JP2019189631A - 経鼻薬物製品およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
オピオイド受容体アンタゴニストの経鼻送達に適した薬物製品が提供される。オピオイド受容体アンタゴニストは、十分に認識された種類の化学薬剤である。これらは、科学および特許文献に詳細に記載されている。ナロキソンなどの純粋なオピオイドアンタゴニストは、特にオピオイドアゴニストの効果を反転するが、オピオイドアゴニスト活性を有さない薬剤である。
また、本明細書に記載される医薬組成物を含む経鼻薬物送達デバイスも提供される。経鼻送達は、特に急速な吸収および効果が所望される場合に、ニードルフリーの全身性薬物送達のための魅力的な経路であると考えられる。さらに、経鼻送達は、胃腸管における不十分なバイオアベイラビリティ、遅い吸収、薬物分解、および有害事象(AE)に関連する問題に対処するのに役立つ可能性があり、肝臓内の初回通過代謝を回避する。
等張剤と、
保存剤と、
安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
をさらに含む。
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む。
等張剤はNaClであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む。
約2mgまたは約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を含む水溶液である約100μLの医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する。
等張剤はNaClであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
約2.2mgまたは約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
また、1つまたは複数のオピオイドアンタゴニストを含む医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、オピオイドアンタゴニストと、薬学的に許容可能な担体とを含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとってあまり有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも1つのオピオイドアンタゴニストと、薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を含む。医薬組成物は、本明細書に記載されるデバイスを用いて鼻腔に直接適用される。噴霧の場合、これは、例えば計量微粒化噴霧ポンプによって達成され得る。
約2mg〜約12mgのオピオイドアンタゴニストと、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を約140μL以下の水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤が提供される。
約2mgまたは約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を約140μL以下の水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤も提供される。
等張剤はNaClであり、
保存剤は塩化ベンザルコニウムであり、
安定剤はエデト酸二ナトリウムであり、かつ
酸は塩酸である。
約2.2mgまたは約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を約100μLの水溶液中に含む鼻腔内投与のための医薬製剤が提供される。
約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む。
また、オピオイド過剰摂取およびその症状の処置において使用するためのデバイスと、デバイスの使用方法も提供される。ナロキソンは、呼吸抑制、鎮静および低血圧を含むオピオイドの効果を予防または反転する。また、ペンタゾシンなどのアゴニスト−アンタゴニストの精神異常発現性および不快性効果を反転することができる。ナロキソンは麻薬性の抑制の急激な反転を引き起こし、これは悪心、嘔吐、発汗、頻脈、血圧上昇、震戦、発作および心停止を生じ得るが、ヒトにおけるナロキソン塩酸塩の過剰投与による臨床経験は存在しない。マウスおよびラットでは、静脈内LD50はそれぞれ150±5mg/kgおよび109±4mg/kgである。新生ラットの急性皮下毒性研究において、LD50(95%CL)は260(228〜296)mg/kgである。100mg/kg/日で3週間のラットの皮下注射により、一過性の唾液分泌および注射後の部分的な下垂のみが起こり:10mg/kg/日で3週間の場合には毒性効果は見られなかった。
また、例えば、陽電子放出断層撮影(PET)によって決定され得るように、高レベルの脳オピオイド受容体占有率を提供する、オピオイド過剰摂取およびその症状において使用するためのデバイス、ならびにデバイスの使用方法も提供される。PETおよび単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)は、適切な放射性リガンドが利用可能であれば、標的占有率と薬物効力との間の関係についての洞察を与えることができる非侵襲的画像形成技術である。SPECTは特定の利点(例えば、放射性核種の長い半減期)を有するが、この技術の空間的および時間的分解能ならびに標識化の可能性は限られている。
臨床試験を実施し、その主要な目的は、筋肉内(IM)投与した0.4mg用量のナロキソンと比較して、2つの鼻腔内(IN)用量(2mgおよび4mg)のナロキソンの薬物動態(PK)を決定することと、承認された非経口用量に相当する全身暴露を達成し得る適切なIN用量を特定することとであった。第2の目的は、特に鼻の炎症(紅斑、浮腫、およびびらん)に関して、INナロキソンの安全性を決定することであった。
第2の研究は、筋肉内に注射したナロキソンと比較して、鼻腔内に送達したナロキソンの薬物動態(PK)およびバイオアベイラビリティを決定するために行われた。
1)用量直線性の目的で、単回投与および2用量投与(各鼻孔に1回)の両方について、20mg/mL製剤処置と40mg/mL製剤との間の用量補正AUCおよびCmaxの90%CI;
2)20mg/mL製剤からの単回0.1mL噴霧(1つの鼻孔)対2回0.1mL噴霧(各鼻孔に1回噴霧)の幾何学的比率の用量を調整した90%CI;および
3)40mg/mL製剤からの単回0.1mL噴霧(1つの鼻孔)対2回0.1mL噴霧(各鼻孔に1回噴霧)の幾何学的比率の用量を調整した90%CI。
ナロキソンは、活性剤としての1mg/mlのナロキソン塩酸塩、等張剤としての8.35mg/mlのNaCl、標的pHまでの適量のHCl、および2.0mlになるように適量の精製水を含む、使い捨ての予め充填されたルアージェットルアーロックシリンジおよび鼻用アトマイザーのキット製品として処方された。塩化ベンザルコニウムが保存剤として添加されてもよく、これは複数用量製品の安定性を支持する。このようなシリンジは機能的であるが、未熟者が使用するには扱いにくい可能性があり、大量の溶液を送達し得る。
