CN101106996A - 羟考酮用于治疗内脏痛的用途 - Google Patents

Abstract

通过施用包含阿片类羟考酮或其药学上可接受的盐的镇痛药，可有效地治疗中度至严重的内脏痛。内脏痛以及尤其是急性(即非慢性)内脏痛可通过施用比相应的其它阿片类如吗啡的剂量更低剂量的羟考酮而得到有效的治疗。

Description

羟考酮用于治疗内脏痛的用途

本发明涉及内脏痛的治疗。

对于适于有效治疗内脏痛特别是急性内脏痛的镇痛药物，有着持续的需求。在西方世界，来自内部器官的深部疼痛是看医生和长期病假的常见原因。内脏痛的原因可从器官和功能症状两方面的症状中探寻，但对这些来说通常是神经系统的复杂的激活。在很多情况下，尽管最初的原因已被完全或部分地消除，但内脏痛仍持续。目前在许多情况下吗啡被用于治疗中度至严重的内脏痛。

对于能提供高效的疼痛缓解同时减少不希望作用的可能性的镇痛药物，也有着持续的需求。因此，最希望具有以低剂量提供高效的疼痛缓解的镇痛药物，以避免或至少减少不希望的作用和尤其在较高剂量时或针对某一具体镇痛药所观察到的副作用。

虽然越来越频繁地开出阿片类处方，但关于其对内脏痛作用的知识是有限的。然而，已知除了镇痛作用外，吗啡还可引起多种不希望的作用，包括例如呼吸抑制、恶心、呕吐、眩晕、精神恍惚(mentalclouding)、烦躁不安、瘙痒、便秘、胆道压力升高、尿潴留和低血压。

某些活性剂对患者的作用是高度可变的。内脏痛与皮肤痛在很多方面不同并往往更难以治疗。

在文献中提出了与内脏疾病相关的不同类型的疼痛。这些类型包括真性或局部性的内脏痛、牵涉性内脏痛、局部性体腔壁痛(localizedparietal pain)、以及牵涉性体腔壁痛(referred parietal pain)。本发明尤其涉及真性或局限性内脏痛的治疗。

真性内脏痛经常发生于疾病早期，其特征在于模糊、扩散、迟钝、酸痛(aching pain)，其为局部性的但有扩散的趋势。其可伴有不适感，并且当严重时其引起强烈的自主现象如出汗、血管舒缩反应、心动过缓、恶心和呕吐，有时出现紧急反应。这些通常在身体的中线和深处被感觉到。

有各种可以存在内脏痛的情况。例如，胰腺炎痛、分娩痛、与肠梗阻有关的腹部手术痛、肠易激综合症中的疼痛、非溃疡性消化不良中的腹痛、或者痛经。同样地，肝痛、肾痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛的胆绞痛、阑尾炎痛都可被认为是内脏痛。胸骨下痛或来自早期心肌梗塞的压力也是内脏痛。胃、十二指肠(dudenum)或结肠的疾病可引起内脏痛。还有更多的。

根据本发明的一个实施方案，已发现通过施用包含阿片类羟考酮(oxycodone)或其药学上可接受的盐的镇痛药，可能有效地治疗中度至严重的内脏痛。此外，已发现可通过施用比其它阿片类如吗啡的相应剂量更低剂量的羟考酮，有效地治疗内脏痛以及尤其是急性(即非慢性的)内脏痛。因此，本发明其中涉及通过施用相对低剂量的羟考酮而有效地治疗中度至严重的内脏痛的方法。

根据本发明的一个实施方案，已发现采用特定剂量的羟考酮治疗内脏痛比采用更高相应剂量的吗啡治疗同样的内脏痛更有效，尽管如果施用相应剂量的羟考酮或吗啡治疗皮肤或肌肉痛可观察到几乎相同的疗效。换句话说，根据本发明已发现，内脏痛以及尤其是急性中度至严重的内脏痛可通过施用相对低剂量的羟考酮而得到有效的治疗，而“相应剂量”的吗啡在治疗相同的内脏痛方面效果将较差。根据本发明，“相应剂量”的吗啡并非意味着相同量的吗啡，而是指通常等效量的吗啡，即通常给患者提供相似疼痛缓解的吗啡的量。口服施用的吗啡对羟考酮的通常等效重量比为约2∶1(相应的摩尔比率为约1.8∶1)。

根据本发明的另一个实施方案，提供了选择性治疗患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括施用有效量的羟考酮以对需要其的患者提供镇痛。本发明首次能够选择性地治疗中度至严重的内脏痛，这是因为在本发明以前，还不知道通过施用低剂量的羟考酮可以有效地治疗这种特定的疼痛，而其它的阿片类(如吗啡)在被本领域技术人员认为是等效量的剂量下，效果较差。根据本发明，仅遭受急性内脏痛的患者将不使用或不再使用通常用于此目的阿片类(如吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因和氢可酮)治疗，而是使用羟考酮治疗。因此，本发明为阿片类羟考酮开辟了一个新的治疗窗(therapeuticwindow)。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗已在使用吗啡或其盐治疗的患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)中断使用吗啡的治疗；以及

