ES2631504A2 - Medicamentos de administración nasal y métodos para su uso - Google Patents

Medicamentos de administración nasal y métodos para su uso Download PDF

Info

Publication number
ES2631504A2
ES2631504A2 ES201690046A ES201690046A ES2631504A2 ES 2631504 A2 ES2631504 A2 ES 2631504A2 ES 201690046 A ES201690046 A ES 201690046A ES 201690046 A ES201690046 A ES 201690046A ES 2631504 A2 ES2631504 A2 ES 2631504A2
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
naloxone
pharmaceutical composition
therapeutically effective
opioid
effective amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201690046A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2631504R1 (es
ES2631504B1 (es
Inventor
Roger Crystal
Michael Brenner Weiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Opiant Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Opiant Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53719795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2631504(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Opiant Pharmaceuticals Inc filed Critical Opiant Pharmaceuticals Inc
Publication of ES2631504A2 publication Critical patent/ES2631504A2/es
Publication of ES2631504R1 publication Critical patent/ES2631504R1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2631504B1 publication Critical patent/ES2631504B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
    • A61M11/08—Pocket atomisers of the injector type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Se proporcionan medicamentos adaptados para su administración por vía nasal, que comprenden un dispositivo pre-cebado y cargado con una composición farmacéutica que comprende a un antagonista de receptores opioides. También se proporcionan métodos de tratamiento de sobredosis con opiáceos o sus síntomas con los medicamentos inventivos.

Description

5
10
15
20
25
MEDICAMENTOS DE ADMINISTRACION NASAL Y METODOS PARA SU USO
DESCRIPCION
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Num. 61/953,379, presentada el 14 de marzo de 2014, de la cual su descripcion se incorpora en la presente como referencia como si se escribiera en la presente, en su totalidad.
Campo de la invencion
Se proporcionan productos farmaceuticos adaptados para su administracion nasal que comprenden un dispositivo previamente preparado y una composicion farmaceutica que comprende un antagonista de receptores opioides, composiciones farmaceuticas que comprenden un antagonista de receptores opioides, y metodos de uso de los mismos.
Antecedentes de la invencion
Los receptores opioides son receptores acoplados a protefnas G (GPCR, por sus siglas en ingles) que son activados tanto por peptidos opioides endogenos como por farmacos analgesicos alcaloideos de importancia clfnica como la morfina. Hay tres principales tipos de receptores opioides: el receptor 5-opioide, el receptor K-opioide, y el receptor p-opioide. Los opioides reducen la respiracion, que se controla principalmente a traves de los centros respiratorios medulares mediante el ingreso periferico de quimiorreceptores y otras fuentes. Los opioides
5
10
15
20
25
producen inhibition en quimiorreceptores mediante receptores p-opioides y en la medula mediante receptores p- y 5-opioides. Aunque hay cierta cantidad de neurotransmisores que regulan el control de la respiration, el glutamato y acido gamma-aminobutfrico (GABA, por sus siglas en ingles) son los principales neurotransmisores excitatorios e inhibitorios, respectivamente. Esto explica el potencial para la interaction de los opioides con benzodiacepinas y alcohol: tanto las benzodiacepinas como el alcohol facilitan el efecto inhibidor de GABA en el receptor GABAA, mientras que el alcohol tambien disminuye el efecto excitatorio del glutamato en los receptores NMDA. La oxicodona y otros analgesicos opiaceos asf como la herofna y metadona, estan implicados en casos de sobredosis fatal. La herofna tiene tres metabolitos con actividad opioide. La variation en la formation de estos metabolitos debido a factores geneticos y el uso de otras drogas puede explicar la sensibilidad diferencial a las sobredosis. Los metabolitos de metadona contribuyen poco a su action. Sin embargo, la variacion en la tasa metabolica debido a factores geneticos y otros farmacos que hayan sido utilizados puede modificar la concentration de metadona y por lo tanto, que haya riesgo de sobredosis. El grado de tolerancia tambien determina el riesgo. La tolerancia a la depresion respiratoria es menor y puede ser mas lenta que la tolerancia a los efectos euforicos y otros mas. Una consecuencia de esto puede ser un riesgo relativamente elevado de sobredosis entre los usuarios con experiencia en opiaceos. Aunque que la administration de agonistas modifica la funcion del receptor, los cambios (generalmente en la direction opuesta) tambien son resultado del uso de antagonistas, por ejemplo, hipersensibilidad a opiaceos tras un perfodo de administracion de antagonistas tales como naltrexona
En los Estados Unidos, las tasas de mortalidad se correlacionan muy de
5
10
15
20
25
cerca con las ventas opiaceos. En 2008, aproximadamente 36,450 personas murieron por sobredosis de medicamentos. Al menos 14,800 de estas muertes implicaron analgesicos opioides recetados. Por otra parte, segun la Administration para los Servicios de Salud Mental y de Abuso de Sustancias Adictivas (Substance Abuse and Mental Health Services Administration), la cantidad / porcentaje de estadounidenses de 12 anos de edad y mayores que actualmente abusan de analgesicos se ha incrementado en un 20 por ciento entre 2002 y 2009. En la ciudad de Nueva York, entre 1990 y 2006, la tasa de mortalidad por opioides de prescription aumento siete veces, de 0.39 por cada 100,000 personas a 2.7. En este estudio, los medicamentos clasificados como opioides de venta con receta incluyen ambos analgesicos de uso comun, tales como OxyContin® (clorhidrato de oxicodona de liberation controlada) y metadona (utilizada en el tratamiento contra dependencia a otros opiaceos como la herofna y tambien prescrito contra el dolor), pero el aumento en la tasa de sobredosis con medicamentos durante los 16 anos del estudio fue impulsado en su totalidad debido a las sobredosis por analgesicos de comunes. Durante el mismo perfodo de tiempo, las sobredosis de metadona se mantuvieron estables, y las sobredosis de herofna disminuyeron. Las personas de raza blanca tuvieron mas probabilidades que los afroamericanos y latinos de sobredosificarse con estos analgesicos, pues ocurrieron fallecimientos sobre todo en barrios con tasas mas bajas de pobreza, lo que sugiere que las diferencias, en la obtencion de acceso a medicos que puedan recetar analgesicos, puede ser un motivo preponderante detras de esta disparidad racial. (Cerda et al. “Prescription opioid mortality trends in New York City, 1990-2006: Examining the emergence of an epidemic,” Drug and Alcohol Dependence, Tomo 132, Ediciones 1-2, 1° de septiembre de 2013, 53-62.)
5
10
15
20
25
La naloxona es un antagonista de receptores opioides que esta aprobado para su uso mediante inyeccion para la reversion de sobredosis por opiaceos y para su uso complementario en el tratamiento contra choque septicemico. Actualmente se utiliza principalmente en servicios de urgencias y ambulancias por profesionales medicos capacitados. Se han hecho esfuerzos para ampliar su uso proporcionando el farmaco a algunos pacientes con recetas de opiaceos para llevar a casa y aquellos que se inyectan drogas ilfcitas, facilitando potencialmente la anterior administracion del farmaco. La Comision de la ONU sobre Narcoticos "alienta a todos los Estados miembros a incluir elementos eficaces para la prevention y tratamiento de sobredosis con narcoticos, particularmente sobredosis con opiaceos, en las polfticas nacionales antidrogas, en su caso y para compartir mejores practicas e information para la prevencion y tratamiento de la sobredosis, en particular sobredosis con opiaceos, incluyendo el uso de antagonistas de receptores opioides como naloxona".
El documento US 4,464,378 describe un metodo para provocar una respuesta analgesica o antagonista de narcoticos en un animal de sangre caliente, que comprende la administracion intranasal (IN) en el animal, para provocarle una respuesta de antagonista de narcoticos, de una cantidad efectiva de naloxona como antagonista de narcoticos. El documento WO 82/03768 muestra una composition que contiene 1 mg de clorhidrato de naloxona por 0.1 ml de una solution adaptada para su administracion nasal utilizada en el tratamiento contra depresion respiratoria inducida por narcoticos (sobredosis) a una dosis aproximadamente igual que la empleada en la administracion por via intravenosa (IV), intramuscular (IM) o subcutanea (SQ). El documento WO 00/62757 describe composiciones farmaceuticas para o la administracion IN u oral (PO) que
5
10
15
20
25
comprenden un antagonista de opioides como naloxona para su aplicacion en aerosol en la reversion de la depresion por opioides para el tratamiento de pacientes que padecen de sobredosificacion con opioides, en donde el aplicador de aerosol es capaz de suministrar dosis en forma individual o multiple y unidades de dosificacion adecuadas en el intervalo de 0.2 a 5 mg.
El uso de naloxona via nasal no esta libre de controversia. Por ejemplo, Loimer et al. (International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994) informo que la administracion nasal de naloxona es tan eficaz como la via intravenosa en adictos a opiaceos, sin embargo, Dowling et al. (Ther Drug Monit, Vol 30, Num. 4, agosto de 2008) informo que la naloxona administrada via intranasal muestra una biodisponibilidad relativa de solo el 4% y concluyeron que la absorcion IN es rapida pero no mantiene concentraciones cuantificables durante mas de una hora.
Un estudio inicial en 196 pacientes consecutivos con sospecha de sobredosis con opiaceos y que se llevo a cabo en un entorno urbano fuera del hospital demostro, a la llegada de los servicios medicos de emergencia (EMS, por sus siglas en ingles), el intervalo medio a una frecuencia respiratoria de > 10 respiraciones/min fue 9.3 ± 4.2 min con la administracion via IV de 0.4 mg de naloxona, con respecto a 9.6 ± 4.58 min con la administracion via SQ de 0.8 mg de naloxona. Los autores concluyeron que la velocidad de absorcion mas lenta via SQ fue compensada por el retraso en el establecimiento de una via IV. (Wanger et al., Intravenous vs subcutaneous naloxone for out-of-hospital management of presumed opioid overdose. Acad Emerg Med. 1998 Abr;5(4):293-9).
El sistema de salud de paramedicos de Denver (Denver Health Paramedic) investigo posteriormente la eficacia y seguridad de naloxona atomizada via intranasal para el tratamiento contra sospecha de sobredosis por
5
10
15
20
25
opiaceos (Barton, et al., Efficacy of intranasal naloxone as a needleless alternative for treatment of opioid overdose in the prehospital setting. J Emerg Med, 2005. 29(3): p. 265-71). En el estudio se incluyeron a todos los pacientes adultos encontrados en el entorno prehospitalario con sospecha de sobredosis por opiaceos, que se encontraban deprimidos e indispuestos o con estado mental alterado que cumplieron con los criterios para administrates naloxona. Se administro naloxona (2 mg) via IN inmediatamente despues del contacto con el paciente y antes de la insercion IV y administracion de naloxona via IV (2 mg). Posteriormente, a los pacientes se les brindo tratamiento mediante el protocolo de EMS. Las principales cuantificaciones de resultados fueron: tiempo para la administracion IN de naloxona, tiempo para la administracion IV de naloxona, el tiempo para respuesta apropiada por parte del paciente segun lo informado por los paramedicos. Noventa y cinco pacientes recibieron naloxona via IN y se incluyeron en el estudio. Un total de 52 pacientes respondieron a naloxona ya sea por via IN o IV, respondiendo 43 (83%) unicamente a naloxona via IN. Siete pacientes (16%) en este grupo requirieron dosis adicionales de naloxona via IV. La mediana de tiempos desde la llegada al lado del paciente hasta despertar y desde la administracion de naloxona via IN hasta que los pacientes despertaron fue 8.0 minutos y 3.0 minutos, respectivamente.
El Proyecto de Prevencion y Educacion sobre Abuso de Estupefacientes (Drug Overdose Prevention and Education, DOPE) fue el primer programa sobre prescription de recetas de naloxona (NPP, por sus siglas en ingles), creado en colaboracion con un departamento sanitario del condado (Departamento de Salubridad Publica de San Francisco), y es uno de los NPP que mas tiempo lleva en EE.UU. Desde septiembre de 2003 a diciembre de 2009, a 1,942 personas se
5
10
15
20
25
les capacito y prescribio naloxona a traves del Proyecto DOPE, de los cuales 24% volvio a recibir un reabastecimiento de naloxona, y 11% informaron sobre el uso de naloxona durante una complication por sobredosis. De 399 complicaciones por sobredosis en donde fue utilizada naloxona, los participantes informaron que hubo reversion en el 89%. Ademas, el 83% de los participantes que informaron sobre la reversion de sobredosis, le atribuyeron la reversion a la administration de naloxona, y menos del 1% informaron sobre acontecimientos adversos graves. Los resultados del Proyecto DOPE se suman a un creciente cuerpo de investigation que sugiere que los consumidores de narcoticos intravenosos (IDU, por sus siglas en ingles) con alto riesgo de presenciar complicacion por sobredosis estan dispuestos a ser capacitados en estrategias de respuesta a sobredosis y utilizar naloxona para administrarse en el hogar durante las complicaciones por sobredosis y asf evitar muertes (Enteen, et al., Overdose prevention and naloxone prescription for opioid users in San Francisco. J Urban Health. dic. de 2010;87(6):931-41).
Otro estudio divulgado examino registros del hospital yEMS antes y despues de la implementation de un protocolo para la administracion de naloxona via intranasal por la Central California EMS Agency para comparar los intervalos de tiempo prehospitalarios desde el contacto con el paciente y administracion de sus medicamentos hasta la obtencion de respuesta clfnica para naloxona via IN con respecto a naloxona via intravenosa IV en pacientes con sospecha de sobredosis de narcoticos. El protocolo para el tratamiento contra sobredosis de opiaceos usando naloxona via intranasal se lleva a cabo de la siguiente manera: "Intranasal (IN) - administrar 2 mg intranasalmente (1 mg por fosa nasal) con un dispositivo atomizador en mucosas (MAD™) si se sospecha de intoxication por
5
10
15
20
25
narcoticos y depresion respiratoria (de tipo 8 o menor). Esta dosis puede repetirse a los 5 minutos si persiste la depresion respiratoria. Se debe brindar soporte a la respiracion mediante una mascara de bolsa con valvula hasta que la frecuencia respiratoria sea mayor que 8. Intramuscular (IM) - administrar 1 mg si no se puede administrar via intranasal (ver consideraciones especiales). Se puede repetir una vez a los 5 minutos. Intravenosa (IV) - administrar 1 mg en bolo IV lento si no hay respuesta a la administration intranasal o IM despues de 10 minutos. Dosis pediatrica - 0.1 mg/kg via intranasal, si pesa menos de 10 kg y menor a 1 ano de edad". Se incluyeron pacientes con sospecha sobredosis de narcoticos sometidos a tratamiento en entorno prehospitalario durante 17 meses, entre marzo de 2003 y julio de 2004. Los paramedicos registraron la dosis, via de administracion y momentos de respuesta favorable usando un registro electronico. La respuesta clfnica se definio como un aumento en la frecuencia respiratoria (respiraciones/min) o una puntuacion de al menos 6 en la Escala de Coma Glasgow. Los criterios principales de valoracion incluyen el tiempo desde la administracion del medicamento hasta la respuesta clfnica y tiempo desde el contacto con el paciente hasta su respuesta clfnica. Los criterios secundarios incluyeron la cantidad de dosis administradas y dosis de rescate administradas a traves de una via alternativa. Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando pruebas t y prueba de ji al cuadrado segun corresponda. Ciento cincuenta y cuatro pacientes cumplieron con los criterios de inclusion, incluyendo a 104 tratados con naloxona via IV y a 50 tratados via IN. Pudo observarse respuesta clfnica en 33 (66%) y en 58 (56%) de los grupos de via IN e IV, respectivamente (p = 0.3). El tiempo medio entre la administracion de naloxona y la respuesta clfnica fue mayor para el grupo de via IN (12.9 con respecto a 8.1
5
10
15
20
25
minutos, p = 0.02). Sin embargo, la media de tiempos desde el contacto con el paciente hasta la respuesta clmica no fueron significativamente diferentes entre los grupos via IN e IV (20.3 con respecto a 20.7 min, p = 0.9). Mas pacientes en el grupo de via IN recibieron dos dosis de naloxona (34% con respecto a 18%, p = 0.05), y tres pacientes en el grupo via IN recibieron una dosis subsiguiente de naloxona via IV o IM. (Robertson et al., Intranasal naloxone is a viable alternative to intravenous naloxone for prehospital narcotic overdose. Prehosp Emerg Care. oct.-dic. de 2009;13(4):512-5).
En agosto de 2006, la Comision de Salubridad Publica de Boston (Boston Public Health Commission) aprobo un reglamento de salud publica que autorizo un programa de prevencion contra sobredosis con opiaceos que incluyo la educacion y distribucion del aspersor con naloxona intranasal a los potenciales espectadores. Los participantes fueron instruidos por personal capacitado para administrar 1 ml (1 mg) en cada fosa nasal de la victima por sobredosis. Despues de 15 meses, el programa proporciono capacitacion y naloxona por via intranasal a 385 participantes que informaron sobre 74 exitosas reversiones de sobredosis (Doe-Simkins et al. Overdose prevention education with distribution of intranasal naloxone is a feasible public health intervention to address opioid overdose. Am J Public Health. 2009;99:788-791).
Los programas sobre capacitacion en sobredosis y distribucion de naloxona via nasal (OEND, por sus siglas en ingles) son intervenciones basadas en la comunidad que educar a las personas en riesgo de sobredosis y a los potenciales espectadores sobre como prevenir, reconocer y responder a una sobredosis. A estas personas tambien se les equipan con un kit de rescate con naloxona. Para evaluar el impacto de los programas OEND sobre los tipos de
5
10
15
20
25
opiaceos relacionados con muerte por sobredosis y la utilizacion de cuidados para enfermedades agudas en Massachusetts, se llevaron a cabo unas series de analisis de tiempo interrumpido en sobredosis con opioides relacionadas con fallecimientos y tasas de utilizacion de cuidados para enfermedades agudas desde 2002 a 2009 comparando los estratos comunidad-ano con altas y bajas tasas de implementacion de OEND con respecto a ninguna implementacion. El entorno fue en diecinueve comunidades de Massachusetts (ciudades y pueblos geograficamente distintos) con al menos cinco sobredosis de opioides fatales en cada uno de los anos 2004 a 2006. Se llevo a cabo OEND entre los consumidores de opiaceos en riesgo de sobredosis, el personal de la agencia de servicios sociales, familiares, y amigos de los consumidores de opiaceos. Los programas OEND equiparon a personas en riesgo de sobredosis y a transeuntes con los kits de rescate de naloxona nasal y los capacitaron sobre como prevenir, reconocer y responder a una sobredosis mediante la participation de los servicios medicos de emergencia, sobre como proporcionar respiration artificial, y administrar naloxona. Entre estas comunidades, los programas OEND capacitaron a 2,912 espectadores potenciales que reportaron 327 rescates. Ambos estratos sociales-ano, con 1-100 inscripciones por cada 100,000 habitantes (cociente de tasas ajustado de 0.73, IC (intervalo de confianza) del 95% 0.57 a 0.91) y los estratos sociales-ano con mas de 100 inscripciones por cada 100,000 habitantes (0.54, 0.39 a 0.76) redujeron significativamente los cocientes de tasas ajustados en comparacion con las comunidades que no lo implementaron. Las diferencias en las tasas de uso de hospitales para cuidados de enfermedades agudas no fueron significativas. Se redujeron las tasas de mortalidad por sobredosis con opiaceos en las comunidades donde se implemento OEND. Este estudio proporciona evidencia
5
10
15
20
25
observacional de que mediante la capacitacion de potenciales espectadores para prevenir, reconocer y responder a una sobredosis con opioides, OEND es una intervention efectiva (Walley et al., Opioid overdose rates and implementation of overdose education and nasal naloxone distribution in Massachusetts: interrupted time series analysis. BMJ 2013;346:f174).
Los programas de prescription de naloxona tambien son ofrecidos por organizaciones basadas en la comunidad de Los Angeles y Filadelfia. Los programas en ambas ciudades tienen como objetivo a los UDI. Los estudios que reclutaron 150 IDU a traves de ambos sitios para las entrevistas cualitativas en profundidad compararon dos grupos de usuarios de drogas inyectables (IDU), los que habfan recibido recetas para naloxona y aquellos que nunca habfan recibido recetas para naloxona. Tanto en Los Angeles como en Filadelfia, los IDU informaron que se administraron con exito naloxona para revertir las sobredosis recientemente presenciadas. Las reversiones ocurrieron a menudo en lugares publicos tanto por parte de los IDU alojados en sus casas como los que se encontraban sin hogar. A pesar de estos exitos, con frecuencia los IDU no tuvieron naloxona con ellos cuando fueron testigos de una sobredosis. Se informo sobre dos razones comunes; que la naloxona fue confiscada por la policfa, y que los IDU no se sentfan comodos llevando naloxona en caso de ser detenidos por la policfa. Del mismo modo, algunos IDU sin capacitacion reportaron incomodidad con la idea de transportar naloxona con ellos como su razon por no obtener una receta medica.