上記の詳細な説明は、本開示の実施において当業者の補助となるように提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の例証を目的とするため、本明細書中に記載および特許請求される本開示は、本明細書で開示される特定の実施形態によって範囲が限定されてはならない。任意の均等な実施形態は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。実際に、本明細書中に図示および記載されたものに加えて、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない本開示の種々の変更形態は上記の説明から当業者には明らかになるであろう。このような変更形態も特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (145)
- ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストを含む、医薬組成物の患者への経鼻送達に適したデバイスであって、予めプライミングされており、前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約2mg〜約12mgに相当する、デバイス。
- 前記オピオイドアンタゴニストがナロキソン塩酸塩である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項3に記載のデバイス。
- 前記患者が横臥体位である、請求項4に記載のデバイス。
- 前記患者が仰臥体位である、請求項4に記載のデバイス。
- 前記患者が回復体位である、請求項4に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストが未訓練の個人によって送達される、請求項4に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約4mg〜約10mgに相当する、請求項2に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩約2mg、ナロキソン塩酸塩約4mg、およびナロキソン塩酸塩約8mgから選択される量に相当する、請求項9に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約2mgに相当する、請求項10に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約4mgに相当する、請求項10に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約8mgに相当する、請求項10に記載のデバイス。
- 前記オピオイドアンタゴニストが前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である、請求項10に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物がナロキソン塩酸塩の溶液を含む、請求項14に記載のデバイス。
- リザーバー内の前記医薬組成物の容積が約140μL以下である、請求項15に記載のデバイス。
- 1回の作動で前記リザーバー内の約100μLの前記医薬組成物が前記患者に送達される、請求項16に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が、水およびNaClから選択される1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項17に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が抗菌性保存剤を実質的に含まない、請求項18に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が、水、NaCl、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸から選択される1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項18に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が、水、NaCl、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および塩酸をさらに含む、請求項20に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が、
等張剤と、
保存剤と、
安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
をさらに含む、請求項17に記載のデバイス。 - 前記医薬組成物が、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む、請求項17に記載のデバイス。 - 前記等張剤がNaClであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項23に記載のデバイス。 - 前記医薬組成物が、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と、
約100μLの最終容積を達成するのに十分な量の水と
を含む、請求項17に記載のデバイス。 - 前記医薬組成物が無菌充填を用いて充填される、請求項25に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物が、約25℃および約60%相対湿度において約12か月間にわたり貯蔵安定性である、請求項25に記載のデバイス。
- 単回用量デバイスであり、前記医薬組成物が1つのリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストが本質的に前記デバイスの1回の作動によって前記患者の一方の鼻孔に送達される、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の約100μLが前記作動によって送達される、請求項28に記載のデバイス。
- 片手で作動可能である、請求項29に記載のデバイス。
- 送達時間が約25秒未満である、請求項29に記載のデバイス。
- 前記送達時間が約20秒未満である、請求項31に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の90%信頼区間が±約2%である、請求項31に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の95%信頼区間が±約2.5%である、請求項33に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の信頼区間が±約3%である、請求項34に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約20%未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項32に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約10%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項36に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約5%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項37に記載のデバイス。