(b)以小于50wt％的吗啡或其盐的量施用羟考酮或其盐。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗已在使用氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐治疗的患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)中断使用氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐的治疗；以及

(b)以小于氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐的等效重量的量施用羟考酮或其盐。

本发明的一个实施方案还能够通过以足够低的的剂量施用羟考酮治疗急性内脏痛，以降低或避免不希望的副作用。这意味着可在没有或更少的伴随副作用如恶心、呕吐、便秘和倦睡的情况下达到治疗水平，所述副作用可能与羟考酮的高血液水平相关。

可通过施用低剂量羟考酮而有效治疗内脏痛的发现，使得可使用速释制剂和持续释放制剂。根据本发明，可优选通过施用含羟考酮的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的剂型治疗内脏痛以及尤其是急性内脏痛。根据本发明，可特别优选使用含羟考酮的持续释放制剂，其中剂量不超过40mg的羟考酮，优选不超过30mg的羟考酮，甚至更优选不超过10mg的羟考酮。根据本发明，可最优选使用含羟考酮的持续释放制剂并优选一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的包含约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、或约5mg羟考酮的剂型。在一些实施方案中也优选使用单一实体(single-enty))的羟考酮或其盐，例如，没有APAPs或其它活性剂的羟考酮或其盐。

本发明涉及通过施用包含单独的羟考酮或与其它活性剂特别是其它镇痛药联用的羟考酮的镇痛药治疗内脏痛，所述内脏痛包括胰腺痛、分娩痛、与肠梗阻有关的腹部手术痛、肠易激综合症中的疼痛、非溃疡性消化不良中的腹痛、或者痛经、肝痛、肾痛、上腹痛、胸膜痛、和疼痛的胆绞痛以及阑尾炎痛。此外，本发明涉及由胃、十二指肠或结肠的疾病引起的内脏痛、Crohn′s病引起的内脏痛、胆囊痛、严重的月经痛、以及某些术后痛的症状的治疗。本发明还涉及中度的、中度严重的、和/或严重的内脏痛的治疗。

根据本发明，用于治疗内脏痛的剂型优选为口服剂型，如片剂或胶囊，但也可为栓剂或其它的可由口服、经植入、胃肠外、舌下或直肠施用的任何固体或液体剂型。优选地，符合本发明的剂型为口服片剂、胶囊、或任何其它适合的口服单位剂型。

根据本发明，可通过施用羟考酮或其药学上可接受的盐治疗内脏痛。术语“药学上可接受的盐”包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐、天冬酰胺酸盐(asparginate)、谷氨酸盐等。

根据本发明，适于治疗内脏痛的含羟考酮的制剂可为速释制剂或持续释放制剂。可优选使用持续释放制剂治疗内脏痛并且施用含羟考酮的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的剂型是特别有利的。

在一些实施方案中，这样的口服剂型包括持续释放材料，其与羟考酮或其药学上可接受的盐一起引入基质，以提供羟考酮的持续释放。根据需要持续释放材料可为疏水性的或亲水性的。口服剂型可以以颗粒、球体、基质多微粒(matrix multiparticulates)等形式制备，其包含在持续释放基质中的羟考酮或其药学上可接受的盐，其可被压成片剂或装入胶囊。口服剂型可任选地包含其它药学上可接受的成分(例如稀释剂、粘合剂、着色剂、润滑剂等)。

根据本发明可用于治疗内脏痛的剂型的持续释放基质中可包含的适于持续释放材料的非限定性列表包括亲水性和/或疏水性材料，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料、蜡、虫胶、和油比如氢化蓖麻油和氢化植物油。不过，根据本发明，可使用任何药学上可接受的疏水性或亲水性的持续释放材料，其能赋予羟考酮或其药学上可接受的盐的持续释放。优选的持续释放聚合物包括烷基纤维素如乙基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；和纤维素醚，特别是羟基烷基纤维素(尤其是羟丙基甲基纤维素)和羧基烷基纤维素。优选的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

根据本发明，可用于治疗内脏痛的含有羟考酮的制剂，例如，公开于WO02/087512和EP0576643中，两者均在此引入作为参考。

EP0576643涉及一种固体控释口服剂型，该剂型包含存在于基质中的治疗有效量的羟考酮或其盐。

EP0576643中描述的口服剂型可能特别适合于本发明。根据EP0576643的剂型包括“一日二次”制剂。口服剂型可以作为例如胶囊中的颗粒、球或丸粒或以任何其它合适的固体形式提供。

根据本发明，可优选口服剂型包含1～50mg、优选1～15mg、更优选5～10mg、特别是约5mg的盐酸羟考酮。任选地，所述剂型可包含相同的或等摩尔量的其它羟考酮盐或羟考酮碱。

根据本发明，用于治疗内脏痛的剂型的基质可优选为控释基质，尽管也可使用具有控制药物释放的包衣的常释基质。用于包合在控释基质中的合适材料包括：

(a)亲水性聚合物，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生材料。在这些聚合物中，优选纤维素醚、尤其是羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素。剂型可包含1％～80％(以重量计)的至少一种亲水或疏水性聚合物。

