여 약 15 내지 약 30분의 기간이다. 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에서 유효량의 날록손을 제공하기 위해 본 발명에 따른 투여 형태를 2회, 3회, 4회, 5회 또는 심지어 6회 재적용하는 것이 바람직할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 근육내 및/또는 정맥내 투여 형태와 조합된다. 상기 근육내 및/또는 정맥내 투여 형태가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.4 mg 내지 약 2 mg 범위의 양으로 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 한 측면에서 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 비강내 제약 투여 형태의 투여 단위로 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 1.0 mg 이상의 날록손 HCl, 바람직하게는 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 사용하는 것에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 상기에 언급된 날록손의 양 및 적용 유체의 부피가 모두 비강내 제약 투여 형태의 투여 단위로 사용될 수 있다.

본 발명은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 비강내 제약 투여 형태를 제공한다.

도 1은 실시예 1에 기재된 연구의 단계를 나타내고, 여기서 SD는 무작위 순서 코드에 따른 연구 약물이고, P1-P4는 각각 동일하게 무작위 순서 코드에 따른 연구 약물의 단일 용량을 사용하는 제1기 내지 제4기이고, 후속적으로 14일 이상의 워시아웃(washout) (제1기, 제2기 및 제3기에서만)을 갖는다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구의 약동학 파라미터를 보여준다.
도 3은 36시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀(Excel)을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 4는 4시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 5는 36시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 6은 4시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 7은 4시간 동안 정맥내 (IV, 엑셀만) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀 또는 윈논린(WinNonlin)을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 8은 4시간 동안 정맥내 (IV, 엑셀만) 적용된 0.4 mg 날록손, 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀 또는 윈논린을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 9는 36시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손 [여기서, 도 3과 비교하여, 1명의 이상(outlying) 대상체는 제외됨], 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 10은 4시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손 [여기서, 도 4와 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨], 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 11은 36시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손 [여기서, 도 5와 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨], 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 12는 4시간 동안 정맥내 (IV) 적용된 0.4 mg 날록손 [여기서, 도 6과 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨], 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손에 대하여 엑셀을 사용하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 13은 4시간 동안 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손 (윈논린 사용), 및 정맥내 (IV, 엑셀 사용 [여기서, 도 7과 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨]) 적용된 0.4 mg 날록손에 대하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 14는 4시간 동안 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손 (윈논린 사용), 및 정맥내 (IV, 엑셀 사용 [여기서, 도 8과 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨]) 적용된 0.4 mg 날록손에 대하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 15는 4시간 동안 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손 (엑셀 또는 윈논린 사용), 및 정맥내 (IV, 엑셀 사용 [여기서, 도 7과 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨]) 적용된 0.4 mg 날록손에 대하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 8 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.
도 16은 4시간 동안 비강내 (IN) 적용된 1.2 mg 날록손 및 IN 적용된 1.6 mg 날록손 (엑셀 또는 윈논린 사용), 및 정맥내 (IV, 엑셀 사용 [여기서, 도 8과 비교하여, 1명의 이상 대상체는 제외됨]) 적용된 0.4 mg 날록손에 대하여 추정된 곡선 (실시예 1의 데이터에 기초함: 비강내 적용된 16 mg의 날록손 HCl)을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 부분적으로, 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태가 유의한 생체이용률, 신속한 작용 개시 및 비교적 느린 제거 패턴을 나타낸다는 놀라운 발견에 근거한다.

따라서, 오피오이드 과잉투여에 사용하기 위해, 이러한 비강내 투여 형태는 투여 단위로 오피오이드의 작용에 대하여 반대작용을 하는 유효량의 날록손을 포함할 수 있고, 여기서 투여 형태는 사용하기가 용이하며 상기에 약술된 약동학 파라미터, 즉 유의한 생체이용률, 신속한 작용 개시 및 비교적 느린 제거 패턴을 갖는 안전한 투여 형태이다.

본 발명의 일부 실시양태를 보다 상세히 기재하기 전에, 하기 정의를 제공한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 "하나의" 및 "한"이라는 단수형은, 본 명세서에서 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 상응하는 복수형도 포함한다.

본 발명의 명세서에서 용어 "약" 및 "대략"은 당업자가 해당 특징의 기술상의 효과를 보장하기 위해 이해하는 정확도의 범위를 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 지시된 수치와의 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.

용어 "포함하는"은 비제한적인 것으로 이해할 필요가 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "이루어지는"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 이하에서, 한 군이 일정수 이상의 실시양태를 포함하는 것으로 정의된다면, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 포함하고자 한다.

본원에서 사용된 "날록손"은 외래로부터 투여된 오피오이드의 차단제를 나타내는, 시판되는 마약성 길항제이다. 이는 모든 오피오이드 수용체 영역 (μ, κ, 및 δ)에서 작용한다. 경구 투여 후에, 날록손은 신속하게 흡수되지만 (5-30분 이내), 높은 초회통과 대사율로 인해 3% 미만의 매우 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. 소량의 경구 용량으로는, 날록손이 전신으로 이용가능하지 않으며, 주로 위장관에서 국부적인 오피오이드 수용체에 대하여 작용한다. 오피오이드 과잉투여의 경우에, 날록손이 남용 오피오이드의 작용을 역전시키므로, 과잉투여를 치료하기 위해 사용된다.

용어 날록손의 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 비술페이트 염, 타르트레이트 염, 니트레이트 염, 시트레이트 염, 비타르트레이트 염, 포스페이트염, 말레이트 염, 말레에이트 염, 히드로브로마이드 염, 히드로아이오다이드 염, 푸메레이트 염, 숙시네이트 염 등을 말한다. 날록손은 또한 염기 부가염, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨을 비롯한 알칼리 금속의 금속염으로서 존재할 수 있다. 바람직한 염은 날록손의 히드로클로라이드 염이다.

본원에서 사용된 용어 "비강내 투여 형태"는 비내에서 활성제를 방출하는 제약 투여 형태로서 정의된다. 방출되면, 활성제는 후속적으로 비점막을 통해 체순환계으로 이동한다. 전형적으로, 특정 투여 단위 또는 계량 부피가 비강내 투여 형태로부터 투여 단계마다 코의 한쪽 비공으로 적용된다. 전체 투여 단위 또는 전체 계량 부피를 온전히 제공하기 위해, 투여 전에 비강내 투여 형태의 하나 이상의 프라이밍(priming) 단계를 수행할 필요가 있을 수 있다. 비내 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어, 스프레이의 펌프가 적용될 계량 부피로 완전히 충전될 때까지 코 바깥쪽에서 비내 스프레이를 1회 이상 펌핑하는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "투여 단위"는 단일 투여 단계에서 한쪽 비공으로 투여되는 활성제의 특정량을 말한다. 하기에서 상술된 바와 같이, 오피오이드 과잉투여의 초기 치료 단계에서 상기 양은 예를 들어, 한쪽 비공 당 0.6 mg의 날록손 HCl일 수 있다. 바람직하게는, 총량이 단일 적용 단계에서 한쪽 비공으로만 투여함으로써 제공된다면, 상기 양은 투여 단위로 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등할 수 있다. 별법으로, 총량이 단일 적용 단계에서 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공된다면, 상기 양은 투여 단위로 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl에 동등할 수 있다. 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적용 유체에 특정 최종 농도로 용해되므로, 단일 투여 단계마다 투여되는 양은 투여될 특정 부피에 상응한다. 본 발명에서, 상기 부피는 바람직하게는 200 ㎕ 이하이다.

본 발명의 비강내 투여 형태는, 예를 들어 비내 스프레이일 수 있다. 비내 스프레이가 대부분의 경우에 200 ㎕ 이하의 최종 부피를 포함할 것이라는 점은 당업자에게 분명하다. 또한, 상기 비내 스프레이는, 예를 들어 1.5 ml를 포함할 수 있고, 여기서 예를 들어 100 ㎕의 부피가 투여 단계마다, 즉 1 적용 당 계량 부피로서 투여된다. 상기에 상술된 바와 같이, 스프레이의 프라이밍이 적용 전에 필요할 수 있다.