Kelly et al., en 2005 (Med J Aust. a 3 de enero de 2005;182(1):24-7) informaron sobre un ensayo aleatorizado que compara 2 mg de naloxona suministrada por via intranasal con un atomizador en mucosa, con respecto a 2
5
10
15
20
25
mg de naloxona por via intramuscular. El estudio incluyo a 155 pacientes (71 via IM y 84 via IN) que requieren de tratamiento por sospecha de sobredosis por opiaceos y con la presencia de los paramedicos del Servicio Metropolitano de Ambulancias (Metropolitan Ambulance Service, MAS), y Ambulancia Rural de Victoria (Rural Ambulance Victoria) en Victoria, Australia. El grupo via IM tuvo una respuesta mas rapida que el grupo via IN, y fueron mas propensos a tener mas de 10 respiraciones espontaneas por minuto dentro de un intervalo de 8 minutos (82% con respecto a 63%; p = 0.0173). No hubo diferencia estadfsticamente significativa entre los grupos de via IM y via IN en cuanto a la necesidad de naloxona de rescate (13% [grupo via IM] con respecto a 26% [grupo de via IN]; P = 0.0558). Los autores concluyeron que en la naloxona via IN es eficaz en el tratamiento contra la depresion respiratoria inducida por opiaceos, pero no es tan eficaz como naloxona via IM.
Kerr et al. (Addiction. diciembre de 2009;104(12):2067-74) dieron a conocer el tratamiento contra la sobredosis por herofna mediante la administration de naloxona via intranasal constituida en un vial como una preparation de 2 mg en 1 ml. Los participantes recibieron 1 mg (0.5 ml) en cada fosa nasal. La tasa de respuesta a los 10 minutos fue de 60/83 (72.3%) para 2 mg de naloxona via IN en comparacion con naloxona 69/89 (77.5%) de 2 mg de naloxona via IM. La media de tiempos de respuesta fue de 8.0 minutos y 7.9 minutos para naloxona via IN e IV, respectivamente. Se administro una cantidad complementaria de naloxona a una menor cantidad de pacientes que recibieron naloxona via IM (4.5%) que en via IN (18.1%).
El documento WO2012156317 describe un estudio en el que se administraron 8 mg y 16 mg de naloxona a manera de 400pl via IN (200pl por
5
10
15
20
25
orificio nasal). La administration se llevo a cabo de la siguiente manera: La bomba del atomizador nasal se cebo quitando la tapa y presionando hacia abajo. Esto se repite al menos 6 veces o hasta que aparezca un fino aerosol; el tratamiento previo de cebado se realiza justo antes de la dosificacion. El sujeto se encuentra en una position de pie o en position vertical y debe soplar suavemente la nariz para limpiar sus fosas nasales. El sujeto debe inclinar la cabeza un poco hacia adelante y cerrar suavemente una fosa nasal presionando la parte externa de la nariz con un dedo en el orificio nasal que se ha de cerrar. El dispositivo se inserta en el orificio nasal abierto y se nebuliza 2 veces en la fosa nasal. El sujeto debera aspirar suavemente a traves de la fosa nasal, se retira el dispositivo, y se repiten los pasos para la otra fosa nasal. Se informo que la media de valores Tmax es de 0.34 h (20.4 min) y 0.39 h (23.4 min) para las dosis de 8 y 16 mg, respectivamente.
Wermeling (Drug Deliv Transl Res. 1° de febrero de 2013; 3(1): 63-74) nos muestra que la dosis inicial para adultos de naloxona en sobredosis con narcoticos que se conozca o sospeche, es de 0.4 a 2 mg, que se puede repetir hasta una dosis total de 10 mg y que las formulaciones actuales de naloxona estan aprobadas para su administration intravenosa (IV), intramuscular (IM) y subcutanea (SC), siendo IV la via recomendada. Wermeling tambien predice que es probable que una dosis de 2 mg de solution nasal de naloxona tenga una Cmax de 3-5 ng/ml y un Tmax de aproximadamente 20 minutos.
Desde el inicio, la action de naloxona utilizada en los casos de sobredosis de opioides debe ser lo mas rapido posible, por lo tanto naloxona ahora se administra principalmente via intravenosa o intramuscular por personal de atencion medica de emergencia. Debido a un elevado metabolismo de primer
5
10
15
20
25
paso, las formas de dosificacion oral que comprenden naloxona muestran una baja biodisponibilidad y, por lo tanto, no parecen ser adecuadas para tales fines. La administracion de naloxona a traves de inyeccion en el torrente sangufneo o en el musculo requiere antes que nada, de personal medico capacitado (para inyeccion intravenosa) o de un cuidador capacitado (para inyeccion intramuscular). En segundo lugar, dependiendo de la constitution del adicto y el perfodo de uso indebido de drogas a traves de via intravenosa, puede ser particularmente diffcil encontrar el punto de acceso a una vena del cuerpo del adicto para la administracion de naloxona por via intravenosa. Claramente, existe riesgo de exposition a patogenos transmitidos por la sangre para el personal medico o el cuidador capacitado ya que una gran poblacion de adictos a las drogas padece de enfermedades inducidas por patogenos de transmision sangufnea, como el VIH, hepatitis B y C, y similares ya que un pinchazo accidental es un grave problema de seguridad. Se han estimado 385,000 lesiones por pinchazo de aguja que se han producido en el ano 2000 solo en los EE.UU. (Wilburn, Needlestick and sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, 30 de sept.; 9(3):5).
La naloxona tiene una semivida relativamente corta en comparacion con algunas formulaciones opioides de action mas prolongada y, por lo tanto, despues de que una tfpica dosis terapeutica de naloxona se administra a un paciente con sobredosis de opiaceos, existe a menudo la necesidad de volver a administrar naloxona, en algunos casos incluso varias veces, y es importante buscar atencion medica inmediata.
Ademas, se ha sugerido que en vista de la creciente crisis de sobredosis con opioides en los EE.UU., la naloxona debe estar disponible como farmaco de
5
10
15
20
25
venta libre (OTC, por sus siglas en ingles), lo que requerirfa de un dispositivo, tal como un dispositivo de atomizador nasal, el cual los consumidores no capacitados sean capaces de utilizar de manera segura. Un dispositivo de atomizador nasal que fuera llenado previamente con una formulacion de naloxona tambien tendrfa menos probabilidad de ser confiscado por la policfa, que el sistema desarrollado por algunos programas EMS que combina un producto para inyeccion de naloxona aprobado por la FDA con un dispositivo medico comercializado, llamado Dispositivo Atomizador en Mucosas.
Por lo tanto, se siguen necesitando dispositivos sin aguja que sean duraderos y faciles de usar, con formulaciones estables durante el almacenamiento, que les pueda permitir a los individuos no capacitados suministrarle rapidamente, a un paciente con sobredosis de opiaceos, una dosis terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides de accion rapida. La dosis terapeuticamente eficaz deberfa ser suficiente para obviar la necesidad de que el individuo no capacitado administre ya sea una segunda dosis de antagonista de opioides o una intervention medica alternativa para el paciente, y que estabilice al paciente hasta que haya disponible atencion medica profesional. Los dispositivos descritos en este documento cumplen con esta y otras necesidades.
Breve description de la invention
Se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente
5
10
15
20
25
eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta
aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona.
Tambien se proporcionan metodos para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un
antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la concentracion plasmatica media (±SD) de
naloxona despues de administrar 0.4 mg via intramuscular (IM), 2 mg via intranasal (IN), y 4 mg via IN en 14 humanos.
La Figura 2 muestra la concentracion plasmatica media (±SD) de
naloxona con transformation logarftmica despues de administrar 0.4 mg via intramuscular (IM), 2 mg via intranasal (IN), y 4 mg via IN en 14 humanos.
La Figura 3 muestra la concentracion plasmatica media de naloxona despues de administrar varias veces dosis unicas intranasales (Fig. 3A) e inyecciones intramusculares (Fig. 3B) de naloxona a sujetos sanos (N = 28) durante un perfodo de doce horas.
La Figura 4 muestra la concentracion plasmatica media de naloxona despues de administrar varias veces dosis unicas intranasales (Fig. 4A) e inyecciones intramusculares (Fig. 4B) de naloxona a sujetos sanos (N = 28) durante un perfodo de doce horas.
5
10
15
20
25
La Figura 5 muestra la concentration plasmatica media de naloxona despues de la inyeccion via intramuscular de 0.4 mg de naloxona (Fig. 5A, parte superior) y una aspersion de 20 mg/ml de naloxona (Fig. 5B, parte inferior) a sujetos sanos de sexo masculino (N = 16) y femenino (N = 12) durante un periodo de doce horas.
La Figura 6 muestra la concentration plasmatica media de naloxona despues de dos aspersiones de 20 mg/ml (Fig. 6A, parte superior) y una aspersion de 40 mg/ml (Fig. 6B, parte inferior) a sujetos sanos de sexo masculino (N = 16) y femenino (N = 12) durante un periodo de doce horas.
La Figura 7 muestra la concentration plasmatica media de naloxona despues de dos aspersiones de 40 mg/ml a sujetos sanos de sexo masculino (N = 16) y femenino (N = 12) durante un periodo de doce horas.
Description detallada de la invention
Para mayor claridad y consistencia, en este documento de patente se usan las siguientes definiciones.
El termino "ingrediente activo" o "compuesto farmaceuticamente activo" se definen en el contexto de una "composition farmaceutica" y pretende significar un componente de una composition farmaceutica que proporciona el efecto farmacologico primario, a diferencia de un "ingrediente inactivo" que, en terminos generales, se considera que no proporciona ningun beneficio farmaceutico.
En este documento, el termino "descarga" se refiere a hacer funcionar el dispositivo de manera tal que se suministre la composition farmaceutica.
Como se utiliza en este documento, el termino "agonista", se refiere a un grupo funcional o fraction que interactua y activa un receptor e inicia asi una
5
10
15
20
25
respuesta fisiologica o farmacologica caracterfstica de aquel receptor. El termino "antagonista", en este documento, se refiere a un grupo funcional que se une competitivamente al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endogeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y con ello puede inhibir las respuestas intracelulares iniciadas por un agonista o agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial. El termino "agonista inverso" se refiere a un grupo funcional que se une a la forma endogena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor y que inhibe la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel base normal de actividad que se observa en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El termino "conservante antimicrobiano", en este documento, se refiere a un excipiente farmaceuticamente aceptable con propiedades antimicrobianas y que se agrega a una composition farmaceutica para mantener su estabilidad microbiologica.
En este documento, el termino "AUC" se refiere al area bajo la curva de concentration plasmatica del farmaco en funcion del tiempo. En este documento, el termino "AUC0_t" se refiere al area bajo la curva de concentracion plasmatica del farmaco en funcion del tiempo, desde t = 0 hasta la ultima concentracion cuantificable. En este documento, el termino "AUC0_„" se refiere al area bajo la curva de concentracion plasmatica del farmaco en funcion del tiempo, extrapolada hasta «. El termino "AUC0_t/D", como se utiliza en este documento, se refiere al AUC0-t normalizada para 0.4 mg de naloxona via IM. El termino "AUC0_„/D", como se utiliza en este documento, se refiere al AUC0_„ normalizada para 0.4 mg de
5
10
15
20
25
naloxona via IM.
El termino "biodisponibilidad (F)", en este documento, se refiere a la fraccion de una dosis del farmaco que se absorbe en su sitio de administration y llega, de forma inalterada, a la circulation sistemica. El termino "biodisponibilidad absoluta" se utiliza cuando la fraccion del farmaco absorbido se relaciona con su biodisponibilidad via IV. Se puede calcular mediante la siguiente formula:
F = AUCeXtraVaSCUlar X D°Seintravenous
AUCintravenous Doseextravas0ular
El termino biodisponibilidad relativa (Frei) se utiliza para comparar dos diferentes vfas extravasculares de administracion de farmacos y se puede calcular mediante la siguiente formula:
AUC Dose
T7 ^extravasculari w -L''“;,3'‘'extravascular2
Frel = '
-X-
AUCextravascular2 Doseextravasculari
El termino "depuration (CL)", en este documento, se refiere a la tasa en la cual se elimina un farmaco dividida por la concentration plasmatica, dando un volumen plasmatico del cual se retira totalmente el farmaco por unidad de tiempo. CL es igual a la constante de velocidad de elimination (A) multiplicada por el volumen de distribution (Vd), en donde "Vd" es el volumen de lfquido que se requerirfa para contener la cantidad de farmaco presente en el cuerpo a la misma concentracion que en el plasma. El termino "depuracion aparente (CL/F)", en este documento, se refiere a la depuracion que no tiene en cuenta la biodisponibilidad del farmaco. Es el cociente de la dosis sobre el AUC.
El termino "Cmax", en este documento, se refiere a la maxima concentracion plasmatica que se observa. El termino "Cmax/D", como se utiliza en
5
10
15
20
25
este documento, se refiere a Cmax normalizada para 0.4 mg de naloxona via IM.
El termino "coeficiente de variacion (CV)", en este documento, se refiere a la relacion de la desviacion estandar de la muestra para la media muestral. A menudo se expresa como un porcentaje.
El termino "intervalo de confianza", en este documento, se refiere a un intervalo de valores que incluirfa el verdadero valor promedio de un parametro de un porcentaje determinado del tiempo.
El termino "dispositivo", en este documento, se refiere a un aparato capaz de suministrar un farmaco al paciente que lo necesite.
El termino "tiempo hasta la administracion", en este documento, se refiere al perfodo de tiempo que transcurre entre la determination hecha por un medico profesional o un individuo no capacitado, de que un individuo necesita la administracion por via nasal de un antagonista de opioides y finalizar la administracion.
El termino "constante de velocidad de elimination (A)", en este documento, se refiere al fndice fraccional de la eliminacion del farmaco del cuerpo. Este fndice es constante en la cinetica de primer orden y es independiente de la concentration del farmaco en el cuerpo. A es la pendiente de la lfnea temporal de la concentracion plasmatica (a una escala logarftmica A). El termino "Az", en este documento, se refiere a la constante de velocidad de eliminacion de la fase terminal, en donde la "fase terminal" de la curva de concentracion plasmatica del farmaco en funcion del tiempo es una lfnea recta cuando se traza en un grafico semilogarftmico. La fase terminal comunmente se denomina "fase de eliminacion" debido a que el principal mecanismo para disminuir la concentracion del farmaco en la fase terminal es la eliminacion del farmaco del cuerpo. La caracterfstica
5
10
15
20
25
distintiva de la fase terminal de elimination es que la proportion relativa de farmaco en el plasma y volumenes de distribution periferica sigue siendo constante. Durante esta "fase terminal", el farmaco vuelve desde los volumenes de distribucion rapida y lenta al plasma y se elimina permanentemente del plasma mediante el metabolismo o excretion renal.
El termino "equivalente", en este documento, se refiere al peso de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables el cual sea equimolar con respecto a un determinado peso de clorhidrato de naloxona. Por ejemplo, 8 mg de clorhidrato de naloxona anhidro (peso molecular, 363.84) son equivalentes a aproximadamente 7.2 mg de naloxona base (peso molecular, 327.37) y aproximadamente a 8.8 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado (peso molecular, 399.87).
El termino "cargado", en este documento, se refiere a la asociacion entre un dispositivo y una composition farmaceutica, por ejemplo, cuando una composition farmaceutica descrita en el presente documento que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides se encuentra dentro de un deposito que forma parte de un dispositivo descrito en este documento.
El termino "hidrato", en este documento, se refiere a un antagonista de opioides descrito en este documento o a una sal del mismo que ademas incluye una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua ligada por fuerzas intermoleculares no covalentes.
El termino "que necesita tratamiento" y el termino "que necesite del mismo", cuando se refiere al tratamiento, se usan indistintamente y se refieren a la decision por criterio hecho por un asistente para el cuidado personal (p. ej. un
5
10
15
20
25
medico, enfermera, enfermera profesional), de que el paciente se beneficiara del tratamiento.
Como se utiliza aqui, dos modalidades son "mutuamente excluyentes" cuando una se define como algo que es diferente de la otra. Por ejemplo, una modalidad en donde la cantidad de clorhidrato de naloxona se especifica en 4 mg es mutuamente exclusiva con una modalidad en donde la cantidad de clorhidrato de naloxona se especifica en 2 mg. Sin embargo, una modalidad en donde se
especifica que la cantidad de clorhidrato de naloxona es de 4 mg, no es
mutuamente exclusiva con una modalidad en donde menos del 10% de dicha
composicion farmaceutica deja la cavidad nasal por medio de drenaje en la
nasofaringe o desde el exterior.
El termino "naloxona", en este documento, se refiere a un compuesto de la siguiente estructura:
imagen1
o un solvato, hidrato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El numero de registro CAS para naloxona es 465-65-6. Otros nombres para naloxona incluyen: 17-alil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona; (-)-17-alil- 4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona; 4,5a-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-
propenil)morfinan-6-ona; y (-)-12-alil-7,7a,8,9-tetrahidro-3,7a-dihidroxi-4aH-8,9c-
5
10
15
20
25
iminoetanfenantro[4,5-5cd]furan-5(6H)-ona. El clorhidrato de naloxona puede ser anhidro (No. de Reg. CAS 357-08-4) y tambien forma un dihidrato (No. de Reg. CAS 51481-60-8). Se ha comercializado con varios nombres de marcas incluyendo Narcan®, Nalone®, Nalossone®, Naloxona®, Naloxonum®, Narcanti® y Narcon®.
El termino "naltrexona", en este documento, se refiere a un compuesto de la siguiente estructura:
imagen2
o un solvato, hidrato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El numero de registro CAS para naltrexona es 16590-41-3. Otros nombres para naltrexona incluyen: 17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi- 3,14-dihidroximorfinan-6-ona; (5a)-17-(ciclopropilmetil)-3,14-dihidroxi-4,5-epoximorfinan-6-ona; y
(1 S,5R, 13R, 17S)-4-(ciclopropilmetil)-10,17-dihidroxi-12-oxa-4- azapentaciclo[9.6.1.01,13.05,17.07,18]octadeca-7(18),8,10-trien-14-ona. El
clorhidrato de naltrexona (No. de Reg. CAS 16676-29-2) se ha comercializado bajo los nombres comerciales Antaxone®, Depade®, Nalorex®, Revia®, Trexan®, Vivitrex®, y Vivitrol®.
El termino "metilnaltrexona", en este documento, se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable que comprende el cation (5a)-17-(ciclopropilmetil)- 3,14-dihidroxi-17-metil-4,5-epoximorfinan-17-ium-6-ona, que es un compuesto de la siguiente estructura:
5
10
15
20
25
imagen3
en donde X- es un anion farmaceuticamente aceptable. El bromuro de metilnaltrexona (No. de Reg. CAS 75232-52-7) se ha comercializado bajo el nombre comercial Relistor®.
El termino "nalmefeno", en este documento, se refiere a 17- ciclopropilmetil-4,5a-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol, un compuesto de la siguiente estructura:
imagen4
El clorhidrato de nalmefeno (No. de Reg. CAS 58895-64-0) se ha comercializado bajo los nombres comerciales Nalmetrene®, Cervene®, Revex®, Arthrene® e Incystene®.
El termino "fosa nasal", en este documento, es sinonimo de "fosa nasal".
El termino "antagonista de opioides" incluye, ademas de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables: naltrexona, metilnaltrexona, nalmefeno, y sus sales farmaceuticamente aceptables. En algunas modalidades, el antagonista
5
10
15
20
25
de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de nalmefeno. En algunas modalidades, la administration por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento.