(b)可消化的长链(C8～C50，尤其是C12～C40)的取代或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物和植物油与蜡。优选熔点25℃～90℃的烃。在这些长链烃材料中，优选脂肪(脂肪族的)醇。剂型可包含至多60％(以重量计)的至少一种可消化的长链烃。

(c)聚亚烷基二醇。剂型可包含至多60％(以重量计)的至少一种聚亚烷基二醇。

一种特别适合的基质包含至少一种可溶于水的羟基烷基纤维素、至少一种C12～C36优选C14～C22脂肪醇、以及任选的至少一种聚亚烷基二醇。

所述的至少一种羟基烷基纤维素可优选为羟基(C1～C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及特别是羟基乙基纤维素。其中通过所需的羟考酮的精确释放速率，确定在口服剂型中所述的至少一种羟基烷基纤维素的量。然而，优选口服剂型包含5％～25％，特别是6.25％～15％(以重量计)的所述至少一种羟基烷基纤维素。

所述至少一种脂肪醇可以是如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。然而，在特别优选的实施方案中，所述至少一种脂肪醇为鲸蜡醇、或鲸蜡醇硬脂醇混合物。根据所需羟考酮的精确释放速率，确定在口服剂型中所述至少一种的脂肪醇的量。

根据另一个优选的实施方案，控释组合物基于总剂型的重量，可包含约5wt％～约25wt％的丙烯酸树脂和约8wt％～约40wt％的脂肪醇。特别优选的丙烯酸树脂包括商业上可从Rohm Pharma得到的EudragitRS30D。

除了上述成分，控释基质还可包含适宜量的其它材料，例如在药学领域中常规使用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。

作为控释基质的替代方案，用于治疗内脏痛的剂型可包含具有可控制药物释放的包衣的常释基质。在本发明此方面的特别优选实施方案中，剂型可包含含有活性成分和非水溶性滚圆剂(spheronising agent)的膜包衣的球。术语球在药学领域是已知的，表示直径0.5mm～2.5mm特别是0.5mm～2mm的球形颗粒。膜包衣球和上述剂型制备的细节也公开于EP0576643中，其在此引入作为参考。

根据本发明，特别适合治疗内脏痛的包含羟考酮的控释制剂可包含盐酸羟考酮、乳糖(喷雾干燥的)、聚维酮、EudragitRS30D(固体)、Triacetin、硬脂醇、滑石和硬脂酸镁。

根据本发明，包含羟考酮并适于治疗内脏痛的其它持续释放制剂公开于WO02/087512中，在此引入作为参考。

根据本发明，可优选使用口服后提供至少约24小时的稳定镇痛效果的剂型；所述剂型在口服后给患者提供处于稳定状态的平均0.6～1.0的C24/Cmax羟考酮比率。在本发明的一些实施方案中，给患者施用后的剂型可提供处于剂型稳定状态的羟考酮的体内平均T_max，其出现在施用剂型后约2小时到约17小时(例如约2小时到约8小时)。用于本发明目的的术语“平均”，当用于限定药代动力学数值(如T_max)时，表示对患者群体测量的算术平均值。在本发明的一些实施方案中，剂型稳定状态的羟考酮在体内的平均T_max可发生于施用后的约6.5小时到约17小时、约8小时到约16小时、约10小时到约16小时、或者约12小时到约16小时。术语“稳定状态”意为药物到达系统的量近似与离开系统的药物的量相同。因此，在“稳定状态”时，患者身体以大约与药物通过吸收进入血流而变成患者系统可用的药物相同的速率排除药物。

根据本发明，在一些实施方案中可用于治疗内脏痛的持续释放口服剂型包含基质，该基质包含持续释放材料和羟考酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，基质被压成片并可任选地包被有包衣，除了持续释放材料之外所述包衣可控制羟考酮或其药学上可接受的盐从制剂中的释放，以使活性成分的血液水平在延长的时期内被维持在治疗范围之内。在某些替代的实施方案中，基质可被包入胶囊。

根据本发明，在一些实施方案中所使用的持续释放口服剂型可为渗透剂型，其包括含有羟考酮或其药学上可接受的盐的单层或双层的核；可膨胀聚合物；包围所述核的半渗透膜；以及置于半透膜上用于持续释放羟考酮或其药学上可接受盐的通道，使得当施用给患者时，活性成分的血液水平在延长的时期内被维持在治疗范围内。

根据本发明，在一些实施方案中的持续释放口服剂型包含基本上均质的核，所述的核包含羟考酮或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物；包围所述核的半渗透膜；以及置于所述半透膜中的用于持续释放羟考酮或其药学上可接受盐的通道，使得当施用给患者时，活性成分的血液水平在延长的时期内被维持在治疗范围内。