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線が30分未満のTmaxを有する、請求項28に記載のデバイス。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が25分未満のTmaxを有する、請求項39に記載のデバイス。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が約20分のTmaxを有する、請求項40に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の呼吸調節中枢内のオピオイド受容体において、約90%よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのTmaxでの占有率を提供する、請求項28に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の前記呼吸調節中枢内の前記オピオイド受容体において、約95%よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのTmaxでの占有率を提供する、請求項42に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記患者への送達が、前記患者の前記呼吸調節中枢内の前記オピオイド受容体において、約99%よりも大きい前記オピオイドアンタゴニストのTmaxでの占有率を提供する、請求項43に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約1時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項28に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約2時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項45に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約4時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項46に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約6時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項47に記載のデバイス。
- 呼吸抑制、術後オピオイド呼吸抑制、意識水準変化、縮瞳、心血管抑制、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、および低血圧から選択されるオピオイド過剰摂取の症状の処置において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- オピオイドにより誘発される呼吸抑制の反転において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項50に記載のデバイス。
- 天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドにより誘発される呼吸抑制を含む麻薬性の抑制の完全または部分的な反転において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 2回用量デバイスであり、第1の容積の前記医薬組成物が第1のリザーバー内に存在し、かつ第2の容積の前記医薬組成物が第2のリザーバー内に存在し、前記治療的に有効な量が、本質的に、前記デバイスの1回目の作動によって前記患者の第1の鼻孔内に送達され、かつ前記デバイスの2回目の作動によって前記患者の第2の鼻孔内に送達される、請求項1〜27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記第1の容積と前記第2の容積とを合わせると約380μL以下に等しい、請求項53に記載のデバイス。
- 前記第1の容積の前記医薬組成物の約100μLが前記1回目の作動により送達される、請求項54に記載のデバイス。
- 前記第2の容積の前記医薬組成物の約100μLが前記2回目の作動により送達される、請求項55に記載のデバイス。
- 患者の一方の鼻孔内へのデバイスの1回の作動による、前記患者への医薬組成物の経鼻送達に適した単回使用のプレプライムドデバイスであって、
約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を含む約100μLの水溶液である医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する、デバイス。 - 前記等張剤がNaClであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項57に記載のデバイス。 - 前記水溶液が、
約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項58に記載のデバイス。 - 片手で作動可能である、請求項58に記載のデバイス。
- 前記リザーバーの容積が約140μL以下である、請求項60に記載のデバイス。
- 1回の作動で前記リザーバー内の約100μLの前記水溶液が前記患者に送達される、請求項61に記載のデバイス。
- 水溶液である前記医薬組成物が約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物を含む、請求項62に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の90%信頼区間が±約2%である、請求項63に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の95%信頼区間が±約2.5%である、請求項63に記載のデバイス。
- 送達時間が約25秒未満である、請求項63に記載のデバイス。
- 送達時間が約20秒未満である、請求項63に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約20%未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項67に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約10%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項68に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約5%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項69に記載のデバイス。
- 前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線が約20〜約30分のTmaxを有する、請求項67に記載のデバイス。
