La présente invention a pour objet l'application en thérapeutique d'inhibiteurs de la sécrétion
de la prolactine pour la prophylaxie des maladies artérielles, en particulier des maladies artérielles caractérisées par l'inflammation, la dégénérescence et/ou la
<EMI ID=1.1>
Différentes propositions ont été faites pour
le traitemer:= des maladies artérielles du type sus-indiqué.
Il s'est avéré d'une manière générale que de telles maladies ne pouvaient être enrayées par une thérapie
<EMI ID=2.1>
pour le traitement direct de ces maladies et pour la prévention d'un,* dégradation plus avancée des tissus artériels, reste un objectif essentiel.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que la progression des maladies
<EMI ID=3.1>
par exemple la polyartérite noueuse et l'artériosclérose, peut être prévenue par l'administration
de composés ayant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.
Bien que ces composés aient des structures chimiques différentes, ils forment une classe active reconnue reconnue du point de vue pharmaceutique, se distinguant
par leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, comme cela a pu être mis en évidence par
des méthodes connues, par exemple par des essais effectués
<EMI ID=4.1>
Phar.n. 247, 367 (1967) dans lequel on observe
une inhibition de l'implantation des ovules d'une durée
<EMI ID=5.1>
tion de doses appropriées de la substance à essayer, le Sème jour après l'insémination.
Par l'expression "un composé exerçant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine" utiliséedans la présente description, on entend un <EMI ID=6.1>
d'activité pour lequel on admet qu'un composé possède une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine
<EMI ID=7.1>
Comme représentants caractéristiques de
cette classe d'inhibiteurs de la sécrétion du la prolactine, on peut citer par exemple l'apomorphine, le 2-amino-
<EMI ID=8.1>
et les pipérazines ainsi que l'ergoline et les dérivés de l'ergolène.
On connaît déj� différents composés inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine qui possèdent également
<EMI ID=9.1>
pour Je traitement de -roubles associés aux maladies artérielles, en particulier à l'augmentation de la pression
<EMI ID=10.1>
inhibiteur classique de la sécrétion de la prolactine
est un agent hypotenseur connu (Lewis et coll., Lancet
17, 1977 II, n[deg.] 8037,562). 1.'utilisation de composés exerçant une uction inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, pour le traitement de malades souffrant d'artériosclérose ou présentant des symptômes artériosclérotiques, a largement été décrite dans la littérature. Pour reprendre l'exemple de la bromocryptine, on sait que ce composé peut être utilisé pour le traitement des attaques cardiaques congestives, comme il ressort des études effectuées sur.des patients souffrant d'hypertension
<EMI ID=11.1>
(demandes de brevet d'Afrique du Sud n[deg.] 78/7175),et son utilisation pour le traitement de malades présentant par exemple une artériosclérose cérébrale a été décrite
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
55, 73-82(1979); (v) et (vi), Rick et coll. dans
<EMI ID=14.1>
tion de la prolactir.� sont décrites dans la demande de brevet des Etats-Unis n[deg.] 216.531 et dans les demandes
<EMI ID=15.1>
Les inhibiteurs préférés de la sécrétion
de la prolactine sont les dérivés de l'ergoline et de l'ergolène ayant de telles prcoriétéj inhibitrices.
Ces composés sont connus et sont décrits, par exemple, dans les brevets du Royaume-Uni n[deg.] 1 257 841; 1 517 971,
1 517 972; 1 517 973; 1 497 681; 1 497 682 et 2 053 908A, dans le brevet bel�e N[deg.] 849 745,dans le brevet tchécoslovaque n[deg.] 100 832 et dans les demandes de brevet européen n[deg.] 79300177.7 (publication n[deg.] 3667) et 80103177.4
(publication n[deg.] 21 206).