양쪽 비공이 존재하므로, 비강내 투여 형태가 연속 2 단계로 분할된 투여법으로, 즉 투여될 활성제 양의 절반을 한쪽 비공으로 1차 투여하는 단계에 이어서, 다른 비공으로 나머지 절반을 투여함으로써 투여될 수 있다는 것을 당업자라면 알고 있다. 이러한 "분할" 투여 방식은 한쪽 비공 당 보다 적은 부피를 사용할 수 있으므로, 본 발명에서 바람직하다.

따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 비강내 투여되고, 상기 양은 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되고, 한쪽 비공 당 적용 유체의 부피는 250 ㎕ 이하이다. 따라서, 한쪽 비공 당 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 약 0.8 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 투여되어, 상기 총량을 달성할 수 있다.

그러나, 활성제를 단일 투여 단계에서 한쪽 비공으로 투여할 수도 있다. 양쪽 비공으로 분할 투여하는 경우에 비공마다 동일한 부피를 사용할 때, 동일한 양의 활성제를 제공하기 위해 투여액 중의 활성제의 농도는 2배의 농도가 될 필요가 있음이 당업자에게 자명하다.

따라서, 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태에 관한 것이고, 여기서 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 비강내 투여되고, 상기 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되고, 한쪽 비공 당 적용 유체의 부피는 250 ㎕ 이하이다. 따라서, 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 한쪽 비공으로만 투여될 수 있다.

일반적으로, 제약 투여 형태는 특정 효과를 달성하기 위해 활성제를 특정량 포함한다. 따라서, 활성제는 예를 들어, 정제, 즉 경구 투여 형태에 10 mg의 양으로 포함될 수 있다. 이러한 정제를 1 적용 단계에서 환자에게 투여함으로써, 10 mg의 유효량이 환자 체내에 제공된다. 상기에서 이미 논의된 바와 같이, 활성제를 비강내 투여하는 경우에는 양쪽 비공이 존재하므로 상황이 달라진다. 이러한 관점에서, 비강내 투여되는 활성제의 최종량은 투여법이 한쪽 비공으로의 단일 투여 단계를 포함하는지 또는 양쪽 비공으로의 연속 2 투여 단계를 포함하는지에 상관없이, 항상 치료 유효량이라는 점을 이해할 필요가 있다. 단일 투여 단계이든지 또는 연속 2 투여 단계이든지, 두 방식 모두 본원에서는, 목적하는 치료 유효량, 예를 들어 1.2 mg 또는 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양을 제공한다는 점에서 "1 적용 단계"라 한다.

본원에서 사용된 용어 "적용 유체"는 바람직하게는 활성제를 용해된 상태로 포함하는 용액을 말한다. 그러나, 본원에서 사용된 "적용 유체"는 또한 유체상에 분산된 고체상으로 활성제 (및 임의로 추가 성분)의 적어도 일부를 포함하는 현탁물을 말하는 것일 수도 있다. 따라서, 현탁물을 언급할 때, "용해된"이란 용어는 "분산된"의 의미로 사용된다. 하기에 언급된 바와 같이, 사용된 제형은 또한 겔 또는 겔-유사 제형일 수 있다. 따라서, 용어 "적용 유체"는 또한 겔 또는 겔-유사 상을 말하는 것일 수도 있다.

본원에서 사용된 용어 "생체이용률"은 활성제가 체순환하는 정도 및 활성제가 체순환계로 들어가는 비율을 말한다. 상이한 투여 형태에 있어서 활성제의 생체이용률은 특히 분석할 투여 형태 (예를 들어, 비강내 투여 형태)에 의해 제공된 AUCt 값 (하기 참조)을 정맥내 투여 형태에 의해 제공된 AUCt 값과 비교함으로써 평가할 수 있다. 따라서, %로 표시되는 생체이용률은 분석할 투여 형태의 AUCt 값을 정맥내 투여 형태의 AUCt 값으로 나누고, 계수 100을 곱하여 계산할 수 있다.

"Cmax 값"은 활성제 날록손의 최고 혈장 농도를 나타낸다.

"tmax 값"은 Cmax 값에 도달하는 시점을 나타낸다. 다르게 설명하면, tmax는 최고 혈장 농도 측정치의 시점이다.

"AUC (곡선 아래의 면적)" 값은 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환으로 흡수된 활성제 날록손의 총량에 비례하므로, 생체이용률의 척도이다.

"AUCt 값"은 투여 시점부터 마지막으로 측정가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적에 해당하는 값이다. AUCt 값은 보통 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산한다.

말기 속도 상수인 "람다Z"는 말기 로그-선형 단계에 있는 것으로 판단되는 지점을 사용하여 추정된다.

"t1/2z"라고도 하는 "t1/2"은 겉보기 말기 반감기로서, 보통 ln2 대 람다Z의 비율로부터 측정된다.

마지막으로 측정가능한 지점과 무한대 사이의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적은 최종 혈장 농도 측정치 (C최종) 대 람다Z의 비율로부터 계산할 수 있다. 이것을 AUCt에 더하여 "AUCinf"를 얻고, 이는 투여 시점부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적이다.

본 발명자들은 놀랍게도, 본원에 기재된 비강내 제약 투여 형태가 투여시에 체순환계에서의 날록손의 비교적 연장된 혈장 반감기와 함께, 낮은 tmax가 나타내는 체순환계에서의 조기 출현을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 투여 형태는 약 25% 내지 약 35% 범위의 적당하게 높은 생체이용률을 나타낸다.

특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 조기 tmax 및/또는 비교적 연장된 제거 반감기 (즉, 날록손의 지속적인 작용) 및/또는 상당히 높은 생체이용률의 상기의 놀라운 효과가 높은 혈관신생을 보이는 비점막에서의 날록손 전량의 신속한 흡수 때문일 수 있다고 현재 가정하고 있다. 상기 효과를 달성하기 위해서는, 연하로 인한 손실 (낮은 생체이용률을 갖는 경구 투여에 상응할 것임, 상기 참조), 비공으로부터의 누출 등을 피하도록 적은 부피로 날록손을 투여하는 것이 필수적인 것으로 보인다. 따라서, 투여를 위해 적용 유체는 바람직하게는 0.5 ml 미만, 보다 바람직하게는 0.25 ml 미만의 적은 부피로 사용되어야 한다. 일반적으로, 부피는 30 ㎕ 내지 400 ㎕, 35 ㎕ 내지 350 ㎕, 40 ㎕ 내지 300 ㎕, 50 ㎕ 내지 250 ㎕, 60 ㎕ 내지 200 ㎕, 70 ㎕ 내지 150 ㎕, 또는 80 ㎕ 내지 120 ㎕의 범위일 수 있다.

본 발명은 응급 상황, 즉 오피오이드 과잉투여의 경우에 즉각적인 의료 처치의 상황에서 발견될 것이다. 대부분의 경우에, 과잉투여는 오피오이드의 정맥내 남용 때문이고, 남용자의 의식불명을 초래할 수 있다. 당면한 본 발명에서, 날록손은 오피오이드의 과잉투여에 대응하기 위해 안전하고 효율적인 방식으로, 즉 비강내 투여에 의해 투여될 수 있다.

또한, 날록손은 과잉투여 상황에 직면하게 되었을 때 즉각적으로 오피오이드 중독자의 가족 구성원, 친구 또는 간병인에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 응급 의료 요원이 도착하기 전에도 치료를 개시할 수 있어, 과잉투여의 치명적인 결과 또는 과잉투여로 인한 주요 후유증의 위험을 분명하게 감소시킨다. 따라서, 이러한 시나리오에서는, 오피오이드의 과잉투여 가능성이 있는 대상체와 함께 생활하는 가족 구성원, 친구 또는 간병인에게 본 발명에 따른 비강내 투여 형태가 제공되어야 한다.

날록손이 남용자의 체순환계에서 오피오이드의 작용에 대응하는 충분한 농도로 존재할 필요가 있으므로, 날록손의 유효량이 1 적용 단계에서 제공되어야 한다. 그러나, 남용자 및 과잉투여의 중증도에 따라, 이러한 유효량은 달라지고, 따라서 유효량에 도달할 때까지 비교적 단시간 내에 반복적인 적용 단계로 적정을 수행할 필요가 있을 수 있다.