- 前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項57〜71のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記患者が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識水準変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、低血圧、刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を示す、請求項72に記載のデバイス。
- 前記患者が呼吸抑制を示す、請求項73に記載のデバイス。
- 前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項74に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約1時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項75に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約2時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項76に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約4時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項77に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約6時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項78に記載のデバイス。
- 前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項72に記載のデバイス。
- 請求項1〜80のいずれか一項に記載のデバイスと、オピオイドアゴニストとを含むキット。
- 前記デバイスを患者に使用するための説明書をさらに含む、請求項81に記載のキット。
- 約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するために十分な量の酸と
を約140μL以下の水性担体溶液中に含む、鼻腔内投与のための医薬製剤。 - 前記等張剤がNaClであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項83に記載の医薬製剤。 - 前記水溶液が、
約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項84に記載の医薬製剤。 - オピオイド過剰摂取もしくはその症状を治療するための、またはオピオイド過剰摂取もしくはその症状を治療するための薬剤の製造における、約140μL以下の水性担体溶液を含む経鼻投与に適した医薬製剤中の、ナロキソンおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される治療的に有効な量のオピオイドアンタゴニストの使用であって、前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩またはその水和物約2mg〜約12mgに相当する、使用。
- 前記症状が、呼吸抑制および中枢神経系抑制から選択される、請求項86に記載の使用。
- 刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐のいずれかを示す患者における、請求項87に記載の使用。
- 前記患者が呼吸をしていない、請求項88に記載の使用。
- 前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項88に記載の使用。
- 前記患者が横臥体位である、請求項90に記載の使用。
- 前記患者が仰臥体位である、請求項90に記載の使用。
- 前記患者が回復体位である、請求項90に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約2mg〜約10mgに相当する、請求項87に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量が、ナロキソン塩酸塩約2mg、ナロキソン塩酸塩約4mg、およびナロキソン塩酸塩約8mgから選択される量に相当する、請求項86に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約2mgに相当する、請求項95に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約4mgに相当する、請求項95に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量がナロキソン塩酸塩約8mgに相当する、請求項95に記載の使用。
- 前記オピオイドアンタゴニストが前記医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な化合物である、請求項95に記載の使用。
- 前記オピオイドアンタゴニストがナロキソン塩酸塩である、請求項95に記載の使用。
- 前記経鼻投与が、医薬組成物の経鼻送達に適したプレプライムドデバイスを用いて達成される、請求項86〜100のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約20%未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項86〜100のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約10%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項102に記載の使用。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約5%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項103に記載の使用。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの血漿濃度対時間曲線が30分未満のTmaxを有する、請求項86〜100のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が25分未満のTmaxを有する、請求項105に記載の使用。
- 前記患者における前記オピオイドアンタゴニストの前記血漿濃度対時間曲線が約20分未満のTmaxを有する、請求項106に記載の使用。
- 前記オピオイド過剰摂取の症状が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、および心血管抑制から選択される、請求項86〜100のいずれか一項に記載の使用。
- 前記オピオイド過剰摂取の症状がオピオイドにより誘発される呼吸抑制である、請求項108に記載の使用。
- 前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項109に記載の使用。
- 前記呼吸抑制が、天然および合成麻薬、プロポキシフェン、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシンおよびブトルファノールから選択されるオピオイドによって誘発される、請求項109に記載の使用。