El termino "sobredosis de opiaceos", en este documento, se refiere a una afeccion aguda inducida por el abuso de uno o mas opiaceos. Los sfntomas de sobredosis de opiaceos incluyen depresion respiratoria (incluyendo depresion respiratoria postoperatoria por opioides, lesion pulmonar aguda y neumonfa por aspiration), depresion del sistema nervioso central (que puede incluir sedation, nivel alterado de conciencia, pupilas mioticas (contrafdas)) y depresion cardiovascular (que puede incluir hipoxemia e hipotension). Las senales visibles de sobredosis de opiaceos o sospecha de sobredosis de opiaceos incluyen: insensibilidad o perdida de la conciencia (no responde a estfmulos tales como gritos, sacudidas o frotar los nudillos sobre el esternon); respiration lenta, irregular o detenida; pulso lento, irregular o detenido; sonidos profundos de ronquidos o asfixia/gorgoteo; unas o labios azules o purpuras; rostro palido y humedo; tono muscular laxo o blando; pupilas contrafdas; y vomitos. Debido a que la sobredosis de opiaceos puede ser diffcil de diagnosticar y cuantificar, sobre todo por una persona no especializada, en este documento, el tratamiento contra sobredosis de opiaceos pretende incluir un tratamiento contra sospecha de sobredosis de opiaceos en pacientes intoxicados por opioides. Los opiaceos que pueden inducir sobredosis incluyen codefna, morfina, metadona, fentanilo, clorhidrato de
5
10
15
20
25
oxicodona, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol y ciertos analgesicos antagonistas de narcoticos tales como nalbufina, pentazocina y butorfanol. En algunas modalidades, el agonista opiaceo se encuentra en una formulacion a prueba de manipulaciones. En algunas modalidades, el agonista opiaceo se encuentra en una formulacion resistente a manipulaciones. En algunas modalidades, el agonista opioide se ha seleccionado a partir de Acurox® Oxycodone DETERx®, hidrocodona Egalet, morfina Egalet, oxicodona Egalet, Exalgo®, Opana®, y Remoxy®.
Como se utiliza en este documento, el termino "paciente" se refiere a cualquier sujeto (preferentemente un humano) que padece una enfermedad que probablemente se beneficiarfa de un tratamiento con una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides.
El termino "composicion farmaceutica", en este documento, se refiere a una composicion que comprende al menos un ingrediente activo; incluyendo entro otros; sales, solvatos e hidratos de los antagonistas de opioides descritos aquf, con lo cual la composicion es susceptible de utilizada para un resultado eficaz y especificado en un mamffero (por ejemplo, entre otros, un humano).
El termino "pre-cebado" en este documento, se refiere a un dispositivo, como un atomizador nasal que es capaz de suministrarle una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesite, con la primera descarga de la bomba de aerosol, es decir, sin necesidad de cebar la bomba antes de la dosis, como al accionar la bomba una o mas veces hasta que se forme un aerosol.
El termino "postura prona", en este documento, se refiere a un paciente que se encuentra acostado boca abajo.
5
10
15
20
25
El termino "ocupacion o union al receptor" se refiere a una caracterizacion de la cinetica entre un farmaco radioactivo y los receptores u otros sitios de union en todo el cuerpo, y la caracterizacion de la afinidad de union del farmaco radioactivo a estos receptores.
El termino "posicion lateral de recuperacion", en este documento, significa una posicion del cuerpo humano en la cual un paciente se recuesta en uno de sus lados, con una pierna o la rodilla hacia el frente (por ejemplo, para evitar rodar sobre su estomago) y al menos una mano sosteniendole la cabeza (por ejemplo, para elevar la cara y facilitar su respiracion evitando asf aspirar el vomito (broncoaspiracion)).
El termino "solvato", en este documento, se refiere a un antagonista de opioides descrito en este documento o a una sal del mismo que ademas incluye una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un solvente ligado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volatiles, no toxicos y/o aceptables para su administration a los seres humanos en cantidades traza.
El termino "llenado esteril", en este documento, se refiere a los metodos de fabrication de los dispositivos y composiciones farmaceuticas descritas aquf, de tal forma que no sea necesario el uso de conservantes. Los productos farmaceuticos esteriles se pueden producir usando metodos de procesamiento aseptico o esterilizacion terminal. La esterilizacion terminal generalmente implica el llenado y sellado de envases del producto en condiciones ambientales de alta calidad. En un proceso aseptico, el medicamento, el envase y su finalization primero se someten a metodos de esterilizacion por separado, segun sea el caso y entonces se incorporan.
5
10
15
20
25
El termino "estable durante el almacenamiento", en este documento, se refiere a una composicion farmaceutica en la que al menos alrededor del 95% a 99.5% del ingrediente activo permanece en un estado sin degradar despues de almacenar la composicion farmaceutica a cierta temperatura y humedad durante un tiempo especificado, por ejemplo, durante 12 meses a 25° C y 60% humedad relativa.
El termino "postura supina", en este documento, se refiere a un paciente que se encuentra recostado boca arriba.
El termino "t1/2" o "semivida", en este documento, se refiere a la cantidad de tiempo requerido para que el 50% de un farmaco sea eliminado del cuerpo, o el periodo de tiempo requerido para que una concentration del farmaco disminuya a la mitad.
El termino "agente de tonicidad", en este documento, se refiere a un compuesto que modifica la osmolalidad de una formulation, por ejemplo, para hacerla isotonica. Los agentes de tonicidad incluyen dextrosa, lactosa, cloruro sodico, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sorbitol, sacarosa, manitol, trehalosa, rafinosa, polietilenglicol, almidon hidroxietflico, glicina, y similares.
El termino "tomografia", en este documento, se refiere a un proceso de formation de imagenes por secciones: Las imagenes pueden examinarse individualmente, como una serie de laminas bidimensionales o en conjunto, como una representation tridimensional generada por computadora.
El termino «farmaceuticamente aceptable», en este documento, se refiere a un componente de una composicion farmaceutica compatible con los demas ingredientes de la formulacion y no excesivamente perjudiciales a su mismo receptor.
5
10
15
20
25
El experto en la materia entiende que el termino "substancialmente libre de conservantes antimicrobianos", describe una composicion farmaceutica que puede comprender una cantidad menor que 1% p/p de conservantes antimicrobianos.
El termino "cantidad terapeuticamente efectiva", en este documento, se refiere a la cantidad de agente farmaceutico o compuesto activo que provoca una respuesta biologica o medicinal en un tejido, sistema, o sujeto que este esperando el investigador, medico o el sujeto.
El termino "Tmax", en este documento, se refiere al momento desde la administracion de las composiciones farmaceuticas descritas aquf, hasta obtener la maxima concentration plasmatica del farmaco.
El termino "persona sin capacitacion" se refiere a una persona que le administra al paciente un antagonista de opioides utilizando un dispositivo descrito en este documento, en donde el individuo no es un profesional en cuidados de la salud y no ha recibido ningun entrenamiento para el uso del dispositivo, como por ejemplo, a traves de un programa sobre distribution de naloxona via nasal y education en sobredosis (OEND, por sus siglas en ingles).
Antagonistas de los opioides
Se proporcionan medicamentos adaptados para la administracion por via nasal de un antagonista de receptores opioides. Los antagonistas de receptores opioides son una clase reconocida de agentes qufmicos. Se han descrito detalladamente en la literatura cientffica y de patentes. Los antagonistas opiaceos puros, como naloxona, son agentes que revierten especfficamente los efectos de agonistas de opioides pero sin actividad de agonista de opioides.
5
10
15
20
25
La naloxona se comercializa como una sal de clorhidrato. El clorhidrato de naloxona (clorhidrato de 17-alil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona), un antagonista narcotico, es una sustancia affn sintetica de oximorfona. En cuanto a estructura difiere de oximorfona en que el grupo metilo del atomo del nitrogeno es reemplazado por un grupo alilo. El clorhidrato de naloxona es un antagonista narcotico esencialmente puro, es decir., no posee las propiedades "agonisticas" ni similares a la morfina que son muy caracterfsticas de otros antagonistas narcoticos; naloxona no produce depresion respiratoria, efectos psicotomimeticos o constriccion pupilar. En ausencia de narcoticos o efectos agonfsticos de otros antagonistas narcoticos, esencialmente no muestra ninguna actividad farmacologica. No se ha demostrado que la naloxona produzca tolerancia o cause dependencia ffsica o psfquica. En caso de dependencia ffsica a narcoticos, la naloxona producira sfntomas de abstinencia.
Aunque el mecanismo de accion de naloxona no se entiende completamente, la preponderancia de evidencia sugiere que la naloxona antagoniza los efectos opioides al competir por los mismos sitios receptores. Cuando se administra clorhidrato de naloxona por via intravenosa el inicio del efecto es generalmente evidente a los dos minutos; el inicio del efecto es solo ligeramente menos rapido cuando se administra por via subcutanea o intramuscular. La duracion del efecto depende de la dosis y via de administration del clorhidrato de naloxona. La administracion intramuscular produce un efecto mas prolongado que la administracion intravenosa. Sin embargo, el requisito para repetir dosis de naloxona tambien dependera la cantidad, tipo y via de administracion del narcotico que esta siendo antagonizado. Despues de la administracion parenteral, el clorhidrato de naloxona se distribuye rapidamente en
5
10
15
20
25
el cuerpo. Se metaboliza en el hfgado, principalmente mediante glucuronoconjugacion y se elimina en orina. En un estudio, la semivida serica en adultos vario de 30 a 81 minutos (media de 64 ± 12 minutos). En un estudio en neonatos, se observo que la semivida plasmatica media es de 3.1 ± 0.5 horas.
Se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. Tambien se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 24 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 18 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de
5
10
15
20
25
aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 6 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente 9 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 5 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 6 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 7 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 9 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En
5
10
15
20
25
algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en la composicion farmaceutica. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona anhidro. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona dihidratado.
Aunque muchas de las modalidades de las composiciones farmaceuticas descritas aquf se describiran y ejemplificaran con naloxona, otros antagonistas de opioides pueden ser adaptados para su administration por via nasal basandose en las ensenanzas de la especificacion. De hecho, deberfa ser muy evidente para el experto en la materia a partir de las ensenanzas mostradas aquf, que los dispositivos y composiciones farmaceuticas descritos aquf pueden ser adecuados para otros antagonistas de opioides. Los antagonistas de receptores opioides descritos aquf, incluyen antagonistas de p-opioides y antagonistas de receptores 5-opioides. Los ejemplos de antagonistas de receptores opioides utiles incluyen naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalmefeno. Se conocen otros antagonistas utiles de receptores opioides (vease, por ejemplo, Kreek et al., Pat. de EE.UU. No. 4,987,136).
Tambien se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides, en donde el dispositivo es pre-cebado, y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 12 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg
5
10
15
20
25
de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es seleccionado a partir de naltrexona, metilnaltrexona y nalmefeno, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de nalmefeno. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en la composicion farmaceutica.
Kits y dispositivos para la administracion de farmacos por via nasal
Tambien se proporcionan dispositivos de administracion de farmacos nasales que comprenden una composicion farmaceutica descrita en este documento. La administracion por via nasal se considera una ruta atractiva para administracion de farmacos sistemicos, sin aguja, especialmente cuando se desean una rapida absorcion y efecto. Ademas, administracion por via nasal puede ayudar a abordar cuestiones relacionadas con la pobre biodisponibilidad, absorcion lenta, degradacion de la droga y los eventos adversos (AEs) en el tracto gastrointestinal y evita el metabolismo de primer paso en el hfgado.
Formulaciones nasales lfquidas son principalmente soluciones acuosas y suspensiones y las emulsiones tambien pueden ser administradas. En sistemas de bomba de aerosol tradicional, los conservantes antimicrobianos son normalmente requeridos para mantener la estabilidad microbiologica en formulaciones lfquidas.
Algunos programas EMS han desarrollado un sistema usando las
5
10
15
20
25
tecnologfas existentes de un medicamento aprobado y el dispositivo medico existente para administrar naloxona via intranasal, aunque de forma no aprobada por la FDA. Esto se ha logrado mediante el uso de la formulacion inyectable (1 mg/ml) y administrar 1 ml por la fosa nasal a traves de un dispositivo atomizador/Nebulizador nasal comercializados. El sistema combina un producto de la inyeccion de naloxona aprobado por la FDA (con punta Luer equipado, sin agujas) con un dispositivo medico comercializado, llamado dispositivo atomizador en mucosas (MAD™ Nasal, Wolfe Tory Medical, Inc.). Esta iniciativa es consistente con la ley publica U.S. Needlestick Safety and Prevention Act (Public Law 106-430). Los programas de EMS reconocen limitaciones de este sistema, una limitacion es que no esta montado y listo para su uso. Aunque este modo de administracion parece ser efectivo en la reversion de la narcosis, la formulacion no se concentra para su retencion en la cavidad nasal. El volumen de administracion de 1 ml en cada fosa nasal es mayor que lo utilizado generalmente para la administracion de farmacos intranasales. Por lo tanto, hay perdida del farmaco desde la cavidad nasal, ya sea al drenaje en la nasofaringe o desde el exterior de la cavidad nasal. Los dispositivos descritos son mejores productos listos para su uso y especfficamente optimizados, concentrados y formulados para la administracion por via nasal.
La bombas de aerosol reguladas han dominado el mercado de administracion por via nasal desde que se introdujeron. Las bombas suelen administrar 100pl (25-200pl) por aerosol, y ofrecen alta reproducibilidad de la geometrfa de dosis emitida en pruebas en vitro . La geometrfa del tamano de partfculas puede variar dentro de ciertos lfmites y dependen de las propiedades de la bomba, la formulacion, el orificio del accionador y la fuerza aplicada. Las
5
10
15
20
25
bombas de aerosoles tradicionales reemplazan el liquido emitido por aire y por lo tanto, se requieren conservantes para prevenir la contaminacion. Sin embargo, impulsado por los estudios que sugieren posibles efectos negativos de los conservantes, los fabricantes de bombas han desarrollado sistemas diferentes que evitan la necesidad de conservantes. Estos sistemas utilizan una bolsa plegable, un piston movible o un gas comprimido para compensar el volumen de liquido emitido (
www.aptar.com y www.rexam.-com). Las soluciones con una bolsa plegable y un piston movible que compensa la oferta del volumen de liquido emitido tienen la ventaja adicional que pueden ser emitidos hacia abajo, sin el riesgo de aspirar aire en el tubo de inmersion y comprometer la posterior aspersion. Esto puede ser util para algunos productos, donde los pacientes estan encamados y donde se recomienda una aplicacion con la cabeza hacia abajo. Otro metodo utilizado para evitar conservantes es que el aire que reemplaza el liquido emitido se filtre a traves de un filtro de aire aseptico. Ademas, algunos sistemas tienen una valvula de bola en la punta para evitar la contaminacion del liquido dentro de la punta del aplicador (
www.aptar.com). Mas recientemente, las bombas han sido disenadas con accionamiento lateral y presentas para la administracion de fluorato de futicasona indicado en la rinitis alergica estacional y perenne. La bomba fue disenada con una punta mas corta para evitar el contacto con las superficies mucosas sensibles. Nuevos disenos para reducir la necesidad de cebado y volver a cebar y bombas incorporando caracterfsticas de punto de presion para mejorar los contadores de reproducibilidad y dosis dosis y mecanismos de bloqueo para dosis mayor control y seguridad estan disponibles (
www.rexam.com y
www.aptar.com).
Las bombas de aerosol de dosis medida requieren cebado y cierto grado
5
10
15
20
25
de sobrellenado para mantener la conformidad de dosis para el indicado numero de dosis. Son aptos para los medicamentos a ser administrados diariamente durante un tiempo prolongado, pero debido al procedimiento de tratamiento previo de cebado y un control limitado de la dosificacion, son menos adecuados para farmacos con una ventana terapeutica estrecha. Para costosos medicamentos y vacunas para administracion unica o uso esporadico y donde el control estricto de la dosis y la formulacion es de especial importancia, los dispositivos de dosis unica o dos dosis de aerosol son los recomendados: (
www.aptar.com). Una variante simple de un dispositivo de aerosol de dosis unica (MAD™) es ofrecida por LMA (LMA, Salt Lake City, UT, EUA;
www.lmana. com). Una boquilla con una punta de boquilla se acopla a una jeringa estandar. El medicamento lfquido que se administra en primer lugar se extrae de la jeringa y luego la punta de rociado se acopla en la jeringuilla. Este dispositivo se ha utilizado en estudios academicos para ofrecer, por ejemplo, un esteroide de uso topico en pacientes con rinosinusitis cronica y en un estudio de vacunas. Un dispositivo precargado y basado en el mismo principio para una o dos dosis (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, EUA;
www.bdpharma.com) se utiliza para suministrar la vacuna contra la gripe FluMist (
www.flumist.com), aprobado para adultos y ninos en el mercado estadounidense. Un dispositivo similar para dos dosis fue comercializado por una empresa Suiza para la administracion de otra vacuna contra la influenza hace una decada. Los dispositivos de dosis unica y doble mencionados, consisten en un deposito, un piston y una camara de remolino (vease, por ejemplo, los dispositivos UnitDose de UDS y BDS BiDose de Aptar, anteriormente Pfeiffer). El rocfo se forma cuando el lfquido es forzado hacia fuera a traves de la camara de remolino. Estos
5
10
15
20
25
dispositivos se sostienen entre el segundo y tercer dedos con el pulgar sobre el accionador. Un mecanismo de punto de presion incorporado en algunos dispositivos asegura la reproducibilidad de la fuerza de accionamiento y emite las caracterfsticas de la pluma. Actualmente, los farmacos via nasal comercializados contra migrana como Imitrex (
www.gsk.com) y Zomig (
www.az.com; Pfeiffer/Aptar dispositivo de dosis unica) y la vacuna comercializada contra influenza Flu-Mist (
www.flumist.com; dispositivo de aerosol de dosis unica de Becton Dickinson) se entregan con este tipo de dispositivos.
Con un llenado de carga esteril, no es necesario el uso de conservantes, pero se requiere un sobrellenado lo que resulta en una fraccion de residuos similar a los aerosoles de dosis medida y dosis multiples. Para emitir 100pl, se llena un volumen de 125pl en el dispositivo (dispositivo de dosis unica de Pfeiffer/Aptar) utilizado para los medicamentos intranasales contra migrana Imitrex (sumatriptan) y Zomig (zolmitriptan) y aproximadamente la mitad de eso para un diseno de doble dosis. Los productos farmaceuticos esteriles se pueden producir usando metodos de procesamiento aseptico o esterilizacion terminal. La esterilizacion terminal generalmente implica el llenado y sellado de envases del producto en condiciones ambientales de alta calidad. Productos se llenan y sellan en este tipo de ambiente para reducir al mfnimo el contenido de microbios y partfculas del producto en proceso y para ayudar a asegurar que el subsiguiente proceso de esterilizacion sea exitoso. En la mayorfa de los casos, el producto, el envase y su finalizacion tienen una baja carga microbiana, pero no son esteriles. El producto en su envase final despues es sometido a un proceso de esterilizacion como calor o irradiacion. En un proceso aseptico, el medicamento, el envase y su finalizacion primero se someten a metodos de esterilizacion por separado, segun sea el caso
5
10
15
20
25
y entonces se incorporan. Debido a que no hay ningun proceso para esterilizar el producto en su envase final, es fundamental que los envases se llenen y sellen en un entorno de muy alta calidad. El procesamiento aseptico implica mas variables que la esterilizacion terminal. Antes del ensamblado aseptico para obtener un producto final, las partes individuales del producto final generalmente se someten a diversos procesos de esterilizacion. Por ejemplo, los envases de vidrio se someten a calor seco; los cierres de goma son sometidos a calor humedo; y las formas lfquidas de dosificacion se someten a filtracion. Cada uno de estos procesos de fabricacion requiere validacion y control.
En consecuencia, se proporcionan aquf dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, dicho paciente es un paciente con sobredosis de opiaceos o un paciente con sospecha de sobredosis de opiaceos.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado, en una postura supina o en una posicion lateral de recuperacion. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado. En algunas modalidades,
5
10
15
20
25
dicho paciente se encuentra en postura supina. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en posicion lateral de recuperacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides es administrada por una persona sin capacitacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 2.2 mg hasta aproximadamente 13.2 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 4.4 mg hasta aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades,
5
10
15
20
25
dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composition farmaceutica.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende una solution de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo.
En algunas modalidades, el volumen de dicha composicion farmaceutica en dicho deposito no es mayor que aproximadamente 140pl.
En algunas modalidades, aproximadamente 100pl de dicha composicion farmaceutica en dicho deposito se suministran a dicho paciente en una sola descarga.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas excipientes seleccionados a partir de agua y NaCl.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica esta substancialmente libre de conservantes antimicrobianos.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas excipientes seleccionados a partir de agua, NaCl, cloruro de benzalconio, edetato sodico, edetato disodico, y acido clorhfdrico.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende ademas agua, NaCl, cloruro de benzalconio, edetato sodico, edetato disodico, y acido clorhfdrico.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica ademas
5
10
15
20
25
comprende:
un agente de isotonicidad; un conservante; un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de un acido para conseguir un pH 3.5-5.5;
y
una suficiente cantidad de agua para conseguir un volumen final de aproximadamente 100pl.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende:
entre aproximadamente 0.2 mg y aproximadamente 1.2 mg de un agente de isotonicidad;
entre aproximadamente 0.005 mg y aproximadamente 0.015 mg de un conservante;
entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 0.05 mg de un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de un acido para conseguir un pH 3.5-5.5;
y
una suficiente cantidad de agua para conseguir un volumen final de aproximadamente 100pl.