Comme dérivés spécifiques appartenant à ce groupe de composés, on peut citer en particulier a) -la 2-bromo-a-ergocryptine (connue également sous le nom bromocryp tine) ; <EMI ID=16.1> ergoline-I,
<EMI ID=17.1>
diéthyl-urée (également connue sous le num de
(lisuride);
<EMI ID=18.1>
belges et tschécoslovaques mentionnés ci-dessus et
dans les demandas de brevet européen. Les composés m)
et n) sont décrits, ainsi que leurs procédés de préparation et leur utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, dans la demande de brevet des Etats-Unis n[deg.] 286 417 et les applications correspondantes au Japon (n[deg.] 117021/1981), en Belgique (r�' 1/10277, 1981), en Australie (n[deg.] 73182/31), en Nouvelle-Zélande
(n[deg.] 197 810/81), en Italie (n[deg.] 48 951A/81) et aux Philippines (n[deg.] 25949); le contenu de ces demandes de brevets est inclus dans la présente description.
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
La morphologie détaillée de la maladie chez les rats varie considérablement d'organe à organe. Dans les testicules par exemple, la morphologie est proche Je celle de la polyartérite noueuse telle qu'elle se présente c.iez l'homme. Dans le lit mésentérique et les artères rénales, par exemple,
<EMI ID=22.1>
artériels, dégénérescence hyaline de l'intima et sous l'intima , occlusion des artères et thrombose) est plus clairement apparentée 1 l'artériosclérose chez l'homme. D'après la fréquence d'apparition et la
<EMI ID=23.1>
le rat soit plus proche de l'artériosclérose chez l'homme
(que de la polyartérite noueuse). L'étude des effets
d'un médicament sur l'évolution de la poiyartérite noueuse chez le rat requiert un mcdèle spécifique afin
de déterminer l'efficacité pour le traitement des maladies artérielles humaines, en particulier de la polyartérite
<EMI ID=24.1>
chez l'homme.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
groupes; un groupe témoin et trois groupes d'animaux traités. On mélange la substance à essayer, par exemple
<EMI ID=27.1>
de l'essai qui s'étend sur une période de 2 ans. Pendant la durée de l'essai, les animaux or.t un accès libre l'eau et à la nourriture. On détermine chaque semaine la consommation le nourriture et on ajuste la concentration du médicament en conséquence afin de maintenir
la dose quotidienne voulue.
On effectue une autopsie complète des
animaux morts spontanément ainsi que des animaux survivant jusqu'à la fin de la période de traitement. Les
<EMI ID=28.1>
et de l'éosine selon les méthodes habituelles.
On détermine le degré des lésions apparaissant
<EMI ID=29.1>
vité et de leur fréquence et d'après une échelle graduée de 0 (pas de lésion observée) à 5 (lésion importante répandue sur plus de la moitié des vaisseaux).
On obtient une moyenne des résultats concernant les vaisseaux pour chaque groupe traité et pour chaque organe , en utilisant la formule suivante:
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
de degré 5, n. = le nombre d'animaux ayant des lésions
de degré 4, etc, et N = le nombre total d'animaux examinés par groupe de traitement. On évalue les résultats à l'aide du calcul statistique en utilisant l'essai Fis�her-Yates (Lienert 1973) à deux voies.
Dans l'essai ci-dessus, on a trouvé que les composés exerçant une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, par exemple la bromocryptine,administrés à une dose entraînant l'inhibition de la sécrétion de
la prolactine, par exemple à une dose telle que décrite dans la littérature, entraînent une diminution du nombre de rats mourant de polyartérite noueuse (c'est-à-dire
la seule cause de la mort susceptible l'être déterminée <EMI ID=32.1>
Ces composés font également diminuer, par comparaison avec les animaux témoins, le nombre de rats dont les art;res Dysentériques et les autres artères abdominales
<EMI ID=33.1>
On obtient les résultats suivants avec le méthane sulfonate de bromocryptine :
<EMI ID=34.1>
Essai II
On procède ccmme décrit à l'essai I ci-dessus,
<EMI ID=35.1>
environ 100 rats (OFA Sandcz SPF) . La durée de l'essai, comme pour l'essai I , est de 2 ans. On détermine
le nombre d'animaux morts spontanément par polyartérite noueuse (par exemple pour lesquels la seule cause
<EMI ID=36.1>
Dans cet essai, en trouve que les composés exerçant une activité inhibitrice sur la sécrétion de
<EMI ID=37.1>
à une dose appropriée pour inhiber la sécrétion de la prolactine, entraînent une diminution dépendant de la
<EMI ID=38.1>
artérite noueuse et (ii) le nombre de survivants dont la maladie est déterminée par examen macroscopique, par comparaison avec les animaux témoins.