适于根据本发明使用的另一种持续释放口服镇痛剂型，公开于EP1449531，其在此引入作为参考。所述剂型包含为含有5～400mg分散于基质中的羟考酮或其盐的多微粒(multiparticulates)形式的药物挤出物的组合。EP1449531也部分涉及新型的熔融-挤出口服持续释放剂型，其包含药学上可接受的疏水性材料，选自蜡、脂肪醇和脂肪酸的延缓剂，以及药物。挤出物可被分成阿片类镇痛药的单位剂量。例如经压制或成形为片剂、通过放置所需量于明胶胶囊剂中、或者通过形成为栓剂形式的挤出物产品，多微粒的单位剂量然后可被引入固体药物制剂中。

可适于根据本发明使用的其它控释基质或控释剂型记载于以下文献中：

在此引入作为参考的EP0548448，涉及具有由乙基纤维素水分散体得到的包衣的稳定化固体控释剂型，其通过用乙基纤维素的水分散体包被包含治疗活性的基材，然后在升高到的高于环境条件的适合水平下的温度和相对湿度下固化包被的基材，直到包被的剂型达到了稳定化的溶出性能，所述稳定化的溶出性能基本上不被暴露于升高的温度和/或升高的相对湿度的存贮条件影响。

在此引入作为参考的EP0531611涉及具有藻酸钠和钙盐基质的控释剂型。当组合物通过直肠施用时，该基质与治疗活性剂和适合的栓剂基质联用。当组合物口服时，该基质还包括更高级的脂肪醇。

EP0553392、EP0630646和EP0636366涉及具有某些包衣的控释剂型。EP0647448和EP0698389也涉及提供活性剂的控释或持续释放的可口服阿片类制剂。前述文献的每一篇均在此引入作为参考。

在美国专利5,478,577、5,672,360、5,958,459、6,103,261、6,143,322、5,965,161、5,958,452和5,968,551中公开了一日一次的持续释放阿片类制剂，在此全部引入作为参考。

此外，还有可根据本发明用于治疗内脏痛的商业上可得的含羟考酮的口服制剂。这些商业上可得的含羟考酮的制剂包括Oxynorm(速释制剂)和OxyContin。OxyContin是控释镇痛剂，其可从Purdue Pharma L.P.商业得到。OxyContin可以以10mg、20mg、40mg和80mg的剂量强度得到。OxyContin在英国也可从NappPharmaceuticals以5mg的剂量强度商业得到。根据本发明，优选低剂量制剂。特别优选具有OxyContin样基质并包含约5mg盐酸羟考酮的剂型。

根据本专利申请，可优选提供包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的组合的剂型，以减少或防止滥用的可能。适宜的包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的组合的剂型例如记载于WO99/32119、WO99/32120、WO01/58447、WO03/013479和WO03/013476中。

随后的内容涉及到本发明的不同方面。但是，可以理解本发明不限于这些方面。

应理解在本发明中，以下术语具有下面的含义：

术语“内脏痛”，为本发明的目的，定义为人体内脏的疼痛，特别是内部器官的疼痛。

术语“急性内脏痛”，为本发明的目的，定义为非慢性的内脏痛。

与镇痛效果有关的术语“有效的”，为本发明的目的，定义为疼痛的令人满意的减轻或消除，并伴有可耐受水平的副作用过程，如通过人类患者所确定的。

术语“选择性治疗”，为本发明的目的，定义为选择性地使用羟考酮用于有效地治疗特定疼痛，即急性内脏痛。使用如吗啡治疗内脏痛也会带来一些镇痛效果，但不认为是“选择性的”，这是因为这样的镇痛效果与羟考酮相比明显地更低，并且还将发现其它的疼痛。换句话说，使用吗啡治疗内脏痛将观察不到选择性效果。

本发明包括以下方面：

根据本发明的一个方面，提供了有效治疗内脏痛的方法，其包括以足够低的剂量施用羟考酮以减轻或避免不希望的副作用。

根据本发明的另一个方面，提供了有效治疗内脏痛的方法，其包括施用包含羟考酮的剂型，其中该剂型提供羟考酮的快速释放或持续释放。

根据本发明的另一个方面，提供了有效治疗内脏痛的方法，其包括以比口服等效剂量的吗啡或其它阿片类提供明显更好效果的剂量施用羟考酮，其中等效涉及皮肤和肌肉疼痛的治疗。

根据本发明的另外的方面，提供了选择性治疗患者急性内脏痛的方法，所述方法包括口服有效量的羟考酮，以给需要其的患者提供镇痛作用。

根据本发明的另一个实施方案，提供了治疗已经口服吗啡或其盐治疗的患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)中断使用吗啡的口服治疗；以及

(b)以少于50wt％的吗啡或其盐的量口服羟考酮或其盐。可优选以小于45wt％、优选小于40wt％、更优选小于35wt％、甚至更优选小于30wt％、最优选25wt％的吗啡或其盐的量，口服羟考酮或其盐。