전형적으로, 날록손의 유효량은 대상체의 호흡수를 평가함으로써 결정할 수 있고, 여기서 호흡수의 증가는 날록손의 대응 작용을 의미한다. 이러한 증가가 1차 날록손 용량의 투여 후 약 5 내지 약 10분에 검출되지 않는다면, 2차 용량을 투여해야 하고, 그 후에 다시 대상체의 호흡수를 평가한다. 날록손의 유효 용량에 도달하기 위해 2단계 또는 여러 단계의 적용 단계가 필요하다면, 전형적으로 이것을 "적정"이라 한다. 이러한 경우에, 적정 단계는 보통 처음 15 내지 20분 이내에 수행된다.

날록손의 정맥내 투여를 위한 특히 바람직한 전형적인 출발량은 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 증상을 치료할 때 약 0.4 mg의 IV에 상응한다 (또한 본 출원의 실시예 2 참조). 따라서, 본 발명의 놀라운 발견으로 (예를 들어, 날록손의 비강내 생체이용률과 관련하여), 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위해 비강내 투여되는 날록손의 가장 바람직한 출발량은 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양에 상응한다 (여기서, 상기 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되거나 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공됨). 약 1.3 mg의 날록손 HCl, 약 1.4 mg의 날록손 HCl, 약 1.5 mg의 날록손 HCl, 및 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 날록손의 양이 전형적인 출발량으로서 특히 바람직할 수 있다.

날록손의 유효량을 위한 또 다른 전형적인 출발점은 1 적용 단계에서 비강내 투여되는 약 1.2 mg의 날록손 HCl에 동등한 양일 수 있다.

따라서, 1.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 200 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 100 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

별법으로, 1.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 150 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 75 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 75 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

또 다른 별법으로, 1.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 50 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 50 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

유효량을 위한 또 다른 전형적인 출발점은 1 적용 단계에서 비강내 투여되는 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양일 수 있다.

따라서, 1.6 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 200 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 8 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 100 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

별법으로, 1.6 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 10.7 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 150 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 10.7 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 75 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 10.7 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 75 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

또 다른 별법으로, 1.6 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 50 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 50 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

유효량을 위한 또 다른 전형적인 출발점은 1 적용 단계에서 비강내 투여되는 약 2.4 mg의 날록손 HCl에 동등한 양일 수 있다.

따라서, 2.4 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 200 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 12 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 100 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

별법으로, 2.4 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 150 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 75 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 75 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

또 다른 별법으로, 2.4 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 24 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 24 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 50 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 24 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 50 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

유효량을 위한 또 다른 전형적인 출발점은 1 적용 단계에서 비강내 투여되는 약 3.2 mg의 날록손 HCl에 동등한 양일 수 있다.

따라서, 3.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 200 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 100 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

별법으로, 3.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 21.4 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 150 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 21.4 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 75 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 21.4 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 75 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

또 다른 별법으로, 3.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공하기 위해, 투여액 1 ml 당 32 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 100 ㎕ 부피의 적용 유체를 한쪽 비공으로 투여할 수 있다. 별법으로, 투여액 1 ml 당 32 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 50 ㎕ 부피의 적용 유체를 첫번째 비공으로 투여하고, 그 후에 투여액 1 ml 당 32 mg의 날록손 HCl에 동등한 농도로 날록손을 포함하는 추가의 적용 유체 50 ㎕를 두번째 비공으로 투여할 수 있다.

4 mg의 날록손 HCl, 6 mg의 날록손 HCl, 8 mg의 날록손 HCl, 10 mg의 날록손 HCl, 12 mg의 날록손 HCl, 14 mg의 날록손 HCl 또는 16 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 출발하는 것도 바람직할 수 있고, 여기서 상기 양은 바람직하게는 1 적용 단계에서 양쪽 비공으로의 연속 2회 투여를 위해 2 x 100 ㎕의 적용 유체 중에 제공된다. 출발점으로서 비강내 투여되는 1 mg 또는 2 mg의 날록손 HCl에 동등한 양은 제외시키는 것이 바람직할 수 있다.

상기에 언급된 제2 투여 단계, 즉 두번째 비공으로의 연속적인 투여가 본 발명에서 적정 목적을 위한 반복 투여로서 간주되지 않음을 이해할 필요가 있다. 오히려, 상기에 약술된 바와 같이, 첫번째 비공으로의 투여 및 두번째 비공으로의 투여는 1 적용 단계로서 간주된다.

일반적으로, 연속적인 2 투여 단계로 구성된 1 적용 단계로 날록손을 양쪽 비공으로 투여하는 것이 바람직할 수 있고, 각각의 단계는 100 ㎕의 적용 유체를 포함한다. 또한, 이러한 적용 단계를 위해, 적용 유체 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도가 적용 유체 1 ml 당 6 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 80 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 10 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 70 mg의 날록손 HCl, 보다 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 60 mg의 날록손 HCl, 가장 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 50 mg의 날록손 HCl에 동등한 것이 바람직할 수 있다. 이러한 설정에서, 적용 유체 중의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특히 바람직한 농도는 적용 유체 1 ml 당 18 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 20 mg의 날록손 HCl에 동등하다.

출발 용량이 날록손 유효 용량으로서 불충분하다면, 또 다른 적용 단계가 필요할 수 있다. 이 경우에, 유효량으로의 적정이 수행된다 (상기 참조). 따라서, 2차 용량을 투여할 수 있고, 여기서 상기 2차 용량은 바람직하게는 투여된 초기 1차 용량에 상응하는데, 즉 1.2 mg의 날록손 HCl, 1.6 mg의 날록손 HCl, 2.4 mg의 날록손 HCl 또는 3.2 mg의 날록손 HCl에 동등할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 2차 용량은 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양에 상응할 수 있다 (여기서, 상기 양은 한쪽 비공으로의 투여에 의해 제공되거나 양쪽 비공으로의 투여에 의해 제공됨).

1차 용량과 관련하여, 2차 용량의 투여는 단일 투여 단계, 즉 한쪽 비공으로의 투여를 포함할 수 있거나, 1 적용 단계를 제공하기 위해 양쪽 비공으로의 연속적인 2 투여 단계를 포함할 수 있다.

일부 경우에, 목적하는 효과를 달성하기 위해 별도의 적용 단계에서 날록손의 3차 용량 또는 4차 또는 5차 용량을 적용할 필요가 있을 수 있다.

모든 상기에 언급된 적용 단계는 초기 치료 단계 동안에, 전형적으로 처음 약 15 내지 약 30분 이내에 수행되는 단계로서 확인됨을 이해할 필요가 있다. 상기에서 이미 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 느린 제거 패턴이 본 발명에 의해 달성된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 따라서, 날록손의 반복 투여가 필요하지 않을 수 있다.

그러나, 일부 과잉투여의 경우에는, 대응 작용을 유지하기 위해 비강내로 또는 상이한 경로로 날록손을 재투여할 필요가 있을 수 있다. 이러한 재투여는, 예를 들어 1차 투여에 이어서 약 2, 3, 4, 5 또는 6시간 후에 필요할 수 있다 (여기서, 1차 투여는 초기 적정 동안에 여러 단계의 적용 단계를 포함할 수 있음).

비강내 경로를 통해 날록손을 재투여할 때, 상기에 지시된 것과 동일한 용량 및 부피가 사용될 수 있다. 따라서, 상기 재투여 용량은 바람직하게는 투여된 1차 용량에 상응한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 비강내 제약 투여 형태는 날록손을 포함하는 근육내 및/또는 정맥내 투여 형태와 조합된다. 따라서, 비강내 제약 투여 형태는 날록손을 포함하는 근육내 및/또는 정맥내 투여 형태의 투여 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 치료할 대상체의 상태에 따라 이러한 조합 투여가 필요할 수 있고, 보통 전문 의료인에 의해 판단될 것이다. 본 발명의 비강내 투여를 근육내 및/또는 정맥내 투여와 조합할 경우에, 약 0.4 mg 내지 약 2 mg의 날록손을 근육내 및/또는 정맥내 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 실시예 섹션으로부터 추론할 수 있는 바와 같이, 적은 부피에 용해된 날록손을 포함하는 비강내 투여 형태는 낮은 tmax, 높은 생체이용률 및 비교적 연장된 제거 반감기를 제공한다.