Cn obtient les résultats suivants avec le
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
On effectue un essai à petite échelle, de courte durée,se basait sur les méthodes précédentes
et tirant avantage du fait que l'apparition de la polyartér. e noueuse chez le rat a rarement lieu avant la
<EMI ID=42.1>
On détermine l'efficacité de la substance à essayer
en procédant selon l'une des techniques décrites ci-dessus pour les essais I et II. On compte le nombre de rats
(morts spontanément et survivants) dont les artères
<EMI ID=43.1>
exerçant ur.e acticn inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, administrés à une dose appropriée pour exercer cette inhibition,telle que décrite dans la littérature, entraînent une diminution du pourcentage de rats dont la maladie est mise en évidence lors de l'examen macroscopique de la maladie, par comparaison avec les animaux témoins.
Cn obtient les résultats suivants avec la
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
Exemple 2
Artériosclérose chez le rat
Bien que la polyartérite noueuse soit la cause la plus répandue de la mort spontanée chez les rats mâles, par exemple de la souche CFA, lorsqu'ils vivent sous les conditions d'un laboratoire, les lésions caractéristiques de la polyartérite noueuse (par exemple la nécrose fibrinolde et l'infiltration des cellules périvasculaires) apparaissent rarement dans le coeur, même lorsque les animaux sont sévèrement atteints par cette maladie. Les lésions cardiaques sont presque principalement dues à l'artériosclérose classique et comprennent comme caractéristiques, outre celles mentionnées
<EMI ID=46.1>
riosclérotiques classiques avec des fissures du cholestérol. Le coeur du rat peut donc être utilisé comme modela pour déterminer l'efficacité d'un médicament lors du traitement et de la prévention de l'artériosclérose.
<EMI ID=47.1>
On utilise pour l'essai des groupes de rats témoins et des groupes de rats traités comme décrit à l'essai I de l'exemple 1. On prélève par autopsie
les coeur... de tous les animaux, c'est-à-dire ceux des animaux morts spontanément et des animaux sacrifies
<EMI ID=48.1> sections nistoloqiques pour chaque rat. On procède
par projection des images microscopiques de ces artères sur l'échelle de mesure d'un analyseur d'images semi-
<EMI ID=49.1>
de la couche interne élastique est mesurée automatiquement dans chaque cas à l'aide de l'analyseur et enregistrée
<EMI ID=50.1>
de l'artère et on l'exprime en % en fonction de la circonférence de la couche interne élastique. Il s'agit
<EMI ID=51.1>
ques apparaissent plutôt sous une forme locale que réparties uniformément le long de l'artère, on prend pour chaque animal le degré d'occlusion le plus élevé trouvé dans les artères coronaires (c'est-à-dire le
<EMI ID=52.1>
moyen le plus élevé pour les animaux traités et les animaux témoins et on compare statistiquement à l'aide du test U de Mann-Whitney.
Les résultats obtenus avec la bromocryptine
<EMI ID=53.1>
pour les 3 groupes de 1,8; 9,9 et 44,5 m�/kg, on été rassemblés dans les tableaux suivants:
Résultats
TABLEAU I
<EMI ID=54.1>
cryptine
<EMI ID=55.1>
Le chiffre indique entre parenthèse, correspond au nombre de rats examines
(Tableau II voir page suivante)
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
d'occlusion coronaire ("résultat le plus mauvais") sont exposés dans le tableau I. On constate qu'aux doses inférieures et supérieures, la bromocryptine induit une réduction statistique significative de la gravité
<EMI ID=59.1>
lorsque la 'durée du risque" est identique pour tous les groupes). Cependant, chez les animaux morts spontanément pendant la durée de l'essai, i' -'existe pas de telle différence. Ceci provient vraisemblablement du fait que les animaux témoins meurent au début de l'essai, c'est-à-dire lorsque les lésions artériosclérotiques n'ont pu se
<EMI ID=60.1>
tableau II qui indiquent clairement que les animaux témoins meurent bien avant les animaux traités. Le médicament exerçant une influence aussi bien sur la longévité que sur la maladie, il devient significatif
de comparer les résultats obtenus pour des animaux ayant
<EMI ID=61.1>
au même morrent. Chez ces animaux, la bromocryptine réduit le degré d'occlusic� des artères coronaires de 40% à la
<EMI ID=62.1>
dose supérieure. Ces effets sont statistiquement significatifs à la dose inférieure et supérieure. Le traitement réduit nettement le degré moyen de la gravité des lésions car il entraine une augmentation du nombre de rats n'ayant aucune lésion du tout (voir tableau III).