此外，本发明包括以下方面：

通过施用羟考酮治疗急性内脏痛的方法，其中所用羟考酮的剂量低于相应的提供相同治疗效果所需吗啡的剂量。

通过施用羟考酮治疗内脏痛的方法，其中所用羟考酮的剂量低于相应的同样有效地治疗相同内脏痛所需吗啡的剂量。

通过口服羟考酮有效治疗内脏痛的方法，所用羟考酮的剂量低于口服吗啡的等效剂量，其中等效涉及皮肤和肌肉疼痛的治疗。前述羟考酮的剂量与前述吗啡的剂量的重量比优选小于1∶2，更优选小于1∶2.5，甚至更优选小于1∶3，最优选小于1∶4。

羟考酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗内脏痛的药物中的用途。

羟考酮或其药学上可接受的盐的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐用于制备治疗急性内脏痛的药物。

羟考酮或其药学上可接受的盐的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐用于制备选择性治疗内脏痛的药物。

羟考酮或其药学上可接受的盐的用途，其中所述药物为包含羟考酮或其药学上可接受的盐的口服剂型。

口服控释剂型在制备控制人类患者内脏痛的药物中的用途，所述口服控释剂型包含：

a)5～80mg羟考酮或其盐；

b)有效量的控释的丙烯酸树脂基质，选择所述丙烯酸树脂基质以使制剂具备基本上非pH依赖的体外溶出特性；

c)药物稀释剂。

根据本发明，术语“基本上非pH依赖的”表示在任何给定时间，在pH1.2时释放的羟考酮的量和在pH7.5时释放的量(使用USP转篮(Basket Method)法在100rpm在900ml水缓冲液中在体外测量)之间的差别为15％，优选为10％(基于剂型中羟考酮或其盐的总量，以重量计)或更少。

口服控释制剂在制备控制人类患者内脏痛的药物中的用途，所述口服控释制剂包含：

a)约5mg的羟考酮或其盐；

b)有效量的控释的丙烯酸树脂基质，选择所述丙烯酸树脂基质使得所述制剂具备基本上非pH依赖的体外溶出特性；以及

c)药物稀释剂。

进一步的方面在权利要求书中进行描述。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗患者中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括一日二次、一日三次、或一日四次重复地施用5mg持续释放的羟考酮。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗患者中度至严重内脏痛的方法，该方法包括一日一次重复地施用10mg持续释放的羟考酮。

应当理解，本发明的以下方面可为本发明前述方面的具体或优选的实施方案：

根据本发明，可优选含羟考酮的药物处于固体口服剂型如片剂或胶囊的形式。

根据本发明，可优选含羟考酮的口服剂型提供羟考酮的迅速释放。

根据本发明，可优选含羟考酮的口服剂型提供羟考酮的持续释放。

根据本发明，可优选基于一日一次或一日两次地口服含羟考酮的持续释放剂型。

根据本发明，可优选含羟考酮的药物包括约1～约50mg、优选1～15mg、更优选5～10mg以及特别是约5mg的羟考酮，或等效量的其药学上可接受的盐。如果含羟考酮的药物处于基于一日一次或一日两次施用的持续释放剂型的形式，则在一些情况下羟考酮的量可以更高，并可在约5mg～约160mg的范围内，但优选不超过40mg，更优选不超过20mg，最优选不超过10mg。

根据本发明的另一个方面，提供了治疗患者的中度至严重内脏痛的方法，该方法包括：

(a)给人类患者施用含5mg量的羟考酮或其盐的单位剂量；

(b)监测由所述人类患者的通过所述单位剂量得出的药代动力学参数，并确定所述药代动力学参数是否适于在重复的基础上继续治疗所述患者；

(c)如果确定所述药代动力学参数不令人满意，通过给服具有不同量的羟考酮或其盐的羟考酮或其盐的单位剂量，调整施用给患者的羟考酮或其盐的剂量，来确定患者的适用剂量；或者如果认为所述药代动力学参数是合适的，则以先前施用的量维持所述单位剂量中羟考酮或其盐的剂量；

(d)通过调整羟考酮或其盐的剂量继续步骤(c)的适用剂量确定操作，直到在所述患者内得到合适的稳态药代动力学参数；以及

(e)继续施用该剂量的羟考酮或其盐，直到终止治疗。可优选以含有5～10mg量的羟考酮或其盐的单位剂量确定患者的适用剂量。

根据本发明其它的实施方案，含有羟考酮的药物可包含其它的活性剂，优选其它的阿片类或非阿片类镇痛剂。优选的羟考酮和其它活性剂的联用如之前所属的。

实验证据

前述内容也得到下述实验证据的支持。

以下提及的实验研究基于通过施加试验性疼痛的健康志愿者的不同药物比较的基础上，这是由于临床研究提供不充分的信息，部分由于患者间存在很大的差异，和部分由于许多疾病产生很多除了疼痛之外的症状的事实，其影响镇痛效果的评价。试验性疼痛可在控制的条件下施加于健康志愿者，使得可以避免这种偏差。不过，几种实验刺激是必需的，以模拟复杂的临床情况。使用不同的阿片类也是必需的，以获得关于不同疼痛机理的深度疼痛的足够的区别知识，以及评价阿片类的临床作用谱。为测试不同的阿片类治疗内脏痛的疗效，使用了皮肤、肌肉和内脏刺激的标准测试组。取血样以测定血浆中阿片类的浓度。