- 前記呼吸抑制が、コデイン、モルヒネ、メサドン、フェンタニル、オキシコドンHCl、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メペリジン、プロポキシフェン、アヘン、ヘロイン、トラマドール、タペンタドールから選択されるオピオイドによって誘発される、請求項109に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約1時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項86〜100のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約2時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項113に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約4時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項114に記載の使用。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約6時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項116に記載の使用。
- 患者の一方の鼻孔内へのデバイスの1回の作動による、前記患者への医薬組成物の経鼻送達に適した単回使用のプレプライムドデバイスであって、
約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を含む約100μLの水溶液である医薬組成物を含む単一のリザーバーを有する、デバイス。 - 前記等張剤がNaClであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項117に記載のデバイス。 - 前記水溶液が、
約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項118に記載のデバイス。 - 片手で作動可能である、請求項118に記載のデバイス。
- 前記リザーバーの容積が約140μL以下である、請求項120に記載のデバイス。
- 1回の作動で前記リザーバー内の約100μLの前記水溶液が前記患者に送達される、請求項121に記載のデバイス。
- 水溶液である前記医薬組成物が約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物を含む、請求項122に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の90%信頼区間が±約2%である、請求項123に記載のデバイス。
- 1回の作動で送達される用量の95%信頼区間が±約2.5%である、請求項7に記載のデバイス。
- 送達時間が約25秒未満である、請求項123に記載のデバイス。
- 送達時間が約20秒未満である、請求項123に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約20%未満が鼻腔からドレナージにより鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項127に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約10%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項128に記載のデバイス。
- 前記医薬組成物の前記患者への経鼻送達の際に、前記医薬組成物の約5%未満が前記鼻腔からドレナージにより前記鼻咽頭内または外部に出ていく、請求項129に記載のデバイス。
- 前記患者における前記ナロキソン塩酸塩の血漿濃度対時間曲線が約20〜約30分のTmaxを有する、請求項127に記載のデバイス。
- 前記患者がオピオイド過剰摂取患者またはオピオイド過剰摂取の疑いのある患者である、請求項117に記載のデバイス。
- 前記患者が、呼吸抑制、中枢神経系抑制、心血管抑制、意識水準変化、縮瞳、低酸素血症、急性肺傷害、誤嚥性肺炎、鎮静、低血圧、刺激への無反応、意識不明、呼吸停止、不整脈または脈拍停止、息が詰まるまたはのどを鳴らす音、青または紫色の爪または唇、緩いまたは弱い筋緊張、瞳孔収縮、および嘔吐から選択される1つまたは複数の症状を示す、請求項132に記載のデバイス。
- 前記患者が呼吸抑制を示す、請求項133に記載のデバイス。
- 前記呼吸抑制が、オピオイドの違法使用によって、または医学的なオピオイド治療中のオピオイドの偶発的な誤用によって引き起こされる、請求項34に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約1時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項135に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約2時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項136に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約4時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項137に記載のデバイス。
- 前記治療的に有効な量の前記オピオイドアンタゴニストによる処置の後、少なくとも約6時間にわたり前記患者が呼吸抑制を受けない、請求項138に記載のデバイス。
- 前記患者が横臥、仰臥、または回復体位である、請求項132に記載のデバイス。
- オピオイド過剰摂取またはその症状の処置方法であって、請求項117に記載のデバイスを用いてナロキソン塩酸塩の用量を、それを必要としている患者に経鼻投与することを含む、方法。
- 患者においてオピオイドにより誘発される麻薬性の抑制または呼吸抑制を完全または部分的に反転させる方法であって、請求項1に記載のデバイスを用いてナロキソン塩酸塩の用量を、それを必要としている患者に経鼻投与することを含む、方法。
- 約4mgのナロキソン塩酸塩またはその水和物と、
約0.2mg〜約1.2mgの等張剤と、
約0.005mg〜約0.015mgの保存剤と、
約0.01mg〜約0.05mgの安定剤と、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の酸と
を約140μL以下の水溶液中に含む、鼻腔内投与のための医薬製剤。 - 前記等張剤がNaClであり、
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、
前記安定剤がエデト酸二ナトリウムであり、かつ
前記酸が塩酸である、
請求項143に記載の医薬製剤。 - 前記水溶液が、
約4.4mgのナロキソン塩酸塩二水和物と、
約0.74mgのNaClと、
約0.01mgの塩化ベンザルコニウムと、
約0.2mgのエデト酸二ナトリウムと、
3.5〜5.5のpHを達成するのに十分な量の塩酸と
を含む、請求項144に記載の医薬製剤。
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