La quantité de composé % administrer dépend, bien entendu, du composé inhibiteur de la sécrétion de la prolactine utilisé, du mode d'administration, de la maladie à traiter et de la thérapie désirée.
En général, on obtient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre ces inhibiteurs à des doses quotidiennes comparables à celles utilisées lorsque la substance est employée comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, comme décrit dans la littérature,
par exemple celle mentionnée ci-dessus.
D'une manière générale, la dose quotidienne
est comprise entre environ 0,001 et 10 mg/kg de poids corporel d'animal par jour. Pour les composés autres que
les dérivés de l'ergolène ou de l'ergoline, la dose préférée se situe généralement à la limite supérieure
(par exemple entre environ 0,1 et 10 mg/kg) et pour les dérivés de l'ergolène et de l'ergoline, à la limite
<EMI ID=63.1>
composé se présente avantageusement sous la forme de doses unitaires qu'on administre de 2 à 4 fois par jour, ou
sous ferme retard.
Pour le traitement prophylactique à long terme de patients atteints par exemple d'artériosclérose, la dose quotidienne totale appropriée est en général comprise entre 5,0 et 50 mg/jour pour les composés qui sont différents de l'ergolène et de l'ergoline et, pour les dérivés de l'ergolène et de l'ergoline, la dose quotidienne
totale est comprise entre 0,1 et 20 mg/jour, avantageusement administrée sous la forme de doses unitaires
<EMI ID=64.1>
et de 0,02 à 10 mg de substance active. Les doses quotidiennes spécifiques et les doses unitaires indiquées pour les composés cités dans la description et exerçant
<EMI ID=65.1>
scnt les suivantes :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
véhicules habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement,d'autres excipients.
<EMI ID=68.1>
traticn par voie craie sont préférées.
Les comprimés peuvent contenir la substance
<EMI ID=69.1>
du point de vue pharmaceutique, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate
de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des aromatisants, des colorants et des édulcorants,
<EMI ID=70.1>
gomme arabique, des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les comprimés peuvent être ncn revêtus ou revêtus selcn les techniques habituelles afin de retarder la décomposition et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, permettant ainsi une action prolongée pendant une longue période.
Des compositions pharmaceutiques contenant le
<EMI ID=71.1>
appropriées pour l'administration par voie orale,sont disponibles dans le commerce .
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques contenant des inhibiteurs de la sécrétion de la prolact.Lne, appropriées pour la prophylaxie de l'artériosclérose.
Composition 1
1) Substance active :
<EMI ID=72.1>
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de 78,5 mg. Composition 2
1) Substance active :
<EMI ID=73.1>
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de
<EMI ID=74.1>
Composition 3
1) Substance active :
<EMI ID=75.1>
On formule les composants en procédant de manière connue et on les remplit dans des capsules de
<EMI ID=76.1>
Composition 4
1) Substance active :
<EMI ID=77.1>
On formule les composants en procédant. de manière connue et on les remplit dans des capsules de 81,0 mg.
The subject of the present invention is the application in therapy of secretion inhibitors
prolactin for the prophylaxis of arterial diseases, in particular arterial diseases characterized by inflammation, degeneration and / or
<EMI ID = 1.1>
Different proposals have been made for
treat it: = arterial diseases of the type indicated above.
It has generally been found that such diseases cannot be stopped by therapy.
<EMI ID = 2.1>
for the direct treatment of these diseases and for the prevention of a more advanced degradation of arterial tissues remains an essential objective.
By continuing her research, the plaintiff has now found that the progression of diseases
<EMI ID = 3.1>
eg knotty polyarteritis and arteriosclerosis, can be prevented by administration
of compounds having an inhibitory action on the secretion of prolactin.