En algunas modalidades,
el agente de isotonicidad es NaCl; el conservante es cloruro de benzalconio; el agente estabilizador es edetato disodico; y el acido es acido clorhfdrico.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende:
5
10
15
20
25
aproximadamente 0.74 mg de NaCI; aproximadamente 0.01 mg de cloruro de benzalconio; aproximadamente 0.2 mg de edetato disodico; una cantidad suficiente de acido clorhfdrico para conseguir un pH 3.5-5.5; y
una suficiente cantidad de agua para conseguir un volumen final de aproximadamente 100pl.
En algunas modalidades, dicho dispositivo se carga con dicha composicion farmaceutica mediante llenado esteril.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica es estable durante el almacenamiento durante aproximadamente doce meses a unos 25 ° C y aproximadamente 60% de humedad relativa.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es un dispositivo de dosis unica, en donde dicha composicion farmaceutica esta presente en un deposito, y en donde dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista de opioides se suministra esencialmente mediante la descarga de dicho dispositivo en una fosa nasal de dicho paciente.
En algunas modalidades, aproximadamente 100pl de dicha composicion farmaceutica se suministran mediante dicha descarga.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es accionable con una mano.
En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 25 segundos. En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 20 segundos.
En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 90% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2%. En algunas
5
10
15
20
25
modalidades, el intervalo de confianza del 95% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2.5%.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composition farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 20% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 5% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 30 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 25 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax menor a 20 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax de aproximadamente 20 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax menor a 19
5
10
15
20
25
minutos. En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax de aproximadamente 18.5 minutos.
En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente en mas de un 90%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente en mas de un 95%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 99%.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 1 hora despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 2 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 4 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 6 horas despues del tratamiento que comprende el
5
10
15
20
25
suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es un dispositivo de dos dosis, en donde un primer volumen de dicha composicion farmaceutica esta presente en un primer deposito y un segundo volumen de dicha composicion farmaceutica esta presente en un segundo deposito, y en donde se suministra dicha cantidad terapeuticamente efectiva esencialmente mediante una primera descarga de dicho dispositivo en una primera fosa nasal de dicho paciente y una segunda descarga de dicho dispositivo en una segunda fosa nasal de dicho paciente.
En algunas modalidades, dicho primer volumen y dicho segundo volumen combinados es igual a no mas que aproximadamente 380pl.
En algunas modalidades, aproximadamente 100pl de dicho primer volumen de dicha composicion farmaceutica se suministran mediante dicha primera descarga.
En algunas modalidades, aproximadamente 100pl de dicho segundo volumen de dicha composicion farmaceutica se suministran mediante dicha segunda descarga.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es accionable con una mano.
En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 25 segundos. En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 20 segundos.
En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 90% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2%. En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 95% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2.5%.
5
10
15
20
25
En algunas modalidades, al momento de administration por via nasal de dicha composition farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 20% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administration por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administration por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 5% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 30 minutos. En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 25 minutos. En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax de aproximadamente 20 minutos. En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax menor a 19 minutos. En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax de aproximadamente 18.5 minutos.
En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad
5
10
15
20
25
terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 90%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 95%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 99%.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 1 hora despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 2 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 4 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 6 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
Tambien se proporciona aquf un dispositivo de un solo uso, previamente preparado (pre-cebado), adaptado para la administration por via nasal, de una
5
10
15
20
25
composition farmaceutica a un paciente mediante la descarga de dicho dispositivo en una fosa nasal de dicho paciente, con un solo deposito que comprende acerca de 100pl de una composition farmaceutica que es una solution acuosa que comprende:
aproximadamente 2 mg o aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona o un hidrato del mismo;
entre aproximadamente 0.2 mg y aproximadamente 1.2 mg de un agente de isotonicidad;
entre aproximadamente 0.005 mg y aproximadamente 0.015 mg de un conservante;
entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 0.05 mg de un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de acido para conseguir un pH 3.5-5.5.
En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo. En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo. En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades,
el agente de isotonicidad es NaCl; el conservante es cloruro de benzalconio; el agente estabilizador es edetato disodico; y el acido es acido clorhfdrico.
5
10
15
20
25
En algunas modalidades, el dispositivo comprende:
aproximadamente 2.2 mg o aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado;
aproximadamente 0.74 mg de NaCl;
aproximadamente 0.01 mg de cloruro de benzalconio;
aproximadamente 0.2 mg de edetato disodico; y
una cantidad suficiente de acido clorhfdrico para conseguir un pH
3.5-5.5.
En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho clorhidrato de naloxona en dicho paciente tiene un Tmax entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 30 minutos.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es accionable con una mano.
En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 25 segundos. En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 20 segundos.
En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 90% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2%. En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 95% para la dosis suministrada por
5
10
15
20
25
descarga es de aproximadamente ± 2.5%.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composition farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 20% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 5% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 30 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 25 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax de aproximadamente 20 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax menor a 19 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax de aproximadamente 18.5 minutos.
5
10
15
20
25
En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 90%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 95%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 99%.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 1 hora despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 2 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 4 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 6 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
En algunas modalidades, dicho dispositivo se carga con dicha
5
10
15
20
25
composition farmaceutica mediante llenado esteril.
En algunas modalidades, dicha composition farmaceutica es estable durante el almacenamiento durante aproximadamente doce meses a unos 25 ° C y aproximadamente 60% de humedad relativa.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composicion farmaceutica.
Tambien se proporcionan dispositivos como se menciona en cualquiera de las modalidades anteriores para su uso en el tratamiento de un sfntoma por sobredosis de opioides seleccionado a partir de: depresion respiratoria, depresion respiratoria postoperatoria por opioides, nivel alterado de conciencia, pupilas mioticas, depresion cardiovascular, hipoxemia, lesion pulmonar aguda, neumonfa por aspiracion, sedacion, e hipotension.
Tambien se proporcionan dispositivos como se mencionan en cualquiera de las modalidades precedentes para su uso en la reversion de la depresion respiratoria inducida por opioides.
En algunas modalidades, dicha depresion respiratoria es causada por el uso ilfcito de opiaceos o por un mal uso accidental de opioides durante terapia medica con opioides.
Tambien se proporcionan dispositivos de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes para su uso en la reversion completa o parcial de la depresion por narcoticos, incluyendo depresion respiratoria inducida por opioides seleccionados a partir de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona, nalbufina, pentazocina y butorfanol.
En algunas modalidades, dicho paciente es un paciente con sobredosis de opiaceos o un paciente con sospecha de sobredosis de opiaceos.
5
10
15
20
25
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado, en una postura supina o en una posicion lateral de recuperacion. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en postura supina. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en posicion lateral de recuperacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides es administrada por una persona sin capacitacion.
Tambien se proporcionan kits que comprenden un dispositivo descrito en el presente documento e instrucciones por escrito para usar el dispositivo. Tambien se proporcionan kits que comprenden un dispositivo descrito en este documento y un agonista de opioides. En algunas modalidades el kit comprende ademas instrucciones escritas. En algunas modalidades, el agonista de opioides se selecciona a partir de codefna, morfina, metadona, fentanilo, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol y ciertos analgesicos antagonistas de narcoticos tales como nalbufina, pentazocina y butorfanol. En algunas modalidades, el agonista de opioides se selecciona a partir de tapentadol y tramadol.
Tambien se proporcionan modalidades en las que cualquier modalidad anterior a los parrafos anteriores [087] - [0153] puede ser combinada con una cualquiera o mas de estas modalidades, siempre que la combinacion no sea mutuamente excluyente.
Las tecnologfas de formulacion a prueba de falsificaciones y resistentes a las manipulaciones se han desarrollado para el suministro seguro de los antagonistas de opiaceos, pero tales formulaciones estan siendo utilizadas
5
10
15
20
25
incorrectamente, lo que resulta en casos de sobredosis con opiaceos. Una de estas tecnologfas (Abuse Deterrent Prolonged Release Erosion Matrix (ADPREM); Egalet), utiliza una tecnologfa de matriz polfmerica hidrodegradable que se erosiona desde la superficie a una velocidad constante. La matriz se compone de uno o mas polfmeros plastificantes que no pueden aplastarse o fundirse. Otro tipo de tal tecnologfa (Abuse Resistant Technology (ART); Elite Laboratories) utiliza una tecnologfa de recubrimiento patentado que comprende diversos polfmeros que pueden secuestrar un antagonista de opioides (naltrexona) en fragiles microgranulos que son indistinguibles de los granulos que contienen el opioide. La formulacion esta disenada para liberar al antagonista secuestrado solo si la dosis es aplastada o de alguna forma danada para su extraccion. Las formas de dosificacion oral se preparan al recubrir polvos, cristales, granulos, o microesferas con diversos polfmeros para conferirles diferentes caracterfsticas. Las formulaciones pueden liberar el farmaco activo tanto en forma de liberacion inmediata como sostenida. Las formulaciones de cronoliberacion que utilizan esta tecnologfa pueden retrasar de manera efectiva la absorcion del farmaco por hasta cinco horas. El producto "Aversion" (Acura Pharmaceuticals) utiliza ciertas combinaciones patentadas de excipientes funcionales (por ejemplo, agentes gelificantes) e ingredientes activos destinados a disuadir a los metodos mas comunes de uso indebido y abuso de medicamentos recetados. Los ingredientes pueden incluir agentes nasales irritantes (por ejemplo, la capsaicina) y agentes aversivos (por ejemplo, niacina). En algunas modalidades, el agonista opiaceo se encuentra en una formulacion a prueba de manipulaciones. En algunas modalidades, el agonista opiaceo se encuentra en una formulacion resistente a manipulaciones. En algunas modalidades, el agonista opioide se ha seleccionado
5
10
15
20
25
a partir de Acurox® Oxycodone DETERx®, hidrocodona Egalet, morfina Egalet, oxicodona Egalet, Exalgo®, Opana®, y Remoxy®.
Composiciones Farmaceuticas
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas antagonistas de opioides. En algunas modalidades, las composiciones farmaceuticas comprenden un antagonista de opioides y un portador farmaceuticamente aceptable. El portador(es) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulacion y no demasiado perjudiciales para el receptor de los mismos. Algunas modalidades de la presente invencion incluyen un metodo de produccion de una composition farmaceutica que comprende mezclar al menos un antagonista de opioides con un portador farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas se aplican directamente a la cavidad nasal usando los dispositivos descritos en este documento. En el caso de un pulverizador de aerosol, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una bomba dosificadora de aerosol.
Las preparaciones lfquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Los ingredientes adicionales en preparaciones lfquidas pueden incluir: conservantes antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno, benzoato de sodio, acido benzoico, alcohol fenil-etflico, y similares, y mezclas de los mismos; tensioactivos tales como polisorbato 80 NF, monolaurato de polioxietilen20sorbitano, (4) monolaurato de polioxietilen-sorbitano, monopalmitato de polioxietilen20sorbitano, monoestearato de polioxietileno y polioxietilen20sorbitano (4) monoestearato de sorbitano, triestearato de
5
10
15
20
25
polioxietilen20sorbitano, polioxietilen5sorbitano (5), trioleato de polioxietilen20sorbitano, monoisoestearato de polioxietilen20sorbitano, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trilaurato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, y similares, y mezclas de los mismos; un agente de tonicidad, tal como: dextrosa, lactosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sorbitol, sacarosa, manitol, trehalosa, rafinosa, polietilenglicol, hidroxietil-almidon, glicina, y similares, y mezclas de los mismos; y un agente de suspension, tal como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica NF, acido poliacrflico, silicato de magnesio y aluminio, goma xantano, y similares, y mezclas de los mismos.
Los antagonistas de opioides descritos en este documento pueden formularse en composiciones farmaceuticas usando tecnicas bien conocidas en la materia. Los portadores adecuados y farmaceuticamente aceptables, fuera de los mencionados aquf, son conocidos en la tecnica; por ejemplo, vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, PA (2005).
Los antagonistas de opioides descritos en este documento pueden opcionalmente existir como sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables preparadas a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables que incluyen acidos inorganicos y organicos. Los acidos representativos incluyen, pero no se limitan al, acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etenosulfonico, dicloroacetico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, hipurico, bromhfdrico, clorhfdrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metansulfonico, mucico,
5
10
15
20
25
nftrico, oxalico, pamoico, pantotenico, fosforico, succfnico, sulfurico, tartarico, oxalico, p-toluenosulfonico y similares, tales como las sales farmaceuticamente aceptables enumeradas por Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Las sales de adicion de acido pueden obtenerse como los productos directos de la sfntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el acido apropiado y la sal aislada mediante evaporacion del disolvente o de otro modo separar la sal y el disolvente. Los antagonistas de opioides descritos aquf pueden formar solvatos con disolventes comunes de bajo peso molecular usando metodos conocidos por el experto en la materia.
En consecuencia, se proporcionan en el presente documento, formulaciones farmaceuticas para la administracion por via intranasal que comprenden, en una solucion acuosa de no mas que aproximadamente 140pl:
entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 12 mg de un antagonista de opioides;
entre aproximadamente 0.2 mg y aproximadamente 1.2 mg de un agente de isotonicidad;
entre aproximadamente 0.005 mg y aproximadamente 0.015 mg de un conservante;
entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 0.05 mg de un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de acido para conseguir un pH 3.5-5.5.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composicion farmaceutica.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de
5
10
15
20
25
naloxona, o uno de sus hidratos.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad equivalente a una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad equivalente de aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad equivalente de aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad equivalente de aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende de aproximadamente 2.2 mg hasta aproximadamente 13.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende de aproximadamente 4.4 mg hasta aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado, aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado, y aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de
5
10
15
20
25
naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, el dispositivo comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, la composicion farmaceutica esta en una solucion acuosa de aproximadamente 100pl.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho clorhidrato de naloxona en dicho paciente tiene un Tmax entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 30 minutos.
En algunas modalidades, dicho dispositivo es accionable con una mano.
En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 25 segundos. En algunas modalidades, el tiempo hasta la administracion es menor que aproximadamente 20 segundos.
En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 90% para la dosis suministrada por descarga es de aproximadamente ± 2%. En algunas modalidades, el intervalo de confianza del 95% para la dosis suministrada por
5
10
15
20
25
descarga es de aproximadamente ± 2.5%.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composition farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 20% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior. En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 5% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 30 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 25 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax de aproximadamente 20 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax menor a 19 minutos. En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo del antagonista de opioides en el paciente tiene un Tmax de aproximadamente 18.5 minutos.
5
10
15
20
25
En algunas modalidades, el suministro de dicha formulacion farmaceutica al paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 90%. En algunas modalidades, el suministro de dicha formulacion farmaceutica a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 95%. En algunas modalidades, el suministro de dicha formulacion farmaceutica a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 99%.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 1 hora despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 2 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 4 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides. En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 6 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
Tambien se proporcionan en el presente documento, formulaciones
5
10
15
20
25
farmaceuticas para la administration por via intranasal que comprenden, en una solution acuosa de no mas que aproximadamente 140pl:
aproximadamente 2 mg o aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona o un hidrato del mismo;
entre aproximadamente 0.2 mg y aproximadamente 1.2 mg de un agente de isotonicidad;
entre aproximadamente 0.005 mg y aproximadamente 0.015 mg de un conservante;
entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 0.05 mg de un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de acido para conseguir un pH 3.5-5.5.
En algunas modalidades,
el agente de isotonicidad es NaCl; el conservante es cloruro de benzalconio; el agente estabilizador es edetato disodico; y el acido es acido clorhfdrico.
En algunas modalidades, la formulation farmaceutica comprende:
aproximadamente 2.2 mg o aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado;
aproximadamente 0.74 mg de NaCl;
aproximadamente 0.01 mg de cloruro de benzalconio;
aproximadamente 0.2 mg de edetato disodico; y
una cantidad suficiente de acido clorhfdrico para conseguir un pH
3.5-5.5.
En algunas modalidades, la formulation farmaceutica comprende
5
10
15
20
25
aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
Tambien se proporcionan en el presente documento, formulaciones farmaceuticas para la administration por via intranasal que comprenden, en una solution acuosa de no mas que aproximadamente 100pl:
aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona o un hidrato del
mismo;
entre aproximadamente 0.2 mg y aproximadamente 1.2 mg de un agente de isotonicidad;
entre aproximadamente 0.005 mg y aproximadamente 0.015 mg de un conservante;
entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 0.05 mg de un agente estabilizador;
una cantidad suficiente de acido para conseguir un pH 3.5-5.5.
En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende:
aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado;
aproximadamente 0.74 mg de NaCl;
aproximadamente 0.01 mg de cloruro de benzalconio;
aproximadamente 0.2 mg de edetato disodico; y
una cantidad suficiente de acido clorhfdrico para conseguir un pH
5
10
15
20
25
3.5-5.5.
En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
Se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la composicion farmaceutica comprende una solucion de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas excipientes seleccionados a partir de agua y NaCl. En algunas modalidades, la composicion farmaceutica esta substancialmente libre de conservantes antimicrobianos. En algunas modalidades, el dispositivo esta sustancialmente libre de cloruro de benzalconio, metilparabeno, benzoato de sodio, acido benzoico, alcohol feniletflico. En algunas modalidades, el dispositivo se carga con la composicion farmaceutica en un entorno esteril. En algunas modalidades, la composicion farmaceutica es estable al almacenamiento durante doce meses a una temperatura aproximada de 25° C. En algunas
5
10
15
20
25
modalidades, la composition farmaceutica comprende menos del 0.1% p/p de conservantes antimicrobianos. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende 0.01% p/p o menos de conservantes antimicrobianos. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende 0.01% p/p - 0.001% p/p de conservantes antimicrobianos. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende menos del 0.001% p/p de conservantes antimicrobianos.
Tambien se proporcionan dispositivos para "terapia combinada" que comprende composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un antagonista de opioides que se describe en el presente documento, junto con al menos un agente farmaceutico conocido y un portador farmaceuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende un antagonista de opioides de corta duration y un antagonista de opioides de larga duration. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende naloxona y naltrexona. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende naloxona y metilnaltrexona. En algunas modalidades, la composition farmaceutica comprende naloxona y nalmefeno.
Tambien se proporcionan modalidades en las que cualquier modalidad anterior a los parrafos anteriores [0159] - [0185] puede ser combinada con una cualquiera o mas de estas modalidades, siempre que la combination no sea mutuamente excluyente.
INDICACIONES
Tambien se proporcionan dispositivos para uso en el tratamiento de sobredosis de opiaceos y sfntomas de los mismos y metodos de uso de los
5
10
15
20
25
dispositivos. Naloxona evita o revierte los efectos de los opiaceos incluyendo la hipotension, sedacion y depresion respiratoria. Tambien, pueden revertir los efectos psicotomimeticos y disforicos de agonista-antagonista, tal como pentazocina. Naloxona causa reversion abrupta de depresion narcotica que puede provocar nauseas, vomitos, sudoracion, taquicardia, aumento de la presion arterial, temblores, convulsiones y paro cardfaco, sin embargo, no hay experiencia clfnica con sobredosis de clorhidrato de naloxona en seres humanos. En el raton y la rata, la LD50 intravenosa es de 150 ± 5 mg/kg y 109 ± 4 mg/kg respectivamente. En estudios de toxicidad subcutanea en ratas neonatas, la DL50 (95% CL) es de 260 (228-296) mg/kg. La inyeccion subcutanea de 100 mg/kg/dfa en ratas durante 3 semanas produce salivacion solo transitoria y ptosis parcial despues de la inyeccion: no se observaron efectos toxicos en 10 mg/kg/dfa durante 3 semanas.