날록손을 포함하는 경구 투여 형태와 비교하여, 본 발명의 비강내 투여 형태에 의해 제공되는 생체이용률은 약 10배 이상 높은 것으로 보인다. 또한, tmax는 경구 투여 형태의 tmax보다 낮은 것으로 보인다.

생체이용률이 100%로 설정된 (또한 기준으로서 사용되는) 정맥내 투여되는 날록손과 비교하여, 본 발명의 투여 형태의 생체이용률은 적당하게 높은 것으로 보인다. 정맥내 투여되는 날록손은 약 1 내지 2분 이내의 신속한 작용 개시를 나타내고, 이는 본 발명의 투여 형태에 의한 작용 개시보다 약간만 신속한 것으로 보인다.

본 발명의 실시예 섹션에 기재된 연구에 의해 확인되는 바와 같이, 정맥내 투여되는 날록손은 약 60 내지 90분의 제거 반감기를 나타낸다. 정맥내 투여되는 날록손의 이러한 매우 짧은 제거 반감기는 오피오이드 과잉투여의 증상, 예를 들어 호흡 저하의 재발을 피하기 위해 반복 투여 또는 연속 주입을 요구한다.

이러한 정맥내 재투여 또는 연속 주입이 유자격 의료인을 요하고, 이들에게는 주사침 자상의 위험이 반복되거나, 이러한 의료인이 연속 주입을 모니터링해야 하는 것과 같은 단점을 수반한다는 것은 분명하다. 본 발명의 비강내 투여 형태가 대략 수시간의 제거 반감기를 나타내므로 이러한 단점은 본 발명의 투여 형태에 의해 극복될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제약 투여 형태는 오피오이드 과잉투여의 경우에 과잉투여 및/또는 그의 증상, 예를 들어 호흡 저하를 역전시키기 위해 투여하기에 특히 적합한 것으로 보인다.

바람직하게는, 비강내 투여 형태는 비내 스프레이, 비점막 점착성 투여 형태 또는 점막 분무기 장치이고, 이들은 모두 전문 의료인 뿐만 아니라, 비전문 의료인에 의해서도 용이하게 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 비강내 투여 형태는 앙와위 자세 및 직립 자세에서 기능할 수 있는 장치에 상응하는 것이 바람직하고; 이러한 장치는 분명하게 본 발명에서 바람직하다 (또한 상기에서 언급된 장치 참조).

비강내 투여 형태에 사용되는 제형은 용액, 현탁물 또는 비내 겔/겔-유사 제형일 수 있다. 날록손의 부가적인 지속 방출을 목적으로 한다면, 특히 겔 또는 겔-유사 제형이 사용될 수 있다.

비강내 제형에 사용되는 전형적인 제약 부형제가 당업자에게 공지되어 있고, 본 발명에 따른 제형에 사용될 수 있다. 여기에는 당업자에게 공지된 흡수/투과성 증진제 및 결합제, 담체 등이 포함된다. 또한, 다른 전형적인 시약, 예컨대 등장화제, 완충제, 용매, 공용매, 증점제 또는 겔화제가 제형에 사용될 수 있다는 것을 당업자라면 알고 있다.

비내 스프레이의 사용이 특히 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 200 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.6 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비내 스프레이를 사용할 수 있다. 비내 스프레이의 투여 단위 당 100 ㎕ 부피의 적용 유체 중의 0.6 mg의 날록손 HCl을 사용하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 따라서, 양쪽 비공으로의 연속 2회 투여를 포함하는 1 적용 단계는 1.2 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공할 것이다. 약 0.65 mg의 날록손 HCl 내지 0.8 mg의 날록손 HCl 또는 약 1.3 mg의 날록손 HCl 내지 약 1.6 mg의 날록손 HCl에 동등한 양이 가장 바람직하다.

별법으로, 비내 스프레이의 투여 단위 당 100 ㎕ 부피의 적용 유체 중의 0.8 mg의 날록손 HCl을 사용할 수 있다. 따라서, 양쪽 비공으로의 연속 2회 투여를 포함하는 1 적용 단계는 1.6 mg의 양으로 날록손 HCl을 제공할 것이다. 비내 스프레이는 5개 이상의 투여 단위 및 예를 들어 프라이밍용으로 필요한 잔여 부피를 위해 충분해 보이는 총 600 ㎕ 이상을 포함할 수 있다. 초기 적정 또는 후기 단계에서의 적용을 위한 재적용이 이러한 스프레이를 사용하여 가능해야 함이 분명하다.

일반적으로, 투여 단위 당 하기 부피가 본 발명에 따른 비내 스프레이에 특히 사용될 수 있다: 약 25 ㎕, 약 50 ㎕, 약 70 ㎕, 약 90 ㎕, 약 100 ㎕, 약 120 ㎕, 약 130 ㎕ 또는 약 140 ㎕.

혈장 곡선을 설명하는 파라미터는 임상 실험에서, 먼저 활성제 날록손을 다수의 테스트 대상자에게 1회만 비강내 투여함으로써 얻을 수 있다. 그 후에, 개별 테스트 대상자의 혈장 값을 평균을 내고, 예를 들어 평균 AUC, Cmax 및 tmax 값을 얻는다. 본 발명의 명세서에서, AUC, Cmax 및 tmax와 같은 약동학 파라미터는 평균값을 말한다. 또한, 본 발명의 명세서에서, AUC, Cmax, tmax 값과 같은 생체내 파라미터는 단일 용량을 인간 환자 및/또는 건강한 인간 대상체에 투여한 후에 얻어진 파리미터 또는 값을 말한다.

건강한 인간 대상체에 대하여 평균 tmax, Cmax 및 AUC와 같은 약동학 파라미터가 측정된다면, 이들은 전형적으로 대략 10 내지 25명의 건강한 인간 대상체의 테스트 집단에서 시간에 따른 혈장 값의 전개를 측정함으로써 얻어진다. 유럽 의약품 평가 기관 (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; EMEA) 또는 식품의약청 (FDA)과 같은 관리 기관은 보통, 예를 들어 20 또는 24명의 테스트 대상자로부터 얻어진 데이터를 허용할 것이다. 바람직하게는, 얻어진 파라미터는 단일 용량 투여 연구에 대한 것이다.

본 명세서에서 용어 "건강한" 인간 대상체는 신장, 체중 및 생리학적 파라미터, 예컨대 혈압 등과 관련하여 평균 값을 갖는 보통 백인 인종의 전형적인 남성 또는 여성을 말한다. 본 발명의 목적상, 건강한 인간 대상체는 임상 실험에 관한 국제 조화 회의 (International Conference for Harmonization of Clinical Trials; ICH)에 기초하여 그의 권장에 따른 포함 및 배제 기준에 따라 선정된다. 본 발명의 목적상, 실시예 섹션에 약술된 포함 및 배제 기준에 따라 건강한 대상체를 확인할 수 있다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 하기에 관한 것이다.

1. 적용 유체 1 ml 당 5 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 100 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 적용 유체 1 ml 당 5 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 70 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 적용 유체에 용해된 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 투여 형태.

2. 제1 실시양태에 있어서, 한쪽 비공 당 200 ㎕ 내지 50 ㎕ 부피의 적용 유체, 바람직하게는 200 ㎕ 부피의 적용 유체, 보다 바람직하게는 100 ㎕ 부피의 적용 유체가 투여되는 것인 투여 형태.

3. 제1 실시양태에 있어서, 상기 최종 농도가 적용 유체 1 ml 당 6.5 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 33 mg의 날록손 HCl에 동등한 것인 투여 형태.

4. 제3 실시양태에 있어서, 한쪽 비공 당 200 ㎕ 부피의 적용 유체, 바람직하게는 100 ㎕ 부피의 적용 유체가 투여되는 것인 투여 형태.