Although these compounds have different chemical structures, they form a recognized active class recognized from the pharmaceutical point of view, differing
by their inhibitory activity on the secretion of prolactin, as has been demonstrated by
known methods, for example by tests carried out
<EMI ID = 4.1>
Phar.n. 247, 367 (1967) in which we observe
inhibition of egg implantation for a period
<EMI ID = 5.1>
tion of appropriate doses of the test substance, the 5th day after insemination.
By the expression "a compound exerting an inhibitory action on the secretion of prolactin" used in the present description, is meant an <EMI ID = 6.1>
of activity for which it is admitted that a compound has an inhibitory action on the secretion of prolactin
<EMI ID = 7.1>
As representative representatives of
this class of prolactin secretion inhibitors, for example, apomorphine, 2-amino-
<EMI ID = 8.1>
and piperazines as well as ergoline and ergolene derivatives.
We already know � different prolactin secretion inhibitor compounds which also have
<EMI ID = 9.1>
for treatment of rubles associated with arterial diseases, in particular increased pressure
<EMI ID = 10.1>
classic inhibitor of prolactin secretion
is a known hypotensive agent (Lewis et al., Lancet
17, 1977 II, n [deg.] 8037,562). 1.The use of compounds exerting an inhibiting action on the secretion of prolactin, for the treatment of patients suffering from arteriosclerosis or presenting with arteriosclerotic symptoms, has been widely described in the literature. To take the example of bromocryptine, it is known that this compound can be used for the treatment of congestive heart attacks, as appears from studies carried out on patients suffering from hypertension.
<EMI ID = 11.1>
(South African patent applications n [deg.] 78/7175), and its use for the treatment of patients with, for example, cerebral arteriosclerosis has been described
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
55, 73-82 (1979); (v) and (vi), Rick et al. in
<EMI ID = 14.1>
tion of the prolactir. � are described in United States Patent Application No. [deg.] 216,531 and in the applications
<EMI ID = 15.1>
Preferred secretion inhibitors
prolactin are the derivatives of ergoline and ergolene having such inhibitory properties.
These compounds are known and are described, for example, in United Kingdom patents n [deg.] 1,257,841; 1,517,971,
1,517,972; 1,517,973; 1,497,681; 1 497 682 and 2 053 908A, in Belgian patent No. N [deg.] 849 745, in Czechoslovak patent No. n [deg.] 100 832 and in European patent applications n [deg.] 79300177.7 (publication n [deg.] 3667) and 80103177.4
(publication n [deg.] 21 206).
As specific derivatives belonging to this group of compounds, mention may in particular be made of a) -2-bromo-a-ergocryptine (also known under the name bromocrypine); <EMI ID = 16.1> ergoline-I,
<EMI ID = 17.1>
diethyl urea (also known as num
(lisuride);
<EMI ID = 18.1>
Belgian and Czechoslovakian mentioned above and
in European patent applications. The compounds m)
and n) are described, as well as their methods of preparation and their use as inhibitors of prolactin secretion, in US patent application n [deg.] 286,417 and the corresponding applications in Japan (n [deg .] 117021/1981), in Belgium (r � '1/10277, 1981), in Australia (n [deg.] 73182/31), in New Zealand
(n [deg.] 197 810/81), in Italy (n [deg.] 48 951A / 81) and in the Philippines (n [deg.] 25949); the content of these patent applications is included in the present description.
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
The detailed morphology of the disease in rats varies considerably from organ to organ. In the testicles, for example, the morphology is close to that of gnarled polyarteritis as it appears in man. In the mesenteric bed and the renal arteries, for example,
<EMI ID = 22.1>
arterial, hyaline degeneration of the intima and under the intima, occlusion of the arteries and thrombosis) is more clearly related to arteriosclerosis in humans. According to the frequency of appearance and the
<EMI ID = 23.1>
the rat is closer to arteriosclerosis in humans
(only knotty polyarteritis). Study of the effects
of a drug on the evolution of knotty poarteritis in rats requires a specific model in order
to determine the efficacy for the treatment of human arterial diseases, in particular polyarteritis
<EMI ID = 24.1>
in humans.