近年来开发了可重复施用的深度和内脏刺激的方法。这些方法可以以不同的刺激激活痛觉系统，并可能在相同的实验中激活各种类型的神经通路。在本发明描述的试验中，比较了不同的阿片类对健康志愿者的皮肤、肌肉和肠的不同类型刺激的效果。通过压力、电流和温度(仅对皮肤)施加皮肤和肌肉痛。内部器官的刺激也经由位于食管底部的气球通过压力产生。气球可膨胀并产生感觉类似轻度疼痛/不适的机械刺激。此外，可通过使不同温度的水通过气球而施加冷和热的刺激。

目的

本研究的目的在于比较两种不同的阿片类对不同试验性疼痛模型的效果，其中所产生的疼痛非常相似于临床上的疼痛。因此所引起的试验性疼痛必须在控制的条件下在几种器官中激活不同的外周深度/内脏痛路径。试验期间连续地测定疼痛强度，其作为明确限定的疼痛刺激的结果，但口服阿片类的镇痛效果根据以下的流程图进行测定：流程图

口服阿片类的预期临床疗效^*

^*基于阿片类的血浆分析和其在血浆及CNS中分布的知识

每个试验都在健康志愿者身上进行，包括24名年龄18～65岁的个体，男性/女性比例为1∶1，其没有任何以前的慢性的或复发性的引起疼痛的疾病。受试者在其被纳入到此研究中之前，也进行体检并通过尿检(试条测定蛋白和糖)和血检(血红蛋白、C-反应蛋白、血小板、白细胞、肌酸酐、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、凝血酶原时间)被筛选有无任何疾病。每个子试验的持续时间最长为2小时。受试者被纳入三次，每次试验间最少间隔一周。

试验设计和方法

在此系列试验中比较吗啡与羟考酮。此外，两种药物都与安慰剂比较。使用包括健康受试者的皮肤、肌肉内和内脏疼痛刺激的试验性疼痛模型，测试药物物质。

根据区组随机(三区组)、平衡(阿片类顺序)双盲、安慰剂对照的交叉设计，采用三组(阿片类与安慰剂)和开放的治疗对照组进行试验。根据下面的模式，通过将药物倒入葡萄汁(确保安慰剂的盲法)实现患者和施治者的盲法。

阿片类	安慰剂mg	吗啡30mg	羟考酮15mg
					100ml葡萄汁	15ml吗啡DAK口服溶液2mg/ml+85ml葡萄汁	15ml羟考酮口服溶液1mg/ml+85ml葡萄汁

在每一剂量之间至少经过7天以确保足够的清洗。

试验性疼痛模型/疼痛刺激

已进行了几个单独的试验，其中依据试验性疼痛模型对安慰剂和两种阿片类化合物进行了测试。事先已进行了试验，其中已对受试者测试了各种疼痛刺激并已学会根据所用分级(疼痛强度和涉及的扩散)给其打分。在治疗前和治疗中(在药物的预期最大效应时)给予疼痛刺激。首先在皮肤、肌肉和食管刺激上测试该模型。在试验测试的各种强度以及在30、60和90分钟后，施加皮肤、肌肉和内脏试验的刺激。

通过以压力痛觉计(Somedia痛觉计)刺激皮肤和肌肉，通过以其中横截面积可计算的(阻抗面积测定法(impedance planimetry))气球刺激食管，研究了阿片类对机械刺激的效果。在前臂皮肤和肌肉上研究了电刺激的感觉(“单次和重复刺激”)。通过此方式确保对单纯的外周痛和中枢机制(“重复刺激”)均进行了研究。在前臂皮肤(Somedic热测仪)和通过将温水和冷水灌入气球中在食管上测量热刺激的效应。对所有类型的刺激制作了刺激-响应曲线。通过视觉模拟评分(VAS)，从0(无痛)至10(不可忍受的)给疼痛强度打分，其结合无痛(0-4.9分级)和疼痛(5-10分级)的刺激。给予了强度为1、3、5＝疼痛觉察阈值的和强度为7＝中度疼痛的刺激。

动力学

对于给药阿片类(空白试验)以及给药后30、45、60、90和120分钟，通过外周静脉留置针(venflon)取出10ml的用于评估阿片类在血浆中浓度变化的血样。因此在整个试验中(4周)总共取血240ml。

制剂与剂量

吗啡DAK口服溶液2mg/ml；剂量30mg

羟考酮口服溶液1mg/ml；剂量：15mg

假定吗啡对羟考酮的等效比例以重量计约为2∶1。

数据的统计学处理

在试验之前和30分钟(预期的起始作用)、60和90分钟(预期的最大作用)之后，测定各种刺激的疼痛阈值。以不同的强度产生用于刺激皮肤、肌肉和食管的刺激。数据以电子方式存储并记入CRFs中。试验前和试验中的镇痛效果通过双侧方差分析确定，所述双侧方差分析具有因素1)或者安慰剂相对于吗啡或者吗啡相对于羟考酮，以及2)强度或疼痛刺激以及因变量“疼痛分数”。通过输入最大疼痛的Danish版本的“McGill Pain Questionnaire”研究疼痛特性的影响。