La inyeccion de clorhidrato de naloxona esta indicada para la reversion total o parcial de depresion por narcoticos, incluyendo depresion respiratoria, inducida por opioides seleccionados de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona y ciertos antagonistas de narcoticos analgesicos: nalbufina, pentazocina y butorfanol. El clorhidrato de naloxona tambien esta indicado para el diagnostico por sospecha de sobredosis aguda por opiaceos. Para el tratamiento de la sobredosis de narcoticos conocida o sospechada en adultos, se indica una dosis inicial de 0.4 mg a 2 mg de clorhidrato de naloxona por via intravenosa. Si no se obtiene el grado deseado de neutralization y mejoran las funciones respiratorias, la administration puede repetirse a intervalos de 2 a 3 minutos. Si no se observa ni hay respuesta despues de haber administrado 10 mg de clorhidrato de naloxona, el diagnostico de toxicidad parcial o total inducida por narcoticos se debe cuestionar. La dosis inicial usual en ninos
5
10
15
20
25
es de 0.01 mg/kg IV de peso corporal dado. Si esta dosis no produce el grado deseado de mejorfa clfnica, puede administrarse una dosis subsiguiente de 0.1 mg/kg de peso corporal. Cuando se utilice inyeccion de clorhidrato de naloxona, en recien nacidos debe utilizarse un producto que contenga 0.02 mg/ml.
Tambien se ha divulgado que el clorhidrato de naloxona es un agente eficaz para la reversion de la depresion cardiovascular y respiratoria asociada con estupefacientes y posiblemente algunas sobredosis no-narcoticas. Los autores indicaron debido al perfil farmacocinetico de naloxona, que un protocolo de infusion continua se recomienda cuando se requieren efectos prolongados del antagonista de narcoticos. (Handal et al., Ann Emerg Med. 1983 Jul;12(7):438-45).
En consecuencia, tambien se proporcionan metodos para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioide seleccionado de naloxona y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se administra en no mas de aproximadamente 140pl de una solucion de portador acuoso.
En ciertas modalidades, tambien se proporcionan metodos para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de
5
10
15
20
25
naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona o un hidrato del mismo en no mas de 140pl de una solucion de portador acuoso.
En ciertas modalidades, tambien se proporcionan metodos para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona o un hidrato del mismo en no mas de 140pl de una solucion de portador acuoso.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composicion farmaceutica.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, dicha composicion farmaceutica comprende una solucion de clorhidrato de naloxona, o un hidrato de lo mismo.
En algunas modalidades, dicho paciente es un paciente con sobredosis de opiaceos o un paciente con sospecha de sobredosis de opiaceos.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado, en una postura supina o en una posicion lateral de recuperacion. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado. En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en postura supina. En algunas modalidades, dicho
5
10
15
20
25
paciente se encuentra en posicion lateral de recuperacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides es administrada por una persona sin capacitacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 2.2 mg hasta aproximadamente 13.2 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 4.4 mg hasta aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2.2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 2.2 mg de
5
10
15
20
25
clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 8.8 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado.
En algunas modalidades, dicho sfntoma se selecciona de entre la depresion respiratoria y depresion del sistema nervioso central.
En algunas modalidades, dicho paciente presenta cualquiera de faltas de respuesta al estfmulo, perdida del conocimiento, ha dejado de respirar; pulso irregular o detenido, sonidos de asfixia o gorgoteo, unas o labios color azul o purpura, tono muscular flacido, pupilas contrafdas, y vomitos.
En algunas modalidades, dicho paciente no respira.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado, en una postura supina o en una posicion lateral de recuperacion.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra recostado.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en postura supina.
En algunas modalidades, dicho paciente se encuentra en posicion lateral de recuperacion.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a una cantidad seleccionada a partir de aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona, aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona, y aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es
5
10
15
20
25
equivalente a aproximadamente 2 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composition farmaceutica.
En algunas modalidades, dicho antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona.
En algunas realizaciones, dicha administration por via nasal se logra utilizando un dispositivo de pre-cebado adaptado para la administracion nasal de una composicion farmaceutica.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 20% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 10% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, al momento de administracion por via nasal de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, una cantidad menor que aproximadamente 5% de dicha composicion farmaceutica sale de la cavidad nasal por medio del drenaje hacia la nasofaringe o hacia el exterior.
En algunas modalidades, la concentration plasmatica con respecto a la
5
10
15
20
25
curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 30 minutos.
En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax menor a 25 minutos.
En algunas modalidades, la concentracion plasmatica con respecto a la curva de tiempo de dicho antagonista de opioides en dicho paciente tiene un Tmax de aproximadamente 20 minutos.
En algunas modalidades, dicho sfntoma por sobredosis de opioides se selecciona a partir de: depresion respiratoria, depresion del sistema nervioso central, y depresion cardiovascular.
En algunas modalidades, dicho sfntoma sobredosis con opiaceos es depresion respiratoria inducida por opioides.
En algunas modalidades, dicha depresion respiratoria es causada por el uso ilfcito de opiaceos o por un mal uso accidental de opioides durante terapia medica con opioides.
En algunas modalidades, dicha depresion respiratoria es inducida por los opioides seleccionados de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona, nalbufina, pentazocina y butorfanol.
En algunas modalidades, dicha depresion respiratoria es inducida por un opioide seleccionado de codefna, morfina, metadona, fentanilo, oxicodona HCl, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 1 hora despues del tratamiento que comprende el
5
10
15
20
25
suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 2 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 4 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
En algunas modalidades, dicho paciente esta libre de depresion respiratoria durante al menos 6 horas despues del tratamiento que comprende el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva de dicho antagonista de opioides.
Tambien se proporcionan modalidades en las que cualquier modalidad anterior a los parrafos anteriores [0188] - [0228] puede ser combinada con una cualquiera o mas de estas modalidades, siempre que la combinacion no sea mutuamente excluyente.
Tambien se proporcionan dispositivos, composiciones farmaceuticas, kits y metodos de tratamiento descritos aquf para su uso en el tratamiento de un sfntoma por sobredosis de opioides seleccionado a partir de: depresion respiratoria, depresion respiratoria postoperatoria por opioides, nivel alterado de conciencia, pupilas mioticas, depresion cardiovascular, hipoxemia, lesion pulmonar aguda, neumonfa por aspiracion, sedacion, e hipotension. Tambien se proporcionan los dispositivos, composiciones farmaceuticas, kits, y metodos de
5
10
15
20
25
tratamiento descritos en este documento para su uso en la reversion de la depresion respiratoria inducida por opioides. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es causada por el uso ilfcito de opiaceos o por un mal uso accidental de opioides durante terapia medica con opioides. Tambien se proporcionan los dispositivos, composiciones farmaceuticas, kits, y metodos de tratamiento desritos aquf para su uso en la reversion completa o parcial de la depresion por narcoticos, incluyendo depresion respiratoria inducida por opioides seleccionados a partir de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona, nalbufina, pentazocina y butorfanol. En algunas modalidades, la depresion por narcoticos, incluyendo la depresion respiratoria es inducida por un opioide seleccionado de codefna, morfina, metadona, fentanilo, oxicodona HCl, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol.
Tambien se proporcionan formulaciones farmaceuticas y sus kits y metodos para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el paciente no respira. Tambien se proporcionan dispositivos adaptados para administrarle a un paciente, por via nasal, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde el dispositivo es
5
10
15
20
25
pre-cebado (preparado previamente), y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 24 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de
aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 18 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad
terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 6 mg hasta aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente de
aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente 9 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 3.4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 5 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 6 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la
5
10
15
20
25
cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 7 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 8 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 9 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 10 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 11 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en la composition farmaceutica. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona anhidro. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composicion farmaceutica. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la composicion farmaceutica comprende una solution de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la administration por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento. En algunas modalidades, el sfntoma por sobredosis de opioides es seleccionado a partir de: depresion respiratoria, depresion respiratoria postoperatoria por opioides, nivel alterado de conciencia, pupilas mioticas, depresion cardiovascular, hipoxemia, lesion pulmonar aguda, neumonfa por aspiration, sedation, e hipotension. En algunas modalidades, el sfntoma sobredosis con opiaceos es depresion respiratoria inducida por opioides. En
5
10
15
20
25
algunas modalidades, la depresion respiratoria es causada por el uso ilfcito de opiaceos o por un mal uso accidental de opioides durante terapia medica con opioides. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es inducida por los opioides seleccionados de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona, nalbufina, pentazocina y butorfanol. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es inducida por un opioide seleccionado de codefna, morfina, metadona, fentanilo, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol.
Tambien se proporcionan dispositivos, kits, y formulaciones farmaceuticas para, y los metodos de, el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de la misma, que comprende por via nasal administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista opioide juntos y al menos un agente farmaceutico conocido. En algunas modalidades, el metodo comprende la administracion por via nasal a un paciente que lo necesite, de cantidades terapeuticamente eficaces de un antagonista de opioides de corta accion y un antagonista de opioides de accion prolongada. En algunas modalidades, el metodo comprende administrar por via nasal, a un paciente que lo necesita, cantidades terapeuticamente eficaces de naloxona y naltrexona. En algunas modalidades, el metodo comprende administrar por via nasal, a un paciente que lo necesita, cantidades terapeuticamente eficaces de naloxona y metilnaltrexona. En algunas modalidades, el metodo comprende administrar por via nasal, a un paciente que lo necesita, cantidades terapeuticamente eficaces de naloxona y nalmefeno.
Tambien se proporcionan dispositivos, kits, formulaciones farmaceuticas
5
10
15
20
25
con metodos para revertir los efectos psicotomimeticos y disforicos de agonistas- antagonistas como pentazocina, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la administracion por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento.
Tambien se proporcionan dispositivos, kits, formulaciones farmaceuticas y metodos de diagnostico para sospecha de sobredosis aguda de opiaceos, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la administracion por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento.
5
10
15
20
25
Tambien se proporcionan dispositivos, kits, formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento contra adiccion de opiaceos, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la administracion por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento.
Tambien se proporcionan dispositivos, kits, formulaciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento contra choque septicemico, que comprende administrarle por via nasal a un paciente que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado a partir de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la administracion por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este
5
10
15
20
25
documento.
Tambien son dispositivos, juegos y formulaciones farmaceuticas para y metodos de tratamiento de la sobredosis de opiaceos o sfntoma, revertir los efectos psicotomimeticos y disforicos de agonista-antagonistas como pentazocina, diagnostico de sospecha sobredosificacion opiaceos aguda, tratar la adiccion a opiaceos o tratar el choque septicemico, que comprende nasal administrar a un paciente en necesidad mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de los opioides, en donde la cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 12 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4.4 mg de clorhidrato de naloxona dihidratado. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el paciente es un paciente por sobredosis de opiaceos. En algunas modalidades, el paciente no respira. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composition farmaceutica. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es seleccionado a partir de naltrexona, metilnaltrexona y nalmefeno, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de nalmefeno. En algunas modalidades, la administration por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento. En algunas modalidades, el sfntoma por sobredosis de opioides es seleccionado a partir de: depresion respiratoria, depresion respiratoria postoperatoria por
5
10
15
20
25
opioides, nivel alterado de conciencia, pupilas mioticas, depresion cardiovascular, hipoxemia, lesion pulmonar aguda, neumonfa por aspiracion, sedacion, e hipotension. En algunas modalidades, el sfntoma sobredosis con opiaceos es depresion respiratoria inducida por opioides. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es causada por el uso ilfcito de opiaceos o por un mal uso accidental de opioides durante terapia medica con opioides. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es inducida por los opioides seleccionados de: narcoticos naturales y sinteticos, propoxifeno, metadona, nalbufina, pentazocina y butorfanol. En algunas modalidades, la depresion respiratoria es inducida por un opioide seleccionado de codefna, morfina, metadona, fentanilo, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona, hidromorfona, oximorfona, meperidina, propoxifeno, opio, herofna, tramadol, tapentadol.
Diversos trastornos, como atracones, bulimia, por comer en exceso inducido por estfmulo, desarrollo porque los comportamientos son reforzados tantas veces y tan bien por el sistema opioidergico que la persona ya no puede controlar el comportamiento. Asf, los trastornos alimentarios se asemejan al alcoholismo y adiccion a los opiaceos. Por consiguiente, tambien se proporcionan dispositivos, kits y formulaciones farmaceuticas para y metodos de tratamiento de un trastorno alimentario seleccionados de atracones, bulimia y comer en exceso inducido por estfmulo, que comprende administrarle nasalmente a un paciente en necesidad de eso, una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de opioides, en donde la cantidad terapeuticamente efectiva es de 2 mg a 12 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4 mg de clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a aproximadamente 4,4 mg de
5
10
15
20
25
clorhidrato de naloxona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es el unico compuesto farmaceuticamente activo en dicha composicion farmaceutica. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es seleccionado a partir de naltrexona, metilnaltrexona y nalmefeno, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de naltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es bromuro de metilnaltrexona. En algunas modalidades, el antagonista de opioides es clorhidrato de nalmefeno. En algunas modalidades, la administracion por via nasal se logra utilizando un dispositivo como se describe en este documento.
Tambien se proporcionan modalidades en las que cualquier modalidad anterior a los parrafos anteriores [188] - [0240] puede ser combinada con una cualquiera o mas de estas modalidades, siempre que la combinacion no sea mutuamente excluyente. Tambien estipula son usos en el tratamiento de las indicaciones o uno o mas sfntomas mismos segun lo establecido en el presente y usos en la fabricacion de los medicamentos para el tratamiento de las indicaciones o uno o mas de los mismos sfntomas como equivalente en el ambito de aplicacion a cualquier modalidad en los parrafos [0188]-[0240] y [0248], o cualquier combinacion que no sea mutuamente excluyente. Los metodos y las aplicaciones pueden emplear cualquiera de los dispositivos en la pagina web, por ejemplo, en los parrafos [087] - [0153], o cualquier combinacion que no sea mutuamente excluyente, o ninguna de las formulaciones farmaceuticas en la pagina web, por ejemplo, en los parrafos [0159] - [0185], o cualquier combinacion de los mismos no se excluyan mutuamente.
5
10
15
20
25
Ocupacion del receptor
Tambien son dispositivos para el uso en el tratamiento de sobredosis de opiaceos y sus smtomas y metodos para usar los dispositivos, que proporcionan un alto nivel de ocupacion de receptores opiaceos del cerebro, que puede ser determinado, por ejemplo, por emision de positrones (PET). PET la tomografia computarizada por emision de un solo foton (SPECT) son tecnicas que pueden dar information sobre la relation entre destino ocupacion farmaco eficacia y, de la imagen siempre un radioligando conveniente este disponible antes. Aunque SPECT tiene ciertas ventajas (por ejemplo, una larga vida media de los radionuclidos), la resolution espacial y temporal, asi como el etiquetado posibilidades de esta tecnica son limitadas.
PET consiste en la administration a un sujeto de un trazador de radionucleidos emisores de positrones seguido por la detection de los eventos de emision (aniquilacion) de positrones en el cuerpo. El trazador de radionuclidos es tipicamente compuesto de una molecula dirigida por haber incorporado en ella uno o mas tipos de radionuclidos emisores de positrones. Los radionuclidos emisores de positrones son 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb,
on a99 a 9 a
Zr, l22I, y 4I. Los radionucleidos no metalicos pueden ser covalentes a la molecula objetivo por reacciones conocidas del estado de la tecnica. Cuando el radionuclido es un emisor de positrones metalico, se entiende que el etiquetado puede requerir el uso de un agente quelante. Estos agentes quelantes son conocidos desde el estado de la tecnica.
El emisor de positrones marcado compuesto se administra directamente, por ejemplo, IV o indirectamente, por ejemplo, adentro, en el sistema vascular del sujeto, de donde pasa a traves de la barrera hematoencefalica. Una vez que el
5
10
15
20
25
trazador ha tenido tiempo suficiente para asociar con el objetivo de interes, el individuo se coloca dentro de un dispositivo de exploracion compuesto por anillo de detectores de centelleo. Un positron emitido viaja a traves del tejido de la persona a corta distancia (dependiendo del isotopo), hasta que interactua con un electron. La interaccion aniquila el electron y el positron, produciendo un par de fotones que se mueven en direcciones aproximadamente opuestas. Estos se detectan al alcanzar un aparato de centelleo en el dispositivo de exploracion. Los fotones que no llegan en pares son ignorados. Entonces se genera una imagen de la parte del cerebro de la persona a la que se ha distribuido el compuesto.
Estudios PET son utiles para comparar la entrega nasal de naloxona usando los dispositivos y a las dosis descritas, a las dosis nasales tfpicas de naloxona (como 1-2 mg), a la entrega de la naloxona usando otros dispositivos nasales (como MAD™) y por otras vfas de administracion IM o IV oral o naloxona naltrexona o nalmefeno. Pueden hacer mas comparaciones entre administracion nasal en las posiciones verticales con respecto a recostarse o supinas. Medidas utiles que pueden determinarse en este tipo de estudios son el tiempo de ocupacion de los receptores opioides del paciente, por ejemplo, los receptores del p-opioides en el centro respiratorio en el bulbo raqufdeo o inicio de accion vida media del cerebro y el atascamiento del receptor.
El [11C]Carfentanilo (CFN) es un agonista del p-opioide utilizado en vivo estudios PET de receptores p-opioides. Uno de estos estudios participan voluntarios masculinos sanos asignados en la matrfcula para recibir naltrexona o un agonista inverso de la novela del receptor del p-opioid (GSK1521498) (Rabiner et al., diferenciacion farmacologica de los antagonistas de los receptores opiaceos por la proyeccion de imagen molecular y funcional de la activacion de cerebral
5
10
15
20
25
relacionada con la recompensa de destino ocupacion y alimento en los seres humanos. Molecular Psychiatry (2011) 16, 826-835). Cada participante
experimento hasta tres [11C]-carfentanil PET exploraciones y dos examenes de fMRI: uno [11C]-carfentanil exploracion del animal domestico y un fMRI escaneo al inicio (antes de la dosificacion) y hasta dos exploraciones del animal domestico y una fMRI exploracion tras la administracion oral de una dosis unica de GSK1521498 o naltrexona. Las dosis administradas de GSK1521498 o naltrexona fueron elegidos adaptativa para optimizar la valoracion de la relacion dosis- ocupacion para cada farmaco en base a datos obtenidos de los examenes anteriores en el estudio. El rango de la dosis administrada fue de 0.4-100 mg de GSK1521498 y 2-50 mg de naltrexona. Las dosis maximas administradas fueran iguales a la maxima dosis tolerada de GSK1521498 determinada en el estudio primero en humanos y la dosis estandar de la clfnica de la naltrexona, utilizada para la dependencia de alcohol. Los tiempos y dosis de los dos post dosis [11C]- carfentanil PET exploraciones fueron elegidas adaptativo de cada sujeto a optimizar la estimation de la relacion entre concentration plasmatica y la ocupacion del receptor. Despues de la dosis los analisis [11C]-carfentanil PET se adquirieron 3-36 h tras la administracion de GSK1521498 y 3-88 h tras la administracion de naltrexona. Exploraciones fMRI posteriores a dosis fueron adquiridas dentro de 60 minutos de la primera dosis de la exploracion PET. Se recolectaron muestras de sangre venosa a intervalos regulares a lo largo de las sesiones de analisis. Alto rendimiento cromatograffa de lfquidos/masas espectrometrfa/espectrometrfa de masas se utilizo para estimar las concentraciones plasmaticas de GSK1521498, la naltrexona y el principal metabolito de la naltrexona, 6-p-naltrexol. Concentracion plasmatica de farmacos
5
10
15
20
25
comienzo en cada exploracion PET utilizado para modelar la relacion entre concentraciones del farmaco y la ocupacion del receptor p-opioide. El carfentanil(metil 1-(2-feniletil)-4-(fenil(propanoil)amino)-4-piperidinecarboxilato 3S, 5S; de Advanced Biochemical Compounds, Radeberg, Alemania), un agonista selectivo potente de los receptores p-opiaceos, fue etiquetado con carbono-11 mediante una modification de un metodo previamente descrito con un semi- automatizado Modular laboratorio multifuncional sintetico modulo (Eckert & Ziegler, Berlin, Alemania). El producto final fue reformulado en solution salina 0.9% esteril que contiene ~10% ethanol (v/v) y control de calidad satisfacen criterios de actividad especffica y pureza antes de ser inyectado por via intravenosa como un bolo lento en ~ 30 s. PET-TAC se realizo en modo tridimensional usando un Siemens Biograph 6 Hi-Rez PET-CT para el grupo de naltrexona y un Siemens Biograph 6 TruePoint PET-CT para el grupo de GSK1521498 (Siemens Healthcare Erlangen, Alemania). Una TC de baja dosis fue adquirida para la correction de atenuacion ante la administration del radiotrazador. Datos dinamicos PET fueron adquiridos durante 90 minutos despues de inyeccion de [11C]-carfentanilo, agrupada en 26 marcos (duraciones: 8 x 15 s, 3 s x 60, 5 x 2 min, min 5 * 5 y 5 * 10 min), reconstruido usando binning- Fourier y un algoritmo de retroproyeccion filtrada de dos dimensiones y luego alisado con un filtro gaussiano bidimensional (5 mm maximo medio de ancho). Imagenes PET dinamicos registrados volumen de MRI anatomico T1-weighted de cada participante y corregidos para el movimiento principal utilizando el software de SPM5 (Wellcome Trust Centre para Neuroimaging). Regiones previamente seleccionadas de intereses fueron definidas bilateralmente en el volumen anatomico T1-ponderado utilizando un atlas interno y aplicadas a los datos PET
dinamicos para generar curvas de tiempo-actividad regionales. La [11C]-carfentanil - union especffica se cuantifico como obligatorio potencial en relacion con el compartimento no desplazable (BPND)
10
15
imagen5
donde fND es la fraccion libre de radioligando en el cerebro, KD es la afinidad del [11C]-carfentanil, y Bava es la densidad de los receptores p-opioides disponibles. Regional [11C]-carfentanil BPND se estimo mediante un modelo de tejido de referencia con la corteza occipital como la region de referencia. Medicamentos relacionados con la ocupacion del receptor del p-opioid se cuantifico como una reduccion del [11C]-carfentanil.