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
groups; a control group and three groups of treated animals. We mix the substance to be tested, for example
<EMI ID = 27.1>
of the trial which extends over a period of 2 years. For the duration of the test, the animals have free access to water and food. Food consumption is determined weekly and the drug concentration is adjusted accordingly to maintain
the desired daily dose.
We perform a complete autopsy of
spontaneously dead animals as well as animals surviving until the end of the treatment period The
<EMI ID = 28.1>
and eosin according to the usual methods.
The degree of lesions appearing is determined
<EMI ID = 29.1>
vity and their frequency and according to a graduated scale from 0 (no lesion observed) to 5 (significant lesion widespread on more than half of the vessels).
An average of the vessel results is obtained for each group treated and for each organ, using the following formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
of degree 5, n. = the number of animals with lesions
of degree 4, etc, and N = the total number of animals examined by treatment group. The results are evaluated using statistical calculation using the two-way Fis � her-Yates assay (Lienert 1973).
In the above test, it was found that the compounds which exert an inhibitory action on the secretion of prolactin, for example bromocryptine, administered at a dose resulting in the inhibition of the secretion of prolactin.
prolactin, for example at a dose as described in the literature, results in a decrease in the number of rats dying of knotty polyarteritis (i.e.
the only cause of death likely to be determined <EMI ID = 32.1>
These compounds also decrease, by comparison with the control animals, the number of rats including the Dysenteric arteries and the other abdominal arteries
<EMI ID = 33.1>
The following results are obtained with bromocryptine methane sulfonate:
<EMI ID = 34.1>
Trial II
We proceed as described in test I above,
<EMI ID = 35.1>
about 100 rats (OFA Sandcz SPF). The duration of the test, as for test I, is 2 years. We determine
the number of animals spontaneously killed by knotty polyarteritis (for example for which the sole cause
<EMI ID = 36.1>
In this test, found that the compounds which exert an inhibitory activity on the secretion of
<EMI ID = 37.1>
at an appropriate dose to inhibit the secretion of prolactin, cause a decrease dependent on the
<EMI ID = 38.1>
knotty arteritis and (ii) the number of survivors whose disease is determined by macroscopic examination, by comparison with the control animals.
The following results are obtained with the
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
We carry out a small-scale trial, of short duration, based on the previous methods
and taking advantage of the fact that the appearance of the polyarter. The rat knotter rarely occurs before
<EMI ID = 42.1>
The effectiveness of the substance to be tested is determined
using one of the techniques described above for tests I and II. We count the number of rats
(spontaneous deaths and survivors) including arteries
<EMI ID = 43.1>
exerting an inhibitory act on the secretion of prolactin, administered at an appropriate dose to exert this inhibition, as described in the literature, lead to a reduction in the percentage of rats whose disease is revealed during the macroscopic examination of the disease, compared to control animals.
The following results are obtained with the
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
Example 2
Arteriosclerosis in rats
Although knotty polyarteritis is the most common cause of spontaneous death in male rats, for example of the CFA strain, when living under laboratory conditions, the characteristic lesions of knotty polyarteritis (for example Fibrinold necrosis and infiltration of perivascular cells) rarely appear in the heart, even when animals are severely affected by this disease. Cardiac lesions are almost mainly due to classical arteriosclerosis and include, in addition to those mentioned, characteristics
<EMI ID = 46.1>
classic riosclerotics with cholesterol cracks. The rat heart can therefore be used as a model to determine the effectiveness of a drug in the treatment and prevention of arteriosclerosis.
<EMI ID = 47.1>
Groups of control rats and groups of rats treated as described in test I of Example 1 are used for the test.
the hearts ... of all animals, i.e. those of spontaneously dead animals and sacrificed animals
<EMI ID = 48.1> nistological sections for each rat. We proceed
by projecting microscopic images of these arteries onto the measurement scale of a semi-image analyzer
<EMI ID = 49.1>
of the elastic inner layer is automatically measured in each case using the analyzer and recorded
<EMI ID = 50.1>
of the artery and it is expressed in% as a function of the circumference of the elastic internal layer. It's about
<EMI ID = 51.1>
ques appear rather in a local form than distributed uniformly along the artery, we take for each animal the highest degree of occlusion found in the coronary arteries (i.e.