90分钟后对疼痛阈值的影响进行计数，作为初始终点。其它的数据(对其它疼痛强度的影响、在定量描述词语的变化、报告的疼痛区域的变化)作为第二描述性变量。血浆测量因此被认为是用在描述性阶段以支持疼痛数据影响的第二终点。

结果

在皮肤上，两种阿片类吗啡和羟考酮均比安慰剂更显著地镇痛，并且对所有的测试模型来说，在吗啡和羟考酮之间没有明显的差异(参见图1)。也请注意在此研究中确认2∶1(羟考酮∶吗啡)的等效比对于皮肤痛是“等效的”。

在肌肉内，阿片类也比安慰剂有更明显地镇痛，并且对所有的测试模型，在吗啡和羟考酮之间没有明显的差异(参见图1)。也请注意在此研究中已确认2∶1(羟考酮∶吗啡)的等效比对于皮肤痛是“等效的”。

在内脏(此处为食管)中，已观察到对于机械刺激(通过气球膨胀)(参见图2)，与吗啡和安慰剂相比，羟考酮具有明显更好的镇痛效果。不过，吗啡也具有一些镇痛效果(与安慰剂相比)。

对于热痛刺激(通过进入气球中的热水)，与吗啡和安慰剂相比，羟考酮也具有明显更大的镇痛作用(参见图2)。不过，吗啡也具有一些镇痛效果(与安慰剂相比)。

前述结果清楚地证实了，通过以低于其它阿片类如吗啡的相应剂量即等效剂量的剂量施用羟考酮，可有效地和选择性地治疗内脏痛尤其是急性内脏痛。

已经如此详细描述了本发明的优选实施方案，应理解通过以上段落说明的本发明并不限于以上说明中阐述的具体细节，这是因为在没有偏离本发明的精神或范围的情况下，可能有很多明显的变化。

本发明中所有引用或参考的文献(本发明引用的文献)包含本发明中用于任何提及产品的或在本发明的任何参考文献中的任何生产者指导书、说明书、产品规格、以及产品表单，因此在此引入作为参考，并可应用于本发明的实践中。本申请中任何文件的引用或证实并非承认这样的文献可作为本发明的现有技术。应注意在本公开内容中，术语比如″包括/包含/含有(comprises)″、″包括/包含/含有(comprised)″和″包括/包含/含有(comprising)″等可具有其在美国专利法中规定的含义，例如，其可意为″包括/包含/含有(includes)″、″包括/包含/含有(included)″和″包括/包含/含有(including)″等。

Claims (43)

1.羟考酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗内脏痛的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗急性内脏痛的药物。

3.根据权利要求1或2任意项的用途，其中羟考酮或其药学上可接受的盐用于制备用于选择性治疗内脏痛的药物。

4.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含羟考酮或其药学上可接受的盐的口服剂型。

5.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述内脏痛为胰腺炎痛、分娩痛、与肠梗阻有关的腹部手术痛、肠易激综合症中的疼痛、非溃疡性消化不良中的腹痛、或者痛经、肝痛、肾痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛的胆绞痛或阑尾炎痛。

6.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述内脏痛源于胃、十二指肠或结肠的疾病，源于Crohn′s病，源于胆囊痛，源于严重的月经痛或者相应的手术后痛的病症。

7.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含羟考酮或其药学上可接受的盐的一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的剂型。

8.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含约10mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日一次的剂型。

9.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含约5mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日二次的剂型。

10.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含约5mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日三次的剂型。

11.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含约5mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日四次的剂型。

12.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含不超过40mg的羟考酮或其药学上可接受的盐、优选不超过30mg的羟考酮或其药学上可接受的盐、甚至更优选不超过10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐的持续释放剂型。

13.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为单一实体的制剂。

14.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含羟考酮或其药学上可接受的盐的口服剂型，所述羟考酮或其药学上可接受的盐的剂量低于提供相同治疗效果所需的吗啡的相应剂量。

15.根据前述权利要求中任意项的用途，其中所述药物为包含羟考酮或其药学上可接受的盐的口服剂型，所述羟考酮或其药学上可接受的盐的剂量比口服等效剂量的吗啡提供明显更好的效果，其中所述等效涉及皮肤痛和肌肉痛的治疗。

16.根据前述权利要求中任意项的用途，其中以低于口服吗啡的等效剂量的剂量，口服施用所述羟考酮或其药学上可接受的盐，其中所述等效涉及皮肤痛和肌肉痛的治疗。

17.根据权利要求16的用途，其中羟考酮的剂量与吗啡的剂量比小于1∶2，优选小于1∶2.5，更优选小于1∶3，最优选小于1∶4。

18.根据权利要求1至6中任意项的用途，其中所述药物为口服控释剂型以控制人类患者的内脏痛，所述剂型包含：

a)5～80mg的羟考酮或其盐；

b)有效量的控释的丙烯酸树脂基质，选择所述丙烯酸树脂基质，使得制剂具有基本上非pH依赖的体外溶出特性；

c)药物稀释剂。

19.羟考酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者内脏痛的药物中的用途，所述患者已口服吗啡或其盐进行治疗，其中在中断吗啡口服治疗后，以小于50wt％吗啡或其盐的量，口服所述羟考酮或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19的用途，其中以小于45wt％的吗啡或其盐、优选小于40wt％、更优选小于35wt％、甚至更优选小于30wt％、最优选25wt％的吗啡或其盐的量，口服所述羟考酮或其药学上可接受的盐。