5. 제1 실시양태에 있어서, 상기 최종 농도가 적용 유체 1 ml 당 8.5 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 44 mg의 날록손 HCl에 동등한 것인 투여 형태.

6. 제5 실시양태에 있어서, 한쪽 비공 당 150 ㎕ 부피의 적용 유체, 바람직하게는 75 ㎕ 부피의 적용 유체가 투여되는 것인 투여 형태.

7. 제1 실시양태에 있어서, 상기 최종 농도가 적용 유체 1 ml 당 13 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 66 mg의 날록손 HCl에 동등한 것인 투여 형태.

8. 제7 실시양태에 있어서, 한쪽 비공 당 100 ㎕ 부피의 적용 유체, 바람직하게는 50 ㎕ 부피의 적용 유체가 투여되는 것인 투여 형태.

9. 제1 실시양태에 있어서, 상기 최종 농도가 적용 유체 1 ml 당 18.5 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 1 ml 당 94 mg의 날록손 HCl에 동등한 것인 투여 형태.

10. 제9 실시양태에 있어서, 한쪽 비공 당 70 ㎕ 부피의 적용 유체, 바람직하게는 35 ㎕ 부피의 적용 유체가 투여되는 것인 투여 형태.

11. 제1 내지 제10 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 오피오이드 과잉투여 및/또는 그의 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 투여 형태.

본 발명의 또 다른 추가의 바람직한 실시양태는 하기에 관한 것이다.

1. 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 250 ㎕ 이하 부피, 바람직하게는 200 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl, 바람직하게는 0.6 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양으로 포함하는 투여 단위를 포함하는 비강내 제약 투여 형태.

2. 제1 실시양태에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 12 mg의 날록손 HCl, 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 6 mg의 날록손 HCl, 보다 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 3.75 mg의 날록손 HCl, 가장 바람직하게는 0.6 mg의 날록손 HCl 내지 2.0 mg의 날록손 HCl에 동등한 범위 내에 있는 것인 투여 형태.

3. 제1 또는 제2 실시양태에 있어서, 적용 유체의 부피가 200 ㎕ 내지 35 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 보다 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 가장 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있는 것인 투여 형태.

4. 제1 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 0.6 mg의 날록손 HCl 또는 1.2 mg의 날록손 HCl에 동등하고, 적용 유체의 부피가 200 ㎕ 내지 50 ㎕, 바람직하게는 200 ㎕ 내지 100 ㎕, 보다 바람직하게는 150 ㎕ 내지 100 ㎕의 범위 내에 있는 것인 투여 형태.

5. 제1 내지 제4 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 100%로 설정된 생체이용률로 정맥내 투여된 날록손을 기준으로 하여 측정하였을 때, 인간에서 20% 내지 40%의 활성제 날록손의 생체이용률을 제공하는 투여 형태.

6. 제1 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간에서 투여한지 5분 내지 18분 이내에 활성제 날록손의 작용 개시를 제공하는 투여 형태.

7. 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 투여시 인간에서 1.5시간 내지 9시간의 활성제 날록손의 혈장 반감기를 제공하는 투여 형태.

8. 제1 내지 제7 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 적용 유체가 물 및 염수 수용액, 바람직하게는 수중의 NaCl, 보다 바람직하게는 0.9% (중량/부피) 농도의 수중의 NaCl을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.

9. 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 2개 이상의 투여 단위, 바람직하게는 3개 이상의 투여 단위, 보다 바람직하게는 4개 이상의 투여 단위, 가장 바람직하게는 5개 이상의 투여 단위를 포함하는 투여 형태.

10. 제1 내지 제9 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 비내 스프레이, 비점막 점착성 투여 형태 및 점막 분무기 장치를 포함하는 투여 형태 군으로부터 선택되는 투여 형태.

12. 제12 실시양태에 있어서, 오피오이드 과잉투여의 증상이 호흡 저하, 변경된 의식 수준, 동공 축소, 저산소혈증, 급성 폐 손상 및 흡인성 폐렴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.

13. 제11 또는 제12 실시양태에 있어서, 유효량의 날록손을 제공하기 위해 초기 적정 기간 동안에 재적용되는 투여 형태.

14. 제11 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 근육내 및/또는 정맥내 투여 형태와 조합되는 투여 형태.

15. 비강내 제약 투여 형태의 투여 단위에서의 250 ㎕ 이하 부피의 적용 유체에 용해된 0.5 mg 이상의 날록손 HCl에 동등한 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.

실시예

본 발명의 실시양태의 실시예가 하기에 약술된다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1:

하기에서, 4원 교차 연구로 날록손의 비강내 및 설하 생체이용률을 측정하기 위한 건강한 지원자에 대한 단일-센터, 개방-표지, 무작위 배정 연구의 결과가 상술된다.

연구 개요

목적: 건강한 대상체에 1 mg의 정맥내 투여된 날록손과 비교하여, 8 mg 및 16 mg의 비강내 투여된 날록손 및 16 mg의 설하 투여된 날록손의 절대 생체이용률을 평가함.

방법론: 비강내로 8 mg 및 16 mg의 날록손, 설하로 16 mg의 날록손, 및 정맥내로 1 mg의 날록손을 사용하는 단일-센터, 개방-표지, 무작위 배정, 4원 교차 연구. 4-시퀀스 윌리암스(Williams) 설계가 사용되었음.

대상체수: 계획: 12명의 대상체; PK 측정을 위한 전항목 분석: 12명의 대상체; 안전성 집단: 12명의 대상체; 완료: 10명의 대상체; 중단: 2명의 대상체 [대상체의 선택에 따른 것임].

포함 징후 및 기준: 대상체는 병력, 검진 (비인강 및 구강 포함), 심전도 (ECG), 및 임상 실험 측정에서 임상학적으로 유의한 결과가 발견되지 않는 것으로 판단된 양호한 건강 상태에 있는 18세 이상 내지 55세 이하의 남성 및/또는 여성임.

테스트 처치, 용량, 및 투여 방식:

1: 날록손 8 mg 및 16 mg을 400 ㎕로 비강내 (한쪽 비공 당 200 ㎕씩) 투여하였다. 이는 대략적으로 0.11 mg/체중 1 kg (8 mg의 경우) 및 0.22 mg/체중 1 kg (16 mg의 경우)에 상응한다.

하기와 같이 투여하였다.

비내 스프레이의 펌프를, 캡을 제거하여 아래로 눌러 프라이밍하였다. 이를 6회 이상 또는 미세한 스프레이가 나올 때까지 반복하고; 프라이밍은 투여 직전에 수행하였다.

대상체는 기립 또는 직립 자세로 있고, 비공을 깨끗하게 하기 위해 약하게 코를 풀어야 한다. 대상체는 약간 앞쪽으로 머리를 기울이고, 코 바깥쪽에서 손가락으로 비공이 막히도록 눌러 한쪽 비공을 약하게 막아야 한다.

장치를 개방된 비공으로 삽입하고, 비공으로 2회 분무하였다. 대상체는 비공을 통해 약하게 숨을 들이쉬어야 하고, 장치를 제거한 다음, 단계를 다른 비공에 대하여 반복하였다.

2: 날록손 16 mg을 1 ml의 용액으로 설하 투여하고, 이를 혀 아래에 5분 동안 유지하였다.

날록손 히드로클로라이드 분말을 몰렌크로트 케미컬 (Mallenckrodt Chemical; Lot no. E09611)로부터 입수하였다. 용액을 0.9% 염화나트륨 용액 (5.6으로 pH 조정)으로 제조하였다.

기준 처치, 용량, 및 투여 방식: 날록손 1 mg을 1 ml의 볼루스로서 30초의 시간에 걸쳐서 정맥내 투여하였다. 10 ml 용량의 바이알에 들어있는 1 mg/ml의 날록손 히드로클로라이드를 브리스톨-마이어스 스큅 홀딩스 파르마, 리미티드 (Bristol-Meyers Squibb Holdings Pharma, Ltd.; 미국)로부터 입수하였다.