<EMI ID = 52.1>
highest for treated and control animals and compared statistically using the Mann-Whitney U test.
Results obtained with bromocryptine
<EMI ID = 53.1>
for the 3 groups of 1.8; 9.9 and 44.5 m / kg, we have been collated in the following tables:
Results
TABLE I
<EMI ID = 54.1>
cryptin
<EMI ID = 55.1>
The figure indicates in parenthesis, corresponds to the number of rats examined
(Table II see next page)
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
coronary occlusion ("worst result") are set out in Table I. It can be seen that at lower and higher doses, bromocryptine induces a significant statistical reduction in severity
<EMI ID = 59.1>
when the "duration of risk" is the same for all groups). However, in animals which died spontaneously during the duration of the test, there is no such difference. This is probably due to the fact that the control animals die at the start of the trial, i.e. when the arteriosclerotic lesions could not have
<EMI ID = 60.1>
Table II which clearly indicate that the control animals die well before the treated animals. As the drug has an influence on both longevity and disease, it becomes significant
compare the results obtained for animals having
<EMI ID = 61.1>
at the same morrent. In these animals, bromocryptine reduces the degree of occlusal # coronary arteries by 40% at the
<EMI ID = 62.1>
higher dose. These effects are statistically significant at the lower and higher dose. The treatment markedly reduces the average degree of severity of the lesions as it leads to an increase in the number of rats with no lesions at all (see Table III).
The amount of compound% to be administered depends, of course, on the prolactin secretion-inhibiting compound used, the mode of administration, the disease to be treated and the therapy desired.
In general, satisfactory results are obtained when these inhibitors are administered at daily doses comparable to those used when the substance is used as an inhibitor of prolactin secretion, as described in the literature,
for example the one mentioned above.
In general, the daily dose
is between about 0.001 and 10 mg / kg of animal body weight per day. For compounds other than
ergolene or ergoline derivatives, the preferred dose is usually at the upper limit
(for example between about 0.1 and 10 mg / kg) and for ergolene and ergoline derivatives, at the limit
<EMI ID = 63.1>
compound is advantageously in the form of unit doses which are administered 2 to 4 times a day, or
under firm delay.
For long-term prophylactic treatment of patients with, for example, arteriosclerosis, the appropriate total daily dose is generally between 5.0 and 50 mg / day for compounds which are different from ergolene and ergoline and , for ergolene and ergoline derivatives, the daily dose
total is between 0.1 and 20 mg / day, advantageously administered in the form of unit doses
<EMI ID = 64.1>
and from 0.02 to 10 mg of active substance. The specific daily doses and the unit doses indicated for the compounds mentioned in the description and exerting
<EMI ID = 65.1>
scnt the following:
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
usual carriers, pharmaceutically acceptable and, optionally, other excipients.
<EMI ID = 68.1>
chalk traticn are preferred.
Tablets may contain the substance
<EMI ID = 69.1>
from the pharmaceutical point of view, for example inert diluents such as calcium carbonate, carbonate
sodium, lactose and talc, granulating and disintegrating agents, for example starch and alginic acid, flavorings, colors and sweeteners,
<EMI ID = 70.1>
gum arabic, lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid and talc. Tablets can be coated or coated using standard techniques to delay decomposition and absorption in the gastrointestinal tract, thereby allowing prolonged action for a long time.
Pharmaceutical compositions containing the
<EMI ID = 71.1>
suitable for oral administration, are commercially available.
The following examples illustrate pharmaceutical compositions containing inhibitors of prolact.Lne secretion, suitable for the prophylaxis of arteriosclerosis.
Composition 1
1) Active substance:
<EMI ID = 72.1>
The components are formulated in known manner and filled into 78.5 mg capsules. Composition 2
1) Active substance:
<EMI ID = 73.1>
The components are formulated in known manner and filled in capsules
<EMI ID = 74.1>
Composition 3
1) Active substance:
<EMI ID = 75.1>
The components are formulated in known manner and filled in capsules of
<EMI ID = 76.1>
Composition 4
1) Active substance:
<EMI ID = 77.1>
The components are formulated by proceeding. in a known manner and they are filled in 81.0 mg capsules.