OccupancyDmg =
ppBaseline ppDrug ^rND crND
BP
Baseline
ND
La constante de afinidad para cada farmaco en el receptor del p-opioid (concentracion efectiva 50 (CE50)) se estimo ajustando la concentration del plasma medida al comienzo de la exploration PET, CPfarmaco, a la ocupacion estimada:
OccupancyDmg = Cp^
'-'Drug “T ^
50
5
20 Tambien se ha divulgado el uso de un positron no tomografica sensible
detectar el sistema para medir la curva de respuesta a la dosis de naloxona en cerebro humano. La [11C] diprenorfina fue administrada a voluntarios normales en cantidades de trazador y 30 min mas tarde, varios dosis bolo de naloxona se administra por via intravenosa (1.5-160 pg/kg) y cambian [11C] diprenorfina enlace 25 monitorizados durante los proximos 30 minutos aproximadamente 13 pg/kg de
5
10
15
20
25
naloxona (aproximadamente 1 mg en un hombre de 80 kg) fue requerida para producir una ocupacion estimada de receptor del 50%, consistente con la dosis clfnica de naloxona utilizada para revertir la sobredosis de opiaceos (mg 0.4-1.2 mg). Melichar et al., Naloxone displacement at opioid receptor sites measured in vivo in the human brain. Eur J Pharmacol. 17 de enero de 2003;459(2-3):217-9).
El dispositivo segun la reivindicacion 28, en donde el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 90%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 95%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 99%. En algunas modalidades, el suministro de dicha cantidad terapeuticamente efectiva a dicho paciente, proporciona ocupacion en Tmax de dicho antagonista de opioides en los receptores opioides en el centro de control respiratorio de dicho paciente, en mas que aproximadamente 100%.
Tambien se proporcionan modalidades en las que cualquier modalidad anterior a los parrafos anteriores [0159] - [0185] puede ser combinada con una cualquiera o mas de estas modalidades, siempre que la combinacion no sea mutuamente excluyente.
5
10
15
20
25
Ejemplos
Ejemplo 1: Farmacocinetica y seguridad de naloxona por via intranasal en humanos (Estudio 1)
Se realizo un ensayo clfnico para que los principales objetivos fueron determinar la farmacocinetica (PK) de 2 dosis intranasal (IN) (2 mg y 4 mg) de naloxona en comparacion con una dosis de 0.4 mg de naloxona administrada por via intramuscular (IM) e identificar un apropiado en dosis que podrfan alcanzar la exposition sistemica comparable a una dosis parenteral. Los objetivos secundarios fueron determinar la seguridad de naloxona, especfficamente con respecto a la nasal, irritation (eritema, edema y erosion).
Metodologfa: Esto fue una internacion a etiqueta abierta, aleatoria, perfodo 3, 3-tratamiento, secuencia 6, estudio cruzado implicando 14 voluntarios sanos. Los sujetos fueron asignados a una de las 6 secuencias con 2 sujetos en cada secuencia (2 secuencias con 3 sujetos). Cada sujeto recibio 3 dosis de naloxona, una dosis unica de 2 mg IN (un spray de 0.1 ml de solution 10 mg/ml en cada fosa nasal), una dosis unica de 4 mg de IN (2 pulverizaciones de 0.1 ml por pulverization de una solucion 10 mg/ml en cada fosa nasal) y una dosis de solo 0.4 mg IM, en los 3 periodos de dosificacion (Tabla 1). Los sujetos se alojaron en un centro de hospitalization durante 11 dfas hasta completar todo el estudio de sujetos y fueron dados de alta al dfa siguiente despues de la dosis pasada. Los sujetos regresaron para una visita de seguimiento final, 3 a -5 dfas despues de darse de baja. Despues de obtener el consentimiento informado, se revisaron temas de elegibilidad para participar en el estudio incluyendo historia clfnica, examen ffsico, qufmica clfnica, marcadores de coagulation, hematologfa, serologfa de enfermedades infecciosas, analisis de orina, toxicologico de drogas y
5
10
15
20
25
alcohol de orina, signos vitales y ECG. En el dfa despues de la admision a la clfnica, los sujetos fueron administrados con farmaco del estudio en orden aleatorio con un perfodo de lavado de 4 dfas entre dosis hasta que todos los 5 tratamientos fueron administrados. Se extrajo sangre para naloxona PK antes de la dosificacion y aproximadamente 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 720 minutos despues del comienzo del estudio de administration de medicamentos en tubos con heparina sodica. En los dfas de administracion de farmacos del estudio, fue realizado un ECG de 12 derivaciones aproximadamente 60 minutos antes de la dosificacion y en aproximadamente 60 y 480 minutos post dosis. Los signos vitales fueron cuantificados pre-dosis y aproximadamente 30, 60, 120 y 480 minutos post-dosis. En dfas de dosificacion, el orden de las evaluaciones fueron ECG, signos vitales, luego la recoleccion de sangre PK se programo a la misma hora nominal. Los ECG y signos vitales fueron recogidos en el plazo de 10 minutos antes de la hora nominal de recolecciones de sangre. En la selection, admision, alta y seguimiento, se verificaron ECG y signos vitales una vez al dfa. Tambien se verificaron los signos vitales una vez en el dfa despues de la administracion de naloxona. Las mediciones del laboratorio clfnico se repitieron despues de extraer la ultima sangre PK antes del alta clfnica. Los eventos adversos fueron evaluados mediante espontaneos informes por temas, por el examen de la mucosa nasal, mediante la medicion de parametros de laboratorio clfnico, ECG y signos vitales.
Principales criterios de inclusion y exclusion: Adultos voluntarios sanos con un fndice de masa corporal (IMC) de 18 a 30 kg/m2.
Medicamento investigado, dosis y modo de administracion: La naloxona administrada IN fue en una dosis de 2 mg (1 chorro en cada fosa nasal entregada
5
10
15
20
25
0.1 ml de 10 mg/ml de naloxona) y 4 mg (2 arroja a chorros en cada fosa nasal entregada 0.2 ml/fosa nasal 10 mg/ml de naloxona, usando dos dispositivos). Se administro naloxona IN con un dispositivo de dosis unica Aptar al sujeto en una posicion completamente supina.
Duracion del tratamiento: Cada dosis IN e IM fue administrado una vez en cada sujeto en secuencia aleatoria.
Terapia de referencia, dosis y modo de administracion: La naloxona fue administrada IM en una dosis de 0.4 mg en 1.0 ml con una aguja de 23 g como una sola inyeccion en el gluteo.
Evaluacion PK Se extrajo sangre para naloxona PK antes de la dosificacion y aproximadamente 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 720 minutos despues del comienzo del estudio de administracion de medicamentos en tubos con heparina sodica. Se determinaron parametros de PK no compartimentales incluyendo Cmax, Tmax, AUC0-inf, AUC0-t, t1/2, Az, y la evidente depuracion (CL/F). Se determinaron valores de t1/2 de la cafda log-lineal en las concentraciones plasmaticas de 2 a 6 u 8 h.
Evaluacion de riesgos: La frecuencia cardfaca, presion arterial y respiracion tasa fue grabada antes de naloxona dosificacion y en aproximadamente 30, 60, 120 y 480 min despues de la dosificacion. Estos signos vitales y la temperatura se midieron tambien en proyeccion, entrada de la clfnica, un dfa despues de cada dosis y en el seguimiento. Un ECG de 12 derivaciones se obtuvo antes y aproximadamente 480 y 60 min despues de cada dosis de naloxona, asf como durante el examen de admision de clfnica y seguimiento. Los ECG y signos vitales fueron recogidos en el plazo de 10 minutos antes de la hora nominal de recolecciones de sangre. Los AE se registraron desde el inicio de la
5
10
15
20
25
administration del farmaco del estudio hasta salida de la clfnica. Las AE se registran en relation con cada sesion de dosificacion para tratar de establecer una relation entre la AE y el tipo de dosis de naloxona administrada. Se realizo un examen de las fosas nasales al dfa-1 para establecer elegibilidad y en dosis previas, 5 min, 30 min, 60 min, 4 h y 24 h despues de la administration de naloxona para evaluar las pruebas de irritation de la mucosa nasal. Las mediciones de laboratorio clfnico se realizaron antes de la primera administration del farmaco y en el dfa de salida de la clfnica.
Analisis estadfstico de los parametros PK: Las Cmax, Tmax y el AUC de naloxona IN a 2 y 4 mg fueron comparados con los de naloxona a 0.4 mg IM. Dentro de un marco de varianza ANOVA, fueron realizadas comparaciones parametros PK ln-transformadas (Cmax y AUC) intranasal con respecto a tratamientos con naloxona IM. El intervalo de confianza de 90% para el cociente (IN/IM) de los parametros de medios geometricos mfnimos cuadrados de las AUC y la Cmax fueron construidos. Estos CIs 90% fueron obtenido por exponentiation de los intervalos de confianza de 90% para la diferencia entre los mfnimos de la cuadrados significa basado en una escala ln. Ademas, dosis ajustado los valores de AUC y Cmax basado en una dosis de mg fueron de 0.4 calculado (Tablas 4-7). La medida relativa de absorcion (biodisponibilidad relativa, Frei) del intranasal (en comparacion con IM) se estimo de la AUC con correction de dosis.
Analisis estadfstico de efectos secundarios: Las AE se codifican utilizando la version mas reciente del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Los terminos preferidos se agrupan por sistema, organo y designation de la clase (SOC). Las AE se presentan como un listado incluyendo la fecha de inicio, fecha tope, gravedad, relation, resultado y duration.
5
10
15
20
25
Resultados de farmacocinetica: La dosis media para la dosis de naloxona 2 mg IN fue de 1.71 mg (rango mg 1.50 a 1.80 mg) y de 4 mg en dosis de naloxona es 3.40 mg (rango de 2.93 mg a mg 3.65). Esto fue 84-85% de la dosis objetivo. El % del coeficiente de variacion general (% CV) de la dosis administrada en todos los 42 dispositivos fue 6.9% (Tabla 9). El tiempo de preparation de las dosis IN tomo menos de un tercio del tiempo para preparar la inyeccion IM (70 segundos para la inyeccion IM y a 20 segundos en administration) (Tabla 8). Tiempo para preparar la inyeccion IM no incluye cargar la jeringa. Desde el uno de los propositos del estudio era determinar si pico concentraciones plasmaticas de naloxona (Cmax.) y AUC despues de 2 mg y en 4 mg administraciones era equivalente a o mayor que IM 0.4 mg dosificacion, los valores AUC y Cmax fueron comparados sin considerar la diferencia de dosis entre tratamientos. El Cmax, AUC0-ty el AUC0-« para la dosis IN de 2 mg y 4 mg IN fueron significativamente superiores a las de la dosis IM de 0.4 mg (p< 0.001). Los medios cuadrados menos geometricos para Cmax fueron 2.18 ng/ml, ng/ml 3.96 y 0.754 ng/ml de 2 mg y en 4 mg IM 0.4 mg, respectivamente. Los medios cuadrados menos geometricos para Cmax fueron 2.18 ng/ml, ng/ml 3.96 y 0.754 ng/ml de 2 mg y en 4 mg IM 0.4 mg, respectivamente. Los mfnimos cuadrados geometricos significa relaciones en 2 mg/IM 0.4 mg fueron 290% para el Cmax y 239% para AUC0-«. Los mfnimos cuadrados geometricos significa relaciones en 4 mg/IM 0.4 mg fueron 525% para el Cmax y 394% para AUC0_«. No hubo diferencias estadfsticamente significativas entre las vfas y dosis con respecto a la Tmax, lo que sugiere efectos pico ocurrirfa a la misma hora para todos los tratamientos. Sin embargo, los valores Tmax promedio de tendencia inferior para la ruta IN con respecto a IM e IN 4 mg con respecto a 2 mg. (Ver Tabla 2). Al comparar el grado de absorcion sistemica de
5
10
15
20
25
para IM dosis, las estimaciones derei de F fueron 55.7% y 46.3% para los de 2 mg y 4 mg, respectivamente. Ver Tabla 3.
Resultados de seguridad: No hay eritema, edema, erosion u otro signo se observa en la cavidad nasal antes o despues alguna en la administracion de naloxona en 2 y 4 mg en ambos orificios nasales. Un sujeto experimento leve transitoria (durante 3 min) farfngeo dolor coincidente con la aplicacion de la dosis de 2 mg IN. Este dolor se resolvio espontaneamente. Ademas, los signos vitales, ECG y parametros clfnicos del laboratorio no revelaron cambios clfnicamente significativos despues de la administracion de naloxona. No hubo evidencia de prolongation QTcF.
Tabla 1
Orden de las dosis de naloxona y via de administracion para cada sujeto
#
Identification del sujeto Secuencia # Sesion de dosificacion #1 Dia 1 Sesion de dosificacion #2 Dia 5 Sesion de dosificacion #3 Dia 9
1
102 5 4 mg IN 2 mg IN 0.4 mg IM
2
107 6 0.4 mg IM 4 mg IN 2 mg IN
3
112 1 2 mg IN 4 mg IN 0.4 mg IM
4
117 3 0.4 mg IM 2 mg IN 4 mg IN
5
120 1 2 mg IN 4 mg IN 0.4 mg IM
6
123 2 4 mg IN 0.4 mg IM 2 mg IN
7
127 3 0.4 mg IM 2 mg IN 4 mg IN
8
128 5 4 mg IN 2 mg IN 0.4 mg IM
5
10
15
20
25
#
Identificacion del sujeto Secuencia # Sesion de dosificacion #1 Dia 1 Sesion de dosificacion #2 Dia 5 Sesion de dosificacion #3 Dia 9
9
133 2 4 mg IN 0.4 mg IM 2 mg IN
10
113 4 2 mg IN 0.4 mg IM 4 mg IN
11
114 1 2 mg IN 4 mg IN 0.4 mg IM
12
119 6 0.4 mg IM 4 mg IN 2 mg IN
13
125 4 2 mg IN 0.4 mg IM 4 mg IN
14
135 5 4 mg IN 2 mg IN 0.4 mg IM
Tabla 2
Resumen de los parametros farmacocineticos luego de administrar naloxona como 0.4 mg intramuscular (IM), 2 mg intranasal (IN) y 4 mg IN
Parametro
0.4 mg IM 2 mg IN 4 mg IN
Media
%CV Media %CV Media %CV
Dosis (mg)
0.400 - 1.714 5.7 3.403 5.7
Cmax (ng/ml)
0.765 27.6 2.32 41.2 4.55 63.7
T max (min)
20.34 36.1 19.98 31.0 18.42 33.6
AUC0-t (ngh/ml)
1.38 19.9 3.41 29.5 5.63 27.6
AUC0_« (ngh/ml)
1.42 19.2 3.44 29.3 5.68 27.6
Az(1/h)
0.593 16.6 0.588 0.572 8.0 10.2
t1/2 (h)
1.21 20.1 1.19 8.3 1.22 10.2
Tabla 3
5
10
15
20
25
Resumen de los parametros farmacocineticos de naloxona luego de administrar naloxona a 0.4 mg intramuscular (IM), 2 mg intranasal (IN) y 4 mg IN con dosis normalizada a 0.4 mg
Parametro
0.4 mg IM 2 mg IN 4 mg IN
Media
%CV Media %CV Media %CV
AUC0_t/D ngh/ml
1.38 19.9 0.796 28.7 0.667 29.4
AUC0_t/D ngh/ml
1.42 19.2 28.5 0.674 0.804 29.3
F rel
0.571 24.5 0.475 25.3
Tabla 4
Comparacion estadfstica de media geometrica de los mfnimos cuadrados (GLSM, por sus siglas en ingles) de los parametros farmacocineticos para naloxona via IN a una dosis de 2 mg a IM naloxona con respecto a una dosis de 0.4 mg sin ajuste de dosis
Parametro
GLSM 2 mg IN GLSM 0.4 mg IM Relacion GLSM IM/IN% 90% CI de relacion valor p
Cmax (ng/ml)
2.18 0.754 290 237 - 353 < 0.001
Tmax (h) 1 .000
0.333 0.308 - - -
AUCc-t (ngh/ml)
3.28 1.35 243 219 - 270 < 0.001
AUC0-« (ngh/ml)
3.32 1.39 239 215 - 264 < 0.001
t-i/2 (h)
1.18 1.19 102 94.0 - 111 0.6507
5
10
15
20
25
Tabla 5
Comparacion estadfstica de media geometrica de los mfnimos cuadrados (GLSM, por sus siglas en ingles) de los parametros farmacocineticos para naloxona via IN a una dosis de 4 mg a IM naloxona con respecto a una dosis de 0.4 mg sin ajuste de dosis
Parametro
GLSM 4 mg IN GLSM 0.4 mg IM Relacion GLSM IM/IN% 90% CI de relacion valor p
Cmax (ng/ml)
3.96 0.754 525 431 - 640 < 0.001
Tmax (h) 1 .000
0.292 0.308 0.418
AUC0-t (ngh/ml)
5.41 1.35 401 361 - 445 < 0.001
AUCq.« (ngh/ml)
5.47 1.39 394 355 - 436 < 0.001
ti/2 (h)
1.22 1.19 102 94.0 - 111 0.651
Tabla 6
Comparacion estadfstica de media geometrica de los mfnimos cuadrados (GLSM, por sus siglas en ingles) de los parametros farmacocineticos para naloxona via IN a una dosis de 4 mg a IM naloxona con respecto a una dosis de 0.4 mg con ajuste de dosis a 0.4 mg
5
10
15
20
25
Parametro
GLSM 2 mg IN GLSM 0.4 mg IM Relacion GLSM IM/IN% 90% CI de relacion valor p
Cmax/D (ng/ml)
0.510 0.755 67.6 55.3 - 82,7 0.0028
T max (h)
0.333 0.308 - - 1.000
AUCo-t/D (ngh/ml)
0.767 1.35 56.8 50.8 - 63,4 < 0.001
AUC0_„/d (ngh/ml)
0.775 1.39 55.7 50.0 - 62,1 < 0.001
ti/2 (h)
1.18 1.19 99.3 91.3 - 108 0.8963
Tabla 7
Comparacion estadfstica de media geometrica de los mfnimos cuadrados (GLSM, por sus siglas en ingles) de los parametros farmacocineticos para naloxona via IN a una dosis de 4 mg a IM naloxona con respecto a una dosis de 0.4 mg con ajuste de dosis a 0.4 mg
Parametro
GLSM 4 mg IN GLSM 0.4 mg IM Relacion GLSM IM/IN% 90% CI de relacion valor p
Cmax/D (ng/ml)
0.466 0.755 61.7 50.5 - 75,5 < 0.001
T max (h)
0.292 0.308 - - 0.418
AUC0-t/D (ngh/ml)
0.637 1.35 47.2 42.2 - 52,7 < 0.001
AUC0-„/d (ngh/ml)
0.644 1.39 46.3 41.5 - 51,6 < 0.001
h/2 (h)
1.22 1.19 102 94.0 - 111 0.651
Tabla 8
Tiempo para preparar las dosis IM e IN para su administracion
5
10
15
20
25
Tempo (segundos)
Dosis IM Dosis IN de 2 Dosis IN de
mg 4 mg
N
14 14 14
Media
70 19 23
SD
10 4 3
Median
73 19 23
Mfnimo
50 15 18
Maximo
82 30 28
Tabla 9
Estimacion de dosis IN administrada (mg)
Dosis de 2 mg Dosis de 4 mg Todos los dispositivos
Total
Primer dispositivo Segundo dispositivo
Total
Total
N
14 14 14 14 42
Media
1.697 1.682 1.687 3.369 1.689
SD
0.097 0.156 0.092 0.193 0.116
%CV
5.7 9.3 5.4 5.7 6.9
Median
1.708 1.711 1.704 3.410 1.710
Mfnimo
1.481 1.315 1.506 2.898 1.315
Maximo
1.838 1.824 1.803 3.616 1.838
5
10
15
20
25
Ejemplo 2: Farmacocinetica y seguridad de naloxona por via intranasal en humanos (Estudio 2)
Se realizo un segundo estudio para determinar la farmacocinetica (PK) y la biodisponibilidad de naloxona administrada por via intranasal, en comparacion con naloxona intramuscularmente inyectada.