처치 및 연구 기간: 스크리닝 기간은 제1기에서 투여하기 전 14일 이내에 두었다. 4 단일-투여, 개방-표지 처치를 수행하였고, 각각의 처치 사이에 최소 14일의 워시아웃을 두었다. 대상체는 45일째에 4차 투여에 대한 평가를 완료한 후에, 또는 조기 연구 중단하였을 때 연구 종료 의학 평가를 받았다 (도 1 참조).

처치 계획: 4 연구 단계의 각각의 단계에서 연구 약물을 단일 투여하고; 연구 약물의 각각의 투여 후에 14일 이상의 워시아웃 기간을 두었다 (제1기, 제2기 및 제3기에서만).

평가 기준:

분석 집단: 등록 집단은 사전 동의서에 서명한 대상체로서 정의되었다. 안전성 집단은 임의의 연구 처치를 수행하였고 하나 이상의 후속적인 안전성 평가를 받은 대상체로서 정의되었다. 약동학 측정을 위한 전항목 분석 집단은 연구 처치를 수행하였고 하나 이상의 후속적인 유효한 PK 측정을 실시한 대상체로서 정의되었다.

약동학/채혈 시간: 약동학을 위한 채혈을 각각의 투여에 대하여 하기 시간에 수행하였다: 0 (투여 직전), 1분, 2분, 4분, 10분, 30분, 40분 및 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간.

약동학 측정: 날록손 및 6β-날록솔에 대한 개별 대상체의 약동학 측정 (AUCt, AUCINF, Cmax, tmax, 람다z 및 t1/2z)은 인증된 약동학 분석 프로그램에 의해 비구획 방법을 사용하여 구하였다.

안전성: 안전성은 이상 반응, 임상 실험 결과, 활력 징후, 및 ECG를 사용하여 평가하였다.

생물분석 방법: 날록손 및 6β-날록솔의 혈장 농도를 이미 인증된 분석법을 사용하여 LC-MS/MS 방법론으로 정량화하였다. 또한, 대상체의 혈장 샘플을 다른 관련 날록손 대사물질에 대하여 분석하였다 (GLP 및/또는 비-GLP 방법을 통해).

통계 방법: 각각의 처치에서 각각의 분석 물질의 혈장 농도 및 약동학 측정치를 기술적으로 (AUCt, AUCINF 및 Cmax에 대하여 적절한 경우에 n, 평균, SD, 기하 평균, SE (농도에 대해서만), 중앙값, 최저값 및 최고값을 측정함) 요약하였다. 비강내 및 설하 처치의 절대 생체이용률을 계산하였다.

연구에 관한 세부사항

연구 설계: 연구는 정맥내 투여된 날록손과 비교하여 2개 용량의 비내 투여된 날록손 및 1개 용량의 설하 투여된 날록손의 약동학을 평가하기 위한, 건강한 성인 남성 및 여성 대상체에 대한 단일-투여, 개방-표지, 4-처치, 4-단계, 무작위 배정, 교차 연구였다. 대상체에 무작위 코드에 따라 4 처치를 각각 수행하였고, 각각의 투여 사이에 14일 이상의 워시아웃 기간을 두었다. 대상체를 최초 투여일 전 14일 이내에 스크리닝하였다. 그 후에, 적격의 대상체는 각각의 연구 단계에서 투여하기 전날 저녁에 연구소에 체크인하였다. 대상체는 밤새 금식한 후, 다음날 아침에 연구 약물을 투여받았다. 약동학 혈액 샘플을 각각의 연구 단계에서 연구 약물의 투여 후 36시간 동안 수집하고, 대상체는 채혈한지 24시간 후에 퇴소하였다. 대상체가 연구소로 복귀하여 36-시간 PK 혈액 샘플을 제공하였다. 전체 연구 기간 동안에, 활력 징후를 모니터링하고 이상 반응 (AE)을 기록하였다. 대상체는 최종 외래진료 내원 동안에 또는 연구를 조기 종료/중단하였을 때, 스크리닝 절차와 유사한 연구 종료 절차를 진행하였다.

연구 집단의 포함 기준:

- 임의의 인종 집단의 여성 및 남성.

- 18세 이상 내지 55세 이하의 연령.

- 18 내지 32 kg/m² 범위 내의 BMI 및 50 내지 100 kg 범위 내의 체중.

- 여성은 수유하지 않고, 임신하지 않았으며, 스크리닝할 때 혈청 임신 테스트에서 음성이었고 연구 약물의 각각의 용량을 투여받기 전 24시간 이내의 요 임신 테스트에서 음성이었다. WOCBP는 호르몬 피임약, 부가적인 살정제, 또는 자궁내 장치를 이용한 차단식 피임법의 사용에 동의해야 한다. 폐경후의 여성 대상체는 1년 넘게 폐경 상태였고 폐경후 상태와 일치하는 상승한 혈청 FSH를 가져야 한다.

- 병력, 검진, 임상 실험 테스트, 활력 징후, 및 ECG에서 유의하게 비정상적인 결과가 발견되지 않는 것으로 확인되는, 전반적으로 양호한 건강 상태.

- 서면 사전 동의서 제공. HIPAA 기준이 동의서에 포함되지 않았다면, 사전 동의서의 별도의 부록에 서명해야 한다.

- 외래진료 내원을 위해 복귀하는 것을 비롯하여, 모든 프로토콜 규칙을 따를 의향이 있고 그러한 능력이 있다.

연구 집단의 배제 기준:

- 날록손 또는 관련 화합물에 대한 과민증의 이력.

- 중독에 대한 미국 통증 의학회(American Academy of Pain Medicine), 미국 통증 학회(American Pain Society), 및 미국 중독 의학회(American Society of Addiction Medicine)의 기준을 충족시키는 대상체: "다음 중 하나 이상을 포함하는 행동으로 특징화됨: 약물 사용에 대한 조절 장애, 강박적 사용, 유해함에도 불구하고 지속적인 사용, 및 갈망" (담배 의존성을 포함하지 않는 본 연구에 대해서만).

- 투여 전 1시간 이내에 4 초과의 OOWSL4 점수.

- 약물 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설을 방해할 수 있는 상태의 이력 또는 그러한 현재의 상태.

- 임의의 유형의 비염, 폴립, 임의의 병인 (예를 들어, 비중격의 유의한 전위, 최근의 외상 또는 수술)으로 인한 완전한 또는 부분적인 폐색, 활동성 출혈 또는 반복적인 코피의 최근 이력, 또는 임의의 궤양을 비롯한, 비강내 약물 흡수를 방해할 수 있는 코 상태.

- 비강 또는 구강의 외래 물질 (장신구 포함) 또는 비강 또는 구강으로의 또는 격막 또는 혀를 관통하는 천공 (장신구용 피어싱 포함).

- 하기를 비롯한, 비내 검경 검사에서의 비정상적인 점막:

위축성 점막, 천공, 다발성 폴립, 어느 한 쪽에서 완전히 폐색된 비도, 혈관종.

- 임의의 유형의 궤양, 감염, 또는 최근의 외상 또는 수술을 비롯한, 구강내 (설하) 약물 흡수를 방해할 수 있는 구강 상태. 사전에 2주 이내에 일상적인 치아 세정 또는 연구 중에 계획된 치아 세정.

- 치은염을 비롯한, 불량한 구강 위생.

- 하기를 비롯한, 검사에서의 비정상적인 구강 점막:

위축성 점막, 악성 또는 양성 종양 (섬유종 및 혈관종 포함) 또는 낭종, 수포성 병소 (예를 들어, 천포창 또는 다형 홍반), 설염, 아프타 궤양, 편평태선, 백반증, 감염 [박테리아, 진균, 바이러스 (예를 들어, 헤르페스)]

투여 전 4주 이내에 비강내 제품 (비강내 투여되는 처방약, 비처방약 등)의 사용.

- 1차 투여 전 4주 이내에 또는 연구 도중에 처방 약물 (폐경후 여성을 위한 호르몬 대체 요법 (HRT) 또는 피임약 제외)의 사용. 짧은 반감기를 갖는 약물 (예를 들어, 테트라사이클린) 및/또는 공지된 유의한 약물 상호작용을 갖지 않는 약물 (예를 들어, 피나스테리드)에 대해서는 사례별로 예외가 있을 수 있음.