21.一种治疗患者内脏痛的方法，所述方法包括施用有效量的羟考酮或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求21的方法，用于治疗急性内脏痛。

23.根据权利要求21或22的方法，用于选择性治疗内脏痛。

24.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐包含于口服剂型中。

25.根据前述权利要求中任意项的方法，用于治疗胰腺炎痛、分娩痛、与肠梗阻有关的腹部手术痛、肠易激综合症中的疼痛、非溃疡性消化不良中的腹痛、或者痛经、肝痛、肾痛、上腹痛、胸膜痛、疼痛性胆绞痛或阑尾炎痛。

26.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述内脏痛源于胃、十二指肠或结肠的疾病，源于Crohn′s病，源于胆囊痛，严重的月经痛，或相应的术后痛的病症。

27.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐包含在一日一次、一日二次、一日三次、或一日四次的剂型中。

28.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐以约5mg的量包含在一日二次的剂型中。

29.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐以约10mg的量包含在一日一次的剂型中。

30.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述药物为包含约5mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日三次的剂型。

31.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述药物为包含约5mg量的羟考酮或其药学上可接受的盐的一日四次的剂型。

32.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐包含于持续释放剂型中，所述持续释放剂型含有不超过40mg的羟考酮或其药学上可接受的盐，优选不超过30mg的羟考酮或其药学上可接受的盐，甚至更优选不超过10mg的羟考酮或其药学上可接受的盐。

33.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述药物为单一实体的制剂。

34.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐包含于口服剂型之中，所述口服剂型含有剂量低于提供相同疗效所需吗啡的相应剂量的羟考酮或其药学上可接受的盐。

35.根据前述权利要求中任意项的方法，其中以提供比吗啡的口服等效剂量明显更好的效果的剂量，口服施用所述羟考酮或其药学上可接受的盐，其中所述等效涉及皮肤痛和肌肉痛的治疗。

36.根据前述权利要求中任意项的方法，其中以低于口服吗啡等效剂量的剂量，口服施用所述羟考酮或其药学上可接受的盐，其中所述等效涉及皮肤痛和肌肉痛的治疗。

37.根据权利要求36的方法，其中所述羟考酮的剂量与吗啡的剂量比小于1∶2，优选小于1∶2.5，更优选小于1∶3，最优选小于1∶4。

38.根据前述权利要求中任意项的方法，其中所述羟考酮或其药学上可接受的盐包含于口服控释剂型中，以控制人类患者的内脏痛，所述剂型包含：

a)5～80mg的羟考酮或其盐；

b)有效量的控释的丙烯酸树脂基质，选择所述丙烯酸树脂基质，使得制剂具备基本上非pH依赖的体外溶出特性；

c)药物稀释剂。

39.治疗已使用吗啡或其盐治疗的患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)中断使用吗啡的治疗；以及

(b)以小于50wt％吗啡或其盐的量施用羟考酮或其盐。

40.根据权利要求39的方法，其中以小于45wt％的吗啡或其盐、优选少于40wt％、更优选小于35wt％、甚至更优选小于30wt％以及最优选25wt％的吗啡或其盐的量，口服所述羟考酮或其药学上可接受的盐。

41.治疗已使用氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐治疗的患者的中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)中断使用氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐的治疗；以及

(b)以小于氢吗啡酮、羟吗啡酮、可待因、氢可酮或其盐的等效重量的量施用羟考酮或其盐。

42.一种治疗患者中度至严重内脏痛的方法，所述方法包括：

(a)给人类患者施用含5mg量的羟考酮或其盐的单位剂量；

(b)监测所述人类患者中由所述单位剂量得出的药代动力学参数，并确定所述药代动力学参数是否适于在重复的基础上治疗所述患者；

(c)如果确定出所述药代动力学参数不令人满意，则通过施用具有不同量羟考酮或其盐的羟考酮或其盐的单位剂量，调整施用给患者的羟考酮或其盐的剂量，来确定患者的适用的量；或者如果认为所述药代动力学参数是合适的，则以先前施用的量维持羟考酮或其盐在所述单位剂量中的剂量；

(d)通过调整羟考酮或其盐的剂量继续步骤(c)的适用量确定操作，直到在所述患者中得到合适的稳态药代动力学参数；以及

(e)继续施用所述剂量的羟考酮或其盐，直到终止治疗。

43.根据权利要求42的方法，其中以含有5～10mg量的羟考酮或其盐的单位剂量确定患者的适用剂量。

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