Objetivos. Especfficamente, el estudio tiene varios objetivos. El primero fue determinar la farmacocinetica (es decir, el Cmax, Tmax, AUC0_inf y AUC0-t) de intranasal 4 dosis: 2 mg, 4 mg (2 fosas nasales), 4 mg (1 fosa nasal), y (2 fosas nasales) - de 8 mg de naloxona en comparacion con una dosis de 0.4 mg de naloxona administradas IM e identificar un apropiado en dosis que podrfan alcanzar la exposicion sistemica comparable a una dosis parenteral. El segundo fue determinar la farmacocinetica de dos diferentes concentraciones (20 mg/ml y 40 mg/ml) de naloxona. El tercero fue determinar la seguridad de naloxona, como eventos adversos, signos vitales, cambios de laboratorio clfnico, especfficamente con respecto a nasal, irritacion (eritema, edema y erosion).
Diseno. El estudio fue un estudio con internacion de etiqueta abierta, aleatorizado, de 5 perfodos, 5-tratamientos, 5 secuencias, cruzado con aproximadamente 30 voluntarios sanos, aleatorios para tener al menos 24 sujetos que completen todas las administraciones del farmaco de estudio y recolecciones para las evaluaciones de PK en sangre. Los sujetos fueron asignados a una de las 5 secuencias y hubo 6 sujetos en cada uno. Cada sujeto recibio 5 tratamientos de naloxona durante 5 periodos de dosificacion: un solo 2 mg en dosis (un aerosol 0.1 ml de una solucion de 20 mg/ml en una fosa nasal), una dosis de IN 4 mg (un aerosol 0.1 ml de una solucion de 20 mg/ml en cada fosa nasal), una dosis unica de 4 mg de IN (un aerosol 0.1 ml de una solucion de 40 mg/ml en una fosa nasal) ,
5
10
15
20
25
un solo 8 mg en dosis (un aerosol 0.1 ml de una solucion de 40 mg/ml en cada fosa nasal) y una dosis de solo 0.4 mg IM. Los sujetos se alojaron en un centro de hospitalizacion durante 18 dfas hasta completar todo el estudio de sujetos y fueron dados de alta al dfa siguiente despues de la dosis pasada. Los sujetos regresaron para una visita de seguimiento final, 3 a 5 dfas despues de darse de baja.
Despues de obtener el consentimiento informado, se revisaron temas de elegibilidad para participar en el estudio incluyendo historia clfnica, examen ffsico, qufmica clfnica, marcadores de coagulacion, hematologfa, serologfa de enfermedades infecciosas, analisis de orina, toxicologico de drogas y alcohol de orina, signos vitales y ECG.
Los criterios de inclusion fueron: hombres o mujeres de 18 a 55 anos de edad, ambos inclusive; consentimiento de informado escrita; IMC entre 18 y 30 kg/m2, ambos inclusive; acceso venoso adecuado; no enfermedades concurrentes clfnicamente significativas; acuerdo para usar un metodo confiable de la doble barrera de control de la natalidad desde el inicio de la investigation hasta una semana despues de completar el estudio (los anticonceptivos orales estan prohibidos); y acuerdo de no ingerir alcohol, bebidas que contengan xantina > 500 mg/dfa, o toronja/pomelo jugo, o participar en un ejercicio extenuante 72 horas antes de la admision a traves del ultimo sorteo de sangre del estudio.
Los criterios de exclusion fueron: cualesquier condiciones incluidas anatomfa nasal anormal, sfntomas nasales (es decir, bloqueada o que moquea de la nariz, polipos nasales, etc.) o tener un producto en la cavidad nasal antes de la administration de drogas; tomar medicamentos recetados o de venta libre, suplementos dietarios, productos herbarios, vitaminas o uso reciente de los analgesicos opiaceos para el alivio del dolor (dentro de 14 dfas del ultimo uso de
5
10
15
20
25
cualquiera de estos productos); prueba de drogas de orina positivas para alcohol, opiaceos, cocama, anfetamina, metanfetamina, benzodiazepinas, tetrahidrocannabinol (THC), barbituricos o metadona en proyeccion o admision; opioide anterior o actual, alcohol u otra dependencia de las drogas (excluyendo nicotina y cafema), basado en la historia clmica; consume mas de 20 cigarrillos por dia en promedio, en el mes antes de la proyeccion, o seria incapaz de abstenerse de fumar (o uso de cualquier sustancia que contiene la nicotina) para al menos una hora antes y 2 horas despues de dosis de naloxona; en ECG de 12 derivaciones estandar, un intervalo QTcF > 440 mseg en hombres y > 450 mseg para las hembras; enfermedad medica aguda o cronica significativa en el juicio del investigador; un probable necesidad de medicacion de tratamiento concomitante durante el estudio; donado o recibido sangre o experimento aferesis de plaquetas o plasma dentro de los 60 dias antes del dia antes del comienzo del estudio; mujer que esta embarazada, dando pecho o planea quedar embarazada durante el penodo de estudio o dentro de una semana despues de naloxona
Se obtuvo naloxona inyectable IM fabricada por Hospira de un distribuidor autorizado en una concentration de 0.4 mg/ml y se administro IM en una dosis de 0.4 mg en 1.0 ml con una aguja 23-g como una sola inyeccion en el gluteo. Se obtuvo naloxona para administration de Lightlake Therapeutics, Inc., Londres, Reino Unido en dos concentraciones de 20 mg/ml y 40 mg/ml y fue dado en dosis de 2 mg (un aerosol 0.1 ml de la formulation de 20 mg/ml en una fosa nasal), 4 mg (dos sprays de 0.1 ml de la formulacion de 20 mg/ml en dos fosas nasales), (un aerosol 0.1 ml de la formulacion de 40 mg/ml en una fosa nasal) de 4 mg y 8 mg (dos aerosoles de 0.1 ml de la formulacion de 40 mg/ml en dos fosas nasales). Se administro naloxona IN con un dispositivo de dosis unica Aptar al sujeto en una
5
10
15
20
25
posicion completamente supina. Los sujetos fueron instruidos a no respirar por la nariz cuando se administraron la dosis de naloxona IN.
En el dfa despues de la admision a la clfnica, los sujetos fueron administrados con farmaco del estudio en orden aleatorio con un perfodo de lavado de 4 dfas entre dosis hasta que todos los 5 tratamientos fueron administrados. Se extrajo sangre para naloxona PK antes de la dosificacion y aproximadamente 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 720 minutos despues del comienzo del estudio de administracion de medicamentos en tubos con heparina sodica. En los dfas de administracion de farmacos del estudio, fue realizado un ECG de 12 derivaciones aproximadamente 60 minutos antes de la dosificacion y en aproximadamente 60 y 480 minutos post dosis. Los signos vitales fueron cuantificados pre-dosis y aproximadamente 30, 60, 120 y 480 minutos post-dosis. En dfas de dosificacion, el orden de las evaluaciones fueron ECG, signos vitales, luego la recoleccion de sangre PK se programo a la misma hora nominal. El tiempo objetivo de la recoleccion de sangre PK es considerado el mas importante, y si la recoleccion tarda mas de ± 1 minuto de la hora programada para los primeros 60 minutos de recolecciones o de mas de ± 5 minutos de los puntos de la hora programada, esto era considerado como una desviacion del protocolo. Los ECG y signos vitales fueron recogidos en el plazo de 10 minutos antes de la hora nominal de recolecciones de sangre. En la seleccion, admision, alta y seguimiento, se verificaron ECG y signos vitales una vez al dfa. Tambien se verificaron los signos vitales una vez en el dfa despues de la administracion de naloxona. Las mediciones del laboratorio clfnico se repitieron despues de extraer la ultima sangre PK antes del alta clfnica. Los eventos adversos fueron evaluados mediante espontaneos informes por temas, por el
5
10
15
20
25
examen de la mucosa nasal, mediante la medicion de parametros de laboratorio clfnico, ECG y signos vitales.
Los resultados se muestran a continuation en la tabla 9, que establece la media de 28 sujetos sanos (y SD, en parentesis) las concentraciones plasmaticas de naloxona despues de una administration intranasal y una inyeccion intramuscular, y en las Figuras 3 y 4.
Tabla 9
Tiem po (min)
Una aspersion - 2 mg 20 mg/ml IN Dos aspersiones - 4 mg 20 mg/ml IN Una aspersion - 4 mg 40 mg/ml IN Dos aspersiones - 8 mg 40 mg/ml IN 0.4 mg IM
0
0.000 (0.000) 0.000 (0.000) 0.000 (0.000) 0.000 (0.000) 0.000 (0.000)
2.5
0.175 (0.219) 0.725 (0.856) 0.280 (0.423) 0.880 (1.21) 0.081 (0.135)
5
0.882 (0.758) 2.68 (2.65) 1.50 (1.76) 3.73 (4.02) 0.305 (0.336)
10
2.11 (1.33) 4.60 (2.59) 3.24 (2.21) 7.61 (5.28) 0.566 (0.318)
15
2.74 (1.07) 5.56 (2.20) 4.00 (2.24) 8.02 (3.60) 0.678 (0.312)
20
2.89 (1.14) 5.82 (1.74) 4.57 (2.30) 8.06 (2.56) 0.747 (0.271)
30
2.52 (0.810) 5.15 (1.70) 4.50 (1.93) 7.89 (1.95) 0.750 (0.190)
45
2.17 (0.636) 4.33 (1.16) 4.03 (1.57) 6.84 (1.69) 0.689 (0.171)
60
1.88 (0.574) 3.69 (0.887) 3.35 (1.17) 5.86 (140) 0.610 (0.143)
120
0.823 (0.335) 1.63 (0.626) 1.57 (0.773) 2.86 (0.927) 0.354 (0.107)
180
0.390 (0.146) 0.800 (0.253) 0.771 (0.412) 1.42 (0.487) 0.227 (0.082)
240
0.215 (0.100) 0.452 (0.225) 0.412 (0.215) 0.791 (0.275) 0.135 (0.058)
300
0.117 (0.051) 0.243 (0.123) 0.246 (0.143) 0.431 (0.166) 0.074 (0.047)
360
0.068 (0.030) 0.139 (0.067) 0.146 (0.081) 0.257 (0.104) 0.040 (0.022)
5
10
15
20
25
480
0.031 (0.014) 0.068 (0.033) 0.065 (0.038) 0.122 (0.052) 0.013 (0.015)
720
0.009 (0.009) 0.027 (0.013) 0.026 (0.019) 0.053 (0.025) 0.001 (0.003)
Para el analisis farmacocinetico, se separa el plasma de la sangre entera y se almacena congelado a < -20 ° C hasta su valoracion. Las concentraciones plasmaticas de naloxona se determinaron por cromatograffa de lfquidos con espectrometrfa de masas en tandem. Tambien pueden determinarse las concentraciones plasmaticas conjugadas de naloxona. Se determinaron parametros de PK no compartimentales incluyendo Cmax, Tmax, AUC0-inf, AUC0-t, t1/2, Az, y la evidente depuracion (CL/F). Parametros farmacocineticos (Cmax, Tmaxy AUC) para de naloxona fueron comparados con los de naloxona IM. Tmax fue desde el momento de administracion (rociando en la cavidad nasal o inyeccion IM). Los valores ajustados de la dosis para las AUC y Cmaxima se calcularon entonces y el grado relativo de absorcion intranasal (en comparacion con IM) fue estimado a partir de las AUC con correccion de dosis. Dentro de un marco de varianza ANOVA, fueron realizadas comparaciones parametros PK ln- transformadas (Cmax y AUC) intranasal con respecto a tratamientos con naloxona IM. El intervalo de confianza de 90% para el cociente (IN/IM) de los parametros de medios geometricos mfnimos cuadrados de las AUC y la Cmax fueron construidos para la comparacion de cada tratamiento con naloxona via IM. Estos CIs 90% fueron obtenido por exponenciacion de los intervalos de confianza de 90% para la diferencia entre los mfnimos de la cuadrados significa basado en una escala ln.
Los resultados se muestran a continuation en la Tabla 10, que establece la media de parametros de plasma PK de 28 sujetos sanos (y %CV, entre parentesis) de naloxona despues de unica administracion intranasal y una
inyeccion intramuscular, y en la Tabla 11, que establece los mismos parametros de PK, se dividieron entre las 12 mujeres y 16 hombres sanos.
5
10
5
10
15
20
25
Parametro (unidades)
Una aspersion - 2 mg 20 mg/ml IN Dos aspersiones - 4 mg 20 mg/ml IN Una aspersion - 4 mg 40 mg/ml IN Dos aspersiones - 8 mg 40 mg/ml IN 0.4 mg IM
Cmax (ng/ml)
3.11 (36.3) 6.63 (34.2) 5.34 (44.1) 10.3 (38.8) 0.906 (31.5)
Cmax por mg (ng/ml)
1.56 (36.3) 1.66 (34.2) 1.34 (44.1) 1.29 (38.8) 2.26 (31.5)
Tmax (h)a
0.33 (0.25, 0.33 (0.08, 0.50 (0.17, 0.33 (0.17, 0.42 (0.08,
(mediana, intervalo)
1.00) 0.50) 1.00) 1.00) 2.00)
AUCt (ngml/h)
4.81 (30.3) 9.82 (27.3) 8.78 (37.4) 15.9 (23.6) 1.79 (23.5)
AUCinf (ngml/h)
4.86 (30.1) 9.91 (27.1) 8.87 (37.2) 16.1 (23.3) 1.83 (23.0)
AUCinf por mg (ngml/h)
2.43 (30.1) 2.48 (27.1) 2.22 (37.2) 2.01 (23.3) 4.57 (23.0)
Lambda z (hr-1)b
0.3685 0.2973 0.3182 0.3217 0.5534
Semivida (h)b
1.70 2.09 2.00 1.91 1.19
AUC % extrapolado
1.09 (41.9) 1.01 (53.9) 1.06 (52.5) 1.04 (78.1) 2.32 (54.1)
CL/F (L/h)
441 (24.5) 426 (22.3) 502 (31.2) 521 (21.7) 230 (22.4)
BA relativa (%) vs. IM
53.8 (22.2) 55.3 (22.2) 49.2 (30.6) 45.3 (25.1) 100
5
10
15
20
25
Parametro (unidades)
Una de 20 mg/ml IN Dos de 20 mg/ml IN Una de 40 mg/ml IN Dos de 40 mg/ml IN 0.4 mg IM
Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre Mujer Hombre
Cmax (ng/ml)
2.79 3.35 6.62 6.64 5.12 5.51 9.52 10.9 1.06 0.792
Cmax por mg
1.39 1.68 1.66 1.66 1.28 1.38 1.19 1.36 2.64 1.98
(ng/ml) Tmax (h)a
0.33 0.33 0.33 0.25 0.50 0.50 0.29 0.42 0.33 0.50
AUCt
4.73 4.87 9.81 9.82 7.98 9.38 14.8 16.8 1.83 1.75
(ngml/h) AUCinf
4.78 4.93 9.91 9.92 8.06 9.48 15.0 16.9 1.88 1.79
(ngml/h) AUCnf por
2.39 2.46 2.48 2.48 2.01 2.37 1.87 2.12 4.69 4.47
mg (ngml/h) Lambda z
0.3978 0.3492 0.2796 0.3122 0.2946 0.3386 0.2994 0.3407 0.6140 0.5152
(hr? Semivida
1.58 1.80 2.18 2.03 2.12 1.93 1.90 1.91 1.08 1.28
(h)b AUC %
0.971 1.19 0.986 1.02 0.970 1.12 1.12 0.992 2.31 2.32
extrapolado CL/F (L/h)
449 434 419 431 555 462 558 494 222 236
En las tablas anteriores, la notacion "a" indica la mediana (intervalo) se da a conocer, y la notacion "b" indica que se da a conocer la media armonica.
Analisis exploratorios adicionales podrfan incluir:
1) CI de 90% para dosis corregidas las AUC y la Cmax entre el tratamiento de la formulacion de 20 mg/ml y 40 mg/ml formulacion para ambas una sola administracion y administracion de dos dosis (una vez en cada fosa nasal) para proposito de linealidad de dosis;
5
10
15
20
25
2) 90% CI ajustada para la dosis de proporciones geometricas de un aerosol 0.1 ml (en una fosa nasal) vs un dos sprays de 0.1 ml (una pulverizacion en cada fosa nasal) de una formulacion de 20 mg/ml; y
3) 90% CI ajustada para la dosis de proporciones geometricas de un aerosol 0.1 ml (en una fosa nasal) vs dos aspersiones de 0.1 ml (una pulverizacion en cada fosa nasal) de una formulacion de 40 mg/ml; y
Las AE se codifican utilizando la version mas reciente del diccionario medico para actividades reguladoras (MedDRA) de terminos y agrupados por sistema, organo, designation de clase (SOC). Se proporcionaran resumenes separados durante los 5 perfodos deestudio: tras la administration de cada dosis de droga del estudio hasta el momento de la proxima dosis de administracion del farmaco o en la clfnica de estudio. Lista de cada AE individual incluyendo fecha de inicio, fecha de finalization, gravedad, relation, resultado y duration. Los resultados se indican a continuation en las Tablas 12 y 13. La Tabla 12 muestra los eventos relacionados con , irritation, eritema, edema nasal, y otros y total, observados en el grupo tratado por via nasal. La irritacion nasal no parece estar positivamente relacionada con la dosis de naloxona administrada.
5
10
15
20
25
Tratamiento
Eritema Edema Otros Total
2 mg (20 mg/ml, una aspersion)
4 2 1 7
4 mg (20 mg/ml, dos aspersiones)
1 0 0 1
4 mg (40 mg/ml, una aspersion)
1 2 0 3
8 mg (40 mg/ml, dos aspersiones)
0 1 0 1
La Tabla 1e muestra los eventos adicionales relacionados con la administracion, ya sea por via nasal o intramuscular. En terminos generales, no se reportaron eventos adversos.
Tabla 13
Dosis IN de 0.4 mg
Mareo
1
Dolor de cabeza
1
Nauseas
1
2 mg (20 mg/ml, una aspersion)
Dolor nasal
1
8 mg (40 mg/ml, dos aspersiones)
Dolor de cabeza
1
Ademas, los signos vitales, ECG y parametros clfnicos del laboratorio no revelaron cambios clfnicamente significativos despues de la administracion de naloxona. No hubo evidencia de prolongation QTcF.
Ejemplo 3: Formulaciones y estabilidad del atomizador nasal de naloxona
5
10
15
20
25
La naloxona se ha formulado como un producto de jeringa precargada Luer-Jet Luer-lock y desechables y kit atomizador nasal, que comprende 1 mg/ml de clorhidrato de naloxona como agente activo, 8.35 mg/ml de NaCl como agente de isotonicidad, HCl qs para apuntar con especificidad de objetivo al pH, y agua purificada qs hasta 2.0 ml. El cloruro de benzalconio se puede anadir como un conservante y apoya la estabilidad de un producto de multiples dosis. Estas jeringas, aunque son funcionales, pueden ser de uso torpe para el personal no capacitado, y suministran un gran volumen de solucion.
A continuation se dan en la Tabla 14 los ejemplos de una formulation de 10 mg/ml.
Tabla 14
Ingrediente
Cantidad por unidad Funcion
Clorhidrato de naloxona
10 mg/ml Ingrediente activo
Cloruro de sodio
7.4 mg/ml Agente de isotonicidad
Acido clorhfdrico
q.s. al pH objetivo Agente acidificante
Cloruro de benzalconio
0.1 mg/ml Conservantes
Agua purificada
q.s. Disolvente
Los datos en la literatura han indicado que naloxona es sensible a factores ambientales, como el aire, la luz y los colores en determinados viales, lo que puede inducir un riesgo de degradation. En consecuencia, se anadio edetato disodico a la formulacion anterior.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden clorhidrato de naloxona (10 mg/ml) se almacenaron a 25° C y a 60% humedad relativa en viales verticales de vidrio traslucido (200pl) taponados con un embolo negro. Los viales
5
10
15
20
25
estaban ya sea desnudos (Lote 1), o montados en el dispositivo de Pfeiffer BiDose (Lote 2). Ademas de clorhidrato de naloxona, las composiciones farmaceuticas comprenden ademas agua, cloruro de benzalconio y edetato disodico. Los viales se analizaron a los 0, 3, 6, 9, y 12 meses para determinar el contenido de naloxona. Es evidente a partir de los resultados del estudio, mencionado como un porcentaje de lo que indica la etiqueta en la siguiente Tabla 15 , que estas composiciones farmaceuticas son estables en almacenamiento durante al menos 9-12 meses a 25° C y 60% humedad relativa.