- 투여 전 7일 또는 투여 후 2일 동안에 비타민 및 생약 또는 미네랄 보충제를 비롯한 비처방약의 사용. 짧은 반간기를 갖는 약물에 대해서는 사례별로 예외가 있을 수 있음.

- 본 연구에서의 초기 투여 전 30일 동안에 임상 약물 연구에 참여.

- 1차 투여 전 4주 이내에 유의한 질병.

- 연구 약물 투여 전 30일 이내에 또는 연구 중에 헌혈 또는 혈액 산물의 기증.

- 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 및 투여 후 4시간 동안의 금식 거부 또는 각각의 체류 기간 동안에 카페인- 또는 크산틴-함유 음료를 완전히 금지하는 것에 대한 거부.

- >21 단위/주 (12 oz의 맥주 = 4 oz의 와인 = 1.5 oz의 샷(shot) = 1 단위)에 동등한 값을 초과하는 알콜 섭취.

- 연구 약물 투여 48시간 이내에 알콜 음료 섭취.

- 연구 약물 투여 45일 이내에 흡연 이력 (스크리닝에서 요내 코티닌이 음성이어야 함).

- 요내 약물 스크린, 혈중 알콜, 또는 항-HBc 및 항-HCV를 비롯한 혈청 테스트의 스크리닝에서 양성 결과.

- 연구원이 배제 기준에 구체적으로 명시되지 않은 어떤 이유로 대상체가 부적합하다고 생각하는 경우.

투여 방법: 각각의 투여일 아침에 연구 약물을 대상체에 투여하였다. 대상체는 10시간 이상의 밤새 금식 후에 투여받았다. 투여 후에, 대상체는 최소 4시간 동안 바로 앉은 자세를 유지하였다. 비강내 용량을 계량 용량 비내 스프레이 장치를 통해 투여하였다. 총 부피 400 ㎕에 대하여, 한쪽 비공 당 200 ㎕를 투여하였다. 각각의 비강내 투여에서, 머리를 약간 앞쪽으로 기울였다. 대상체는 투여 후에 코풀기 또는 재채기를 자제하도록 지시받았다. 비강내 투여받은 대상체는 원시 문서에 투여한지 5분 이내에 한 재채기를 기록하였다.

대상체가 용액 (0.4 ml)을 혀 아래에 5분 동안 유지하게 함으로써 날록손의 설하 용량을 투여하고, 그 후에 구강을 물로 철저하게 세정하고, 뱉어낸 세정액 잔류물을 버렸다. 대상체는 기립 자세 또는 바로 앉은 자세로 있었다. 대상체는 세정액을 삼키지 않도록 지시받았다. 대상체는 또한 세정 후 1시간 동안 물 음용을 자제하였다. 정맥내 날록손은 대상체가 앉아 있는 동안에 30-초 볼루스로서 제공될 것이다.

결과:

안전성: 처치-관련 이상 반응 (TEAE)의 발생률은 모든 처치군에서 유사하였다: 8 mg 비강내 날록손 [3 TEAE]; 16 mg 비강내 날록손 [5 TEAE]; 16 mg 설하 날록손 [1 TEAE]; 1 mg 정맥내 날록손 [4 TEAE]. 가장 발생 빈도가 높은 TEAE는 위장 장애 및 신경계 장애 SOC (인체 기관계 분류)에서 발생하였다. 위장 장애 TEAE는 16 mg 비강내, 1 mg 정맥내, 및 16 mg 설하 처치군에서만 관찰되었고, 반면에 신경계 TEAE는 8 mg 및 16 mg 비강내 및 1 mg 정맥내 처치군에서만 관찰되었다.

사망, 심각한 이상 반응, 또는 다른 유의한 이상 반응은 없었다. 1명의 대상체가 연구 44일째에 현저하게 비정상적으로 높은 트리글리세리드 값 (8.355 mmol/l)을 기록하였다. 그러나, 상기 대상체는 연구 약물을 투여받기 전, -9일째에 정상 범위 (4.189 mmol/l)보다 높은 트리글리세리드 값을 기록하였다. 또 다른 대상체가 연구 44일째에 현저하게 비정상적으로 낮은 칼륨 값 (3.3 mmol/l), 현저하게 비정상적으로 높은 SGPT 값 (371 U/l), 및 현저하게 비정상적으로 높은 총 빌리루빈 값 (39.33 umol/l)을 기록하였다. 상기 대상체의 칼륨, SGPT, 및 총 빌리루빈 값은 대상체가 연구 약물을 투여받기 전에는 정상이었다. 이러한 실험 결과는 일상적인 실험실 평가 동안에 관찰되는 것이며 연구원에 의해 의심되는 이상 반응으로 기록되지 않는다. 따라서, 인과관계 평가는 제공되지 않았다. 조사 약물 투여와의 적시적 상관성 때문에, 스폰서는 그러한 이상 반응을 WHO 알고리즘에 따라 관련있을 "가능성"이 있는 것으로 평가하였다.

ECG에서는 임상학적으로 관련있는 변화가 발생하지 않았다.

3명의 대상체가 현저하게 비정상적인 맥박수 변화를 나타냈고, 1명의 대상체가 현저하게 비정상적인 혈압 변화를 나타냈다. 3명의 대상체에서 혈관미주신경성 발작의 TEAE가 날록손의 비강내 적용 후 (2명의 대상체: 1명의 대상체는 8 mg 후에, 1명의 대상체는 16 mg 후에) 및 정맥내 볼루스 (1 mg) 투여 후 (1명의 대상체)에 기록되었다. 비정상적인 활력 징후의 변화에 있어서의 전반적인 경향은 본 연구에서 관찰되지 않았다.

10 TEAE로 인하여 병용 요법제를 6명의 대상체에 투여하였다. 이러한 10 TEAE 중 3가지는 혈관미주신경성 발작이었고, 대상체는 앙와위 자세를 취하여 회복하였다. 이들 대상체는 추가 약물을 제공받지 않았다. 1명의 대상체는 두통으로 인해 추가 약물을 2회 투여받았다. 치핵 탈출, 두드러기, 위식도 역류, 구역 및 요로 감염의 단일 사건으로 인해 추가 약물을 투여하였다.

약동학: 날록손의 비강내 투여 후에, 약물이 매우 조기에 체순환계에 출현하였고, 피크 혈장 농도는 투여 후 6분 (중앙값: 18분) 정도의 조기에 달성되었다. 32% 및 27%의 평균 절대 생체이용률이 각각 8 mg 및 16 mg 용량에 대하여 기록되었고, 이는 비강내 날록손의 AUC를 정맥내 기준 날록손의 AUC로 나누고 100%를 곱하여 얻어진 값이다. 정맥내 기준의 신속한 제거 반감기 (< 1 h)와 달리, 수시간의 평균 반감기가 각각 8 mg 및 16 mg 비강내 용량에 대하여 기록되었다. 이러한 데이터는 적절하게 느린 제거 패턴과 함께, 비강내 경로에 의한 날록손의 상당 수준의 흡수를 의미한다. 반면에, 설하 경로로 투여되었을 때 날록손의 평균 절대 생체이용률은 정맥내 기준에 대하여 대략 2%였다. 이는 사전에 경구 투여 후에 기록된 값과 유사하였다.

날록손의 평균 약동학 파라미터가 도 2에 나타나 있다.

실시예 2:

실시예 1에서 얻어진 데이터에 기초하여, 정맥내 또는 비강내 투여되는 날록손의 양에 대한 예상이 하기와 같이 수행되었다.

날록손의 정맥내 투여의 전형적인 출발점은 약 0.4 mg (IV)이었다. 실시예 1의 1 mg IV 날록손, 8 mg IN 날록손 및 16 mg IN의 AUC 값에 기초하여, 1 mg IV에 대한 용량-비례 범위가 3 mg 내지 4 mg 범위의 IN 날록손으로 추정될 수 있다. 이에 의해, 0.4 mg IV 날록손에 대하여, 1.2 mg 내지 1.6 mg 범위의 비강내 투여되는 날록손의 전형적인 출발량이 초래된다.

