Procédé d'inhibition des métastases de cellules tumorales La présente invention concerne un procédé et
des compositions pharmaceutiques pour inhiber les métastases de cellules tumorales chez des êtres humains et des animaux affligés d'un cancer métastatique impliquant le squelette.
La propagation de cellules cancéreuses à partir de l'endroit où est localisée une tumeur primaire vers des organes distants est connue sous le nom de métastase. On a considéré que la métastase constituait l'un des aspects les plus intrigants de la pathogénèse du cancer. Ceci est certainement vrai dans la mesure où cette métastase tumorale du cancer est responsable de la plupart des échecs thérapeutiques lors du traitement de cette maladie, étant donné que les patients succombent à de multiples proliférations tumorales. Voir, par exemple: \. Cancer, A Comprehensive Treatise� F.F. Becker (éditeur), Volume 4, Chapitre 3, Plenum Press, New York, 1975.
Les os constituent l'un des endroits courants
du corps pour la métastase de cellules tumorales, c'est-àdire que les os constituent un endroit privilégié de formation de tumeurs secondaires. En effet, certains types de cancer, comme le cancer mammaire, le cancer pulmonaire et
le cancer de la prostate, se caractérisent par une fréquence élevée de métastases osseuses. Par conséquent, la découverte
<EMI ID=1.1> sants du traitement thérapeutique des cancers à métastases, en vue d'inhiber les métastases des cellules cancéreuses
aux os constituerait un progrès médical important.
On sait que diverses substances du type diphosphonate, y compris l'acide dichlorométhane diphosphonique et l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, tout comme leurs sels et leurs esters, sont efficaces
pour inhiber le dépôt et la mobilisation du phosphate de calcium dans le corps. Il s'ensuit que ces composés présentent un intérêt particulier pour le traitement et la prévention d'une calcification pathologique et d'états provenant d'une déminéralisation des tissus durs. Il suffit de lire à ce propos le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n[deg.] 3.683.080 accordé le 8 août 1972. On a enseigné que
des diphosphonates radio-marqués, plus particulièrement l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique et l'acide dichlorométhane diphosphonique, étaient efficaces pour
le traitement de tumeurs calcifiantes. Il suffit de lire
à ce propos le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.965.254 accordé le 22 juin 1976. Lorsque l'on utilise ces produits
de cette manière, le groupe diphosphonate loge la molécule
à l'endroit de la tumeur calcif iante, cependant que le traitement est réalisé par la partie radio-isotope. On a également suggéré que le (3-amirio-1-hydroxypropylidène)1,1-bisphosphonate, une substance qui peut entraîner des effets secondaires indésirables notables, pouvait servir
à inhiber une ostéolyse onco-induite, lorsqu'on l'administrai. à des personnes atteintes d'un cancer mammaire avec hyper-
<EMI ID=2.1> Osteolytic Bone Lesions par APD: Lancet. Volume 1, pages 803-805 (14 avril 1979). Cependant, on n'a jamais
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intéressant pour minimiser la métastase de cellules tumorales aux os, c'est-à-dire que ces composés représentent une thérapeutique de rechange à utiliser précocement au cours du développement du cancer pour minimiser la propagation de cellules cancéreuses à partir de l'endroit où
se trouve une tumeur primaire vers le squelette.
Orr et coll. ont conclu, au cours d'une étude utilisant des cellules tumorales de cancer mammaire du rat, qu'un ou plusieurs facteurs chimiotaxiques pour les cellules tumorales étaient produits par les os et libérés lors-
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hypothèse que la libération de ce ou de ces facteurs chimiotaxiques amène des cellules tumorales qui ont migré à partir de l'endroit où se situe la tumeur principale, à être attirées et à se fixer sur les os, commençant ainsi la formation d'une nouvelle tumeur métastatique. Voir à
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176-179 (1979).
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acide éthane-1-hydroxy-<1>,<1>-diphosphonique, de l'acide dichlorométhane diphosphonique ou de leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, composés que l'on sait pouvoir être administrés avec sécurité aux êtres humains et aux animaux, à titre de part d'un traitement de cancers métastatiques, réduisait notablement l'incidence d'une métastase de cellules tumorales aux os.
La présente invention a par conséquent pour objet une composition et un procédé sûrs et efficaces
pour inhiber des métastases de cellules tumorales chez
des êtres humains et des animaux affectés d'un cancer métastatique impliquant le squelette.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé pour inhiber les métastases tumorales chez les êtres humains ou les animaux, caractérisé en ce que l'on administre une quantité sûre et efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par l'acide
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diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, à un patient souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette.
L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques lorsqu'elles sont destinées à l'inhibition de métastases tumorales du squelette humain ou animal, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité sûre et efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par l'acide éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonique, l'acide dichlorométhane diphosphonique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
Les traitements et les compositions que la présente invention concerne font appel