Tabla 15
Lote
Tiempo (meses)
0
3 6 9 12
1
99.3 100.1 100.8 101.2 97.9
2
99.5 102.8 99.4 98.6 ND
A continuation se dan en la Tabla 16, junto con un ejemplo de variation permitida como parte de la formulation total, los ejemplos de 20 mg/ml y una formulation de 40 mg/ml.
Tabla 16
Concentration
20 mg/ml 40 mg/ml Variacion del producto
Componente
Cantidad por ml Cantidad por dosis unitaria (100 pi) Cantidad por ml Cantidad por dosis unitaria (100 pl)
Clorhidrato de naloxona dihidratado
22.0 mg (20.0 mg) 2.2 mg (2.0 mg) 44.0 mg (40.0 mg) 4.4 mg (40.0 mg) 90.0 - 110.0
5
10
15
20
25
(correspondiente al clorhidrato de naloxona)
Cloruro de benzalconio
0.1 mg 0.01 mg 0.1 mg 0.01 mg 90.0 - 110.0
Edetato de disodio
2.0 mg 0.2 mg 2.0 mg 0.2 mg 80.0 - 120.0
Cloruro de sodio
7.4 mg 0.74 mg 7.4 mg 0.74 mg
Acido clorhfdrico, diluido
Ajustar a pH 4.5 Ajustar a pH 4.5 Ajustar a pH 4.5 Ajustar a pH 4.5 pH 3.5 - 5.5
Agua purificada
q.s. ad 1.0 ml q.s. ad 100 Ml q.s. ad 1.0 ml q.s. ad 100 Ml
El atomizador nasal de clorhidrato de naloxona anterior es una solucion acuosa que puede presentarse en un vial de vidrio tipo I cerrado con un embolo de goma de clorobutilo que a su vez esta montado en un dispositivo de pulverizacion nasal de dosis unitaria (tal como un dispositivo UDS Aptar UnitDose lfquido). La solucion debe ser un lfquido claro y descolorido o ligeramente amarillo. En algunas modalidades, el dispositivo es un dispensador no presurizado entregando un aerosol que contiene una dosis del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis administrada contiene 100 pl.
Las composiciones farmaceuticas con clorhidrato de naloxona (20 o 40 mg/ml) fueron probadas para la estabilidad en condiciones de temperatura ambiente, luz, temperatura ambiente/oscuridad y en a 25° C/60% RH (protegido de la luz). Se analizo para determinar pH, pureza y e impurezas en un momento inicial, 2 meses y 10 meses. Los resultados se presentan en la Tabla 17.
5
10
15
20
25
Condiciones de almacenamiento
Intervalo de prueba (meses) Apariencia pH Ensayo (% de lo indicado en la etiqueta) Impurezas (% del area)
Inicial Solucion traslucida e incolora. 4.5 101 No detectadas
25°C/60% RH
2 Sin analizar 45 Sin analizar Sin analizar
Solucion
10 traslucida e 4.5 95 0.2
incolora.
Temperatura ambiente/luz
10 Solucion amarilla transparente 4.4 92 1.3
Temperatura ambiente/oscuridad
10 Solucion traslucida e incolora. 4.5 97 0.3
Otras modalidades
Se proporciona la descripcion detallada expuesta anteriormente para auxiliar a los expertos en la materia poner en practica la descripcion de este documento. Sin embargo, la descripcion descrita y reivindicada en el presente documento no se limita en cuanto al alcance por las modalidades especfficas descritas en la presente, porque estas modalidades sirven como ilustracion de algunos aspectos de la descripcion. Cualesquier modalidades equivalentes pretenden estar dentro del alcance de esta descripcion. De hecho, varias modificaciones de la descripcion ademas de las que se muestran y se describen en este documento se haran evidentes para aquellos especializados en el arte de
la description anterior, que no se aparten del espfritu y alcance del presente descubrimiento inventivo. Tambien se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
5
10

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo en combination con una composition farmaceutica adaptado para administrarle a un paciente, por via nasal, dicha composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, caracterizado por que dicho dispositivo es pre-cebado, y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a una cantidad de 2 mg hasta 12 mg de clorhidrato de naloxona, y donde dicha composition farmaceutica comprende un agente de isotonicidad, un conservante, un agente estabilizador, una cantidad suficiente de un acido para conseguir un pH 3,5-5,5, y agua.
  2. 2. Un dispositivo en combination con una composition farmaceutica adaptado para administrarle a un paciente, por via nasal, dicha composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables, caracterizado por que dicho dispositivo es pre-cebado, y en donde la cantidad terapeuticamente eficaz es equivalente a 2 mg hasta 12 mg de clorhidrato de naloxona, y donde dicha composition farmaceutica comprende agua, NaCl, cloruro de benzalconio, edetato disodico, y acido clorhidrico.
  3. 3. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun la revindication 1 o 2, caracterizado por que dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a 2 mg de clorhidrato de naloxona.
  4. 4. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun la revindication 1 o 2, caracterizado por que dicha cantidad terapeuticamente efectiva es equivalente a 4 mg de clorhidrato de naloxona.
    5
    10
    15
    20
    25
  5. 5. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que dicha agua esta en cantidad de forma que el volumen de dicha composition farmaceutica en dicho deposito no es mayor que 140 pl.
  6. 6. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun la revindication 5, caracterizado por que el volumen de dicha composition farmaceutica en dicho deposito no es mayor que 100 pl.
  7. 7. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun la revindication 5, caracterizado por que el volumen de dicha composition farmaceutica en dicho deposito es de 125 pl, y dicho dispositivo es capaz de emitir 100 pl de dicha composition.
  8. 8. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado por que
    dicho agente de isotonicidad es NaCl, dicho conservante es cloruro de benzalconio, dicho agente estabilizador es edetato disodico, y dicho acido es acido clorhfdrico.
  9. 9. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun la revindication 2 u 8, caracterizado por que dicha composition farmaceutica comprende por cada 100 pl :
    0,74 mg de NaCl;
    0,01 mg de cloruro de benzalconio; y 0,2 mg de edetato disodico;
  10. 10. El dispositivo en combination con una composition farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho dispositivo
    5
    10
    15
    20
    25
    comprende un reservorio en que el volumen de dicha composicion farmaceutica no es mayor que 140 pl, y el dispositivo esta conformado para que 100pl de dicha composicion farmaceutica en dicho deposito se suministra a dicho paciente en una sola descarga.
  11. 11. Una composicion farmaceutica para administracion intranasal, caracterizada por que comprende por cada 100 pl de solucion acuosa agua y una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables que es equivalente a 2 mg hasta 12 mg de clorhidrato de naloxona, y donde dicha composicion farmaceutica comprende un agente de isotonicidad, un conservante, un agente estabilizador y una cantidad suficiente de un acido para conseguir un pH 3,5-5,5; excluyendo las siguientes combinaciones:
    (1)
    (2)
    naloxona HCl
    20 mg/mL
    cloruro de sodio
    6,4 mg/mL
    cloruro de benzalconio
    0,125%
    edetato disodico
    10 mM
    acido cftrico
    25 mM
    hipromelosa
    0,1%
    sorbitol
    5%
    naloxona HCl
    20 mg/mL
    cloruro de sodio
    6,4 mg/mL
    alcohol bencflico
    0,5%
    edetato disodico
    10 mM
    acido cftrico
    2,0 mg/mL
    citrato de sodio
    3,1 mg/mL
    glicerina
    2,0%
    propilenglicol
    1,0%
    polisorbato 20
    0,02%
    naloxona HCl
    20 mg/mL
    cloruro de sodio
    6,4 mg/mL
    cloruro de benzalconio
    0,125%
    edetato de disodio
    10 mM
    acido cftrico
    2,0 mg/mL
    citrato de sodio
    31 mg/mL
    5
    10
    15
    20
    25
    (5)
    glicerina
    2,0%
    propilenglicol
    1,0%
    polisorbato 20
    0,02%.
    naloxona HCl
    20 mg/mL
    acido cftrico
    25mM
    edetato de disodio
    10mM
    hipromelosa
    0,1%
    sorbitol
    5%
    alcohol bencflico
    0,5%
    naloxona HCl
    20 mg/mL
    acido cftrico
    2,0 mg/mL
    citrato de sodio
    3,1 mg/mL
    edetato de disodio
    10 mM
    glicerina
    1,0%
    propilenglicol
    0,5%
    alcohol bencflico
    0,5%.
  12. 12. La composition farmaceutica segun la revindication 11, caracterizada
    por que
    dicho agente de isotonicidad es NaCl, dicho conservante es cloruro de benzalconio, dicho agente estabilizador es edetato disodico, y dicho acido es acido clorhfdrico.
  13. 13. Una composition farmaceutica para administration intranasal, caracterizada por que comprende por cada 100 pl de solution acuosa agua y una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de opioides seleccionado de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables que es equivalente a 2 mg hasta 12 mg de clorhidrato de naloxona, y donde dicha composition farmaceutica comprende NaCl, cloruro de benzalconio, edetato de disodio y acido clorhfdrico.
  14. 14. La composition farmaceutica segun la revindication 12 o 13, caracterizada por que comprende por cada 100 pl:
    0,74 mg de NaCl;
    5
    10
    15
    20
    25
    0,01 mg de cloruro de benzalconio; y
    0,2 mg de edetato disodico.
  15. 15. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada por que comprende por cada 100 pl de solucion acuosa:
    una cantidad de un antagonista de opioides seleccionado de naloxona y sus sales farmaceuticamente aceptables que es equivalente a 2 mg hasta 12 mg de clorhidrato de naloxona;
    0,74 mg de NaCl;
    0,01 mg de cloruro de benzalconio; y
    0,2 mg de edetato disodico; y
    una cantidad de acido clorhfdrico suficiente de un acido para conseguir un pH 3,5-5,5.
  16. 16. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada por que dicha cantidad equivalente es de 2 mg de clorhidrato de naxolona.
  17. 17. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada por que dicha cantidad equivalente es de 4 mg de clorhidrato de naxolona.
  18. 18. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada por que dicha cantidad equivalente es de 2,2 mg de clorhidrato de naxolona.
  19. 19. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada por que dicha cantidad equivalente es de 4,4 mg de clorhidrato de naxolona.
  20. 20. La composition farmaceutica segun cualquiera de las reividicaciones 11 a 19, caracterizada por que dicha solution acuosa no es mayor que 140pl.
  21. 21. La composition farmaceutica segun cualquiera de las reividicaciones 11 a 20, caracterizada por que dicha solution acuosa es de 100 pl.
    5 22. Uso de la composition farmaceutica de cualquiera de las
    reivindicaciones 11 a 21, en la fabrication de un medicamento adaptado para administration nasal para el tratamiento de sobredosis de opiaceos o un sfntoma de lo mismo.
    10
    imagen1
    FIG. 2
    imagen2
    Concent0
    p\asma^ca de
    ^a\oxona
    imagen3
    Horas post-dosis FIG. 3B
    INJ
    O)
    oo
    imagen4
    P
    Cs)
    >
    imagen5
    Horas post-dosis
    imagen6
    Concentracion Plasmatica de Naloxona (ng/ml)
    FIG. 5A
  22. 0.4 mg IM
    imagen7
    FIG. 5B
    Una aspersion 20 mg/ml
    imagen8
    imagen9
    FIG. 6A
    Dos aspersiones 20 mg/ml
    imagen10
    Una aspersion 40 mg/ml
    imagen11
    Concentracion Plasmatica de Naloxona (ng/ml)
    FIG. 7
    Dos aspersiones 40 mg/ml
    imagen12
ES201690046A 2014-03-14 2015-03-16 Medicamentos de administración nasal y métodos para su uso Active ES2631504B1 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953379P 2014-03-14 2014-03-14
US61/953,379 2014-03-14
PCT/IB2015/000941 WO2015136373A1 (en) 2014-03-14 2015-03-16 Nasal drug products and methods of their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ES2631504A2 true ES2631504A2 (es) 2017-08-31
ES2631504R1 ES2631504R1 (es) 2017-12-11
ES2631504B1 ES2631504B1 (es) 2018-11-28

Family

ID=53719795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201690046A Active ES2631504B1 (es) 2014-03-14 2015-03-16 Medicamentos de administración nasal y métodos para su uso

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9211253B2 (es)
EP (2) EP3777838A1 (es)
JP (3) JP2017508800A (es)
CN (2) CN110755372A (es)
AU (1) AU2015228541B2 (es)
CA (1) CA2942611C (es)
DE (1) DE112015001251T5 (es)
ES (1) ES2631504B1 (es)
GB (1) GB2538682B (es)
HK (1) HK1231370A1 (es)
IL (3) IL247742A0 (es)
MX (1) MX365383B (es)
RU (2) RU2016136714A (es)
SG (2) SG11201607281PA (es)
WO (1) WO2015136373A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2835940C (en) 2011-05-13 2020-08-04 Euro-Celtique S.A. Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone
WO2015095644A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
SG11201607281PA (en) 2014-03-14 2016-09-29 Opiant Pharmaceuticals Inc Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US11135155B2 (en) * 2014-07-08 2021-10-05 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
JP2017519803A (ja) * 2014-07-08 2017-07-20 インシス・ファーマ・インコーポレーテッド 舌下ナロキソンスプレー
US9517307B2 (en) 2014-07-18 2016-12-13 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone
CA2950687C (en) * 2015-09-17 2023-02-28 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10940274B2 (en) 2015-12-01 2021-03-09 Cipla Limited Nasal spray assembly
CN109922805A (zh) * 2016-08-17 2019-06-21 因塞斯发展股份有限公司 液体纳洛酮喷雾
WO2018064672A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with intranasal naloxone
RU2769397C2 (ru) * 2016-11-18 2022-03-31 Опиант Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения передозировки опиоидами
US20180174261A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-21 Adapt Pharma Operations Limited Systems, devices, & methods for locating opioid antagonist products
SI3568126T1 (sl) * 2017-01-11 2024-03-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Tapentadolni nazalni sestavek
US11844859B2 (en) 2017-08-20 2023-12-19 Nasus Pharma Ltd. Dry powder compositions for intranasal delivery
CA3071552A1 (en) 2017-08-20 2019-02-28 Formulex Pharma Innovations Ltd. Dry powder compositions for intranasal delivery
US20180193332A1 (en) * 2017-10-09 2018-07-12 Adapt Pharma Operations Limited Low-temperature stable opioid antagonist solutions
WO2020033402A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Summit Biosciences Inc. Drug products for nasal administration and uses thereof
MX2021007522A (es) * 2018-12-20 2021-08-05 Aegis Therapeutics Llc Composiciones, dispositivos y metodos para el tratamiento de trastornos por sobredosis y basados en recompensas.
CN111346078B (zh) * 2018-12-21 2022-06-10 宜昌人福药业有限责任公司 一种他喷他多或其药学上可接受的盐经鼻粘膜给药的药物组合物及其制备方法和应用
EP3946547A4 (en) 2019-03-26 2023-01-18 Pocket Naloxone Corp. DEVICES AND METHODS FOR DELIVERING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20210330903A1 (en) * 2020-04-28 2021-10-28 Navinta Iii Inc Multiple Dose Nasal Spray of Naloxone
WO2021225973A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Naloxone pharmaceutical formulations for intranasal (in) delivery
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
US20240131022A1 (en) * 2022-03-11 2024-04-25 John Abernethy Opioid overdose reversal mixtures

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181726A (en) 1978-11-16 1980-01-01 Bernstein Joel E Method of alleviating pruritis
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US5866154A (en) 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
US5908825A (en) 1997-01-09 1999-06-01 University Of Maryland At Baltimore Dosage composition for nasal delivery and method of use of the same
AU4459700A (en) * 1999-04-19 2000-11-02 Millipore Corporation Modular surface mount mass flow and pressure controller
GB9908921D0 (en) * 1999-04-19 1999-06-16 Britannia Pharmaceuticals Ltd Spray dispenser for opiod antagonists
JP2005505491A (ja) 1999-06-02 2005-02-24 ヘキサル・アクチェンゲゼルシャフト 水溶性活性物質の鼻腔内投与用医薬組成物
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6284765B1 (en) 2000-04-27 2001-09-04 The University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth (+) naloxone and epinephrine combination therapy
US20040115133A1 (en) 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
WO2002011778A1 (en) 2000-05-10 2002-02-14 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of opioids
US6583039B2 (en) 2001-10-15 2003-06-24 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Method of forming a bump on a copper pad
EP2425821B1 (en) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
AU2003296954A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 The Regents Of The University Of California Analgesic combination comprising nalbuphine
CN1575795A (zh) * 2003-06-25 2005-02-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂
CN1726915B (zh) * 2004-07-27 2013-04-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 盐酸纳洛酮鼻腔给药系统或组合物及其制备方法
JP4922762B2 (ja) * 2004-08-10 2012-04-25 株式会社新日本科学 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
US20060120967A1 (en) 2004-12-07 2006-06-08 Qpharma, Llc Solution forms of cyclodextrins for nasal or throat delivery of essential oils
US7910599B2 (en) 2005-01-10 2011-03-22 John David Sinclair Method for treating eating disorders by selective extinction with transdermal naloxone
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP3546000A1 (en) * 2006-01-19 2019-10-02 Optinose AS Nasal administration
US20070212307A1 (en) 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same
ES2652415T3 (es) * 2006-12-26 2018-02-02 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparación para aplicación transnasal
GB2447015A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
GB2447016A (en) 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine/naloxone compositions
WO2009040595A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration
CA2808836C (en) 2010-08-23 2020-05-12 Darren Rubin Systems and methods of aerosol delivery with airflow regulation
CA2835940C (en) * 2011-05-13 2020-08-04 Euro-Celtique S.A. Intranasal pharmaceutical dosage forms comprising naloxone
US10549052B2 (en) 2012-02-28 2020-02-04 Sipnose Ltd. Nasal delivery device
CA2881158A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition comprising diamorphine for intranasal administration
WO2015095644A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
SG11201607281PA (en) 2014-03-14 2016-09-29 Opiant Pharmaceuticals Inc Nasal drug products and methods of their use
WO2016007729A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Lightlake Therapeutics Inc. Co-packaged drug products

Also Published As

Publication number Publication date
IL272294A (en) 2020-02-27
JP2017508800A (ja) 2017-03-30
US9211253B2 (en) 2015-12-15
WO2015136373A1 (en) 2015-09-17
SG11201607281PA (en) 2016-09-29
CA2942611A1 (en) 2015-09-17
ES2631504R1 (es) 2017-12-11
HK1231370A1 (zh) 2017-12-22
IL279001A (en) 2021-01-31
EP3777838A1 (en) 2021-02-17
CN110755372A (zh) 2020-02-07
MX2016011902A (es) 2017-05-12
AU2015228541A1 (en) 2016-09-29
MX365383B (es) 2019-05-31
ES2631504B1 (es) 2018-11-28
CN106163499A (zh) 2016-11-23
AU2015228541B2 (en) 2020-09-03
SG10202003562WA (en) 2020-05-28
US20150258019A1 (en) 2015-09-17
RU2016136714A3 (es) 2018-10-10
GB2538682A (en) 2016-11-23
CA2942611C (en) 2017-10-10
GB2538682B (en) 2017-12-13
RU2020112530A (ru) 2021-07-21
IL247742A0 (en) 2016-11-30
RU2016136714A (ru) 2018-04-19
EP3116478A1 (en) 2017-01-18
JP2021046408A (ja) 2021-03-25
GB201616616D0 (en) 2016-11-16
JP2019189631A (ja) 2019-10-31
DE112015001251T5 (de) 2017-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2631504B1 (es) Medicamentos de administración nasal y métodos para su uso
US20210275519A1 (en) Nasal drug products and methods of their use
US9775838B2 (en) Nasal drug products and methods of their use
US20180169006A1 (en) Co-packaged drug products
US20210093557A1 (en) Nasal drug products and methods of their use
WO2018089709A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions
WO2018064672A1 (en) Treatment with intranasal naloxone
US20210186954A1 (en) Drug products for nasal administration and uses thereof
CA2950687C (en) Nasal drug products and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2631504

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20181128