비강내 (IN) 투여되는 8 mg 날록손 또는 16 mg 날록손 및 정맥내 (IV) 투여되는 1 mg 날록손에 관한 실시예 1 연구의 미가공 데이터에 기초하여, 하기 양에 대한 혈장 농도를 예상하였다: 0.4 mg 날록손 IV, 1.2 mg 날록손 IN 및 1.6 mg 날록손 IN.

첫번째 방법 (엑셀)을 사용하여, IN 투여되는 8 mg 날록손 및 1 mg 날록손 IV의 미가공 데이터에 기초하여 Cmax 및 AUCt 값을 제시된 용량에 대하여 조정된 평균 프로파일에 관한 비구획 분석을 수행함으로써 계산하였고, 그 결과는 하기와 같다.

상응하는 곡선이 도 3 (36시간의 전체 기간 동안) 및 도 4 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

또한, 엑셀을 사용하여, IN 투여되는 16 mg 날록손 및 IV 투여되는 1 mg 날록손의 미가공 데이터에 기초하여 Cmax 및 AUCt 값을 제시된 용량에 대하여 조정된 평균 프로파일에 관한 비구획 분석을 수행함으로써 계산하였고, 그 결과는 하기와 같다.

상응하는 곡선이 도 5 (36시간의 전체 기간 동안) 및 도 6 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

두번째 방법 (윈논린 모델링)을 사용하여, IN 투여되는 8 mg 날록손의 미가공 데이터를 구획 약동학 모델에 의해 핏팅하고, 그 후에 모델에 기초하여 농도를 시뮬레이션하였다. 상응하는 Cmax 및 AUCt 값은 하기와 같다 (36시간의 전체 기간 동안).

상응하는 곡선이 엑셀을 사용하여 예상된 농도와 함께 (상기 참조), 도 7 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

또한, 윈논린을 사용하여, IN 투여되는 16 mg 날록손의 미가공 데이터를 구획 약동학 모델에 의해 핏팅하고, 그 후에 모델에 기초하여 농도를 시뮬레이션하였다. 상응하는 Cmax 및 AUCt 값은 하기와 같다 (36시간의 전체 기간 동안).

상응하는 곡선이 엑셀을 사용하여 예상된 농도와 함께 (상기 참조), 도 8 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

특히 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 각각 1.2 mg 및 1.6 mg의 양에 대하여 예상된 IN 날록손 혈장 수준은, 0.4 mg의 IV 투여와 비교하여 보다 연장된 정체기를 갖는 보다 완만한 증가를 보인다. 그러나, IN-곡선의 초기 기울기는 또한 오히려 급격한 경사도를 갖는다. 추가로, IN-곡선은 Cmax 이후에 IV 곡선과 비교하여 보다 완만한 감소를 보인다.

실시예 3:

특히 도 4, 6, 7 및 8로부터 입증되는 바와 같이, 0.4 mg 날록손 IV의 양에 대하여 예상된 혈장 농도 곡선은 2개의 피크를 보이고, 여기서 수분 후에 제1 피크가 나타나고, 이어서 Cmax-피크에 상응하는 제2 피크가 나타난다.

이러한 다소 특이한 IV 프로파일 때문에, 정맥내 투여되는 0.4 mg 날록손의 양에 대하여 혈장 농도 곡선을 예상할 때 "이중 피크 IV 프로파일"의 원인이 되는 것으로 보이는 1명의 이상 대상체를 제외하기로 결정하였다. 1.2 mg 날록손 IN 및 1.6 mg 날록손 IN에 대하여 엑셀 및 윈논린을 사용한 계산치는 실시예 2의 데이터에 상응한다.

엑셀을 사용하여, 이상 대상체를 제외한 1 mg 날록손 IV 데이터에 기초한 Cmax 및 AUCt 값을 0.4 mg IV의 용량에 대하여 조정된 평균 프로파일에 관한 비구획 분석을 수행함으로써 계산하였고, 그 결과는 하기와 같다 (8 mg IN 데이터에 기초한 IN 값과 함께 나타냄).

상응하는 곡선이 도 9 (36시간의 전체 기간 동안) 및 도 10 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

하기 표에, 이상 대상체를 제외한 1 mg 날록손 IV 데이터에 기초한 Cmax 및 AUCt의 계산값이, 16 mg IN 데이터에 기초하여 1.2 mg IN 및 1.6 mg IN에 대하여 계산된 Cmax 및 AUCt 값과 비교하여 나타나 있다.

상응하는 곡선이 도 11 (36시간의 전체 기간 동안) 및 도 12 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다.

또한, 실시예 2에서 이미 설명된 바와 같이, IN 투여되는 8 mg 날록손의 미가공 데이터를 구획 약동학 모델에 의해 핏팅하고, 그 후에 모델에 기초하여 농도를 시뮬레이션하였다 (윈논린 모델링). 이상 대상체를 제외한 0.4 mg IV 곡선과 함께 상응하는 곡선 (엑셀 기반)이 도 13 (4시간의 기간 동안)에 도시되어 있다. 도 14는 이상 대상체를 제외한 0.4 mg IV 곡선과 함께, 16 mg 날록손 IN 데이터에 기초한 모델링의 상응하는 곡선을 도시한다 (엑셀 기반).

마지막으로, 도 15 및 16은 4시간의 기간 동안의 상기에 기재된 실시예 3의 데이터를 요약하고 있다.

특히 도 15는, 각각 1.2 mg 및 1.6 mg의 양에 대하여 예상된 IN 날록손 혈장 수준이 0.4 mg의 IV 투여와 비교하여 상당히 연장된 정체기를 갖는 보다 완만한 증가를 보인다는 것을 보여준다. 또한, IN-곡선이 Cmax 이후에 IV 곡선과 비교하여 완만한 감소를 보인다는 것이 명확하다.

Claims

날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 18 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 66 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하는 투여 단위를 포함하며, 투여 단위가 100 ㎕ 부피를 함유하는 것인 비강내 제약 제제.
제1항에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 60 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하는 투여 단위를 포함하며, 투여 단위가 100 ㎕ 부피를 함유하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 50 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하는 투여 단위를 포함하며, 투여 단위가 100 ㎕ 부피를 함유하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 18 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하는 투여 단위를 포함하며, 투여 단위가 100 ㎕ 부피를 함유하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 물 및 염수 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 NaCl 수용액인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 0.9%(중량/부피)의 NaCl 수용액인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 비내 스프레이, 비점막 점착성 투여 형태 및 점막 분무기 장치(Mucosal Atomizer Device)로 이루어진 투여 형태 군으로부터 선택되는 것인 제제.
오피오이드 과잉 투여의 치료용으로 적용 유체에 용해된 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 비강내 제약 제제로, 상기 비강내 제제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 18 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 66 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하며, 적용 유체의 부피가 100 ㎕인 비강내 제약 제제.
제9항에 있어서, 비강내 제제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 60 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하며, 적용 유체의 부피가 100 ㎕인 제제.
제9항에 있어서, 비강내 제제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 50 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하며, 적용 유체의 부피가 100 ㎕인 제제.
제9항에 있어서, 비강내 제제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적용 유체 ml 당 18 mg의 날록손 HCl 내지 적용 유체 ml 당 20 mg의 날록손 HCl에 동등한 최종 농도로 포함하며, 적용 유체의 부피가 100 ㎕인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 물 및 염수 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 NaCl 수용액인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적용 유체가 0.9%(중량/부피)의 NaCl 수용액인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 비내 스프레이, 비점막 점착성 투여 형태 및 점막 분무기 장치(Mucosal Atomizer Device)로 이루어진 투여 형태 군으로부터 선택되는 것인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 날록손을 유일한 제약 활성 화합물로서 포함하는 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 과잉투여가 오피오이드의 불법적인 사용 또는 오피오이드 의료 요법 동안 오피오이드의 우발적인 오용에 의해 초래되는 것인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 과잉투여의 증상이 호흡 저하, 임의로는 수술후 오피오이드 호흡 저하; 변경된 의식 수준; 동공 축소; 저산소혈증; 급성 폐 손상 및 흡인성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 근육내 또는 정맥내 투여 형태와 조합되는 제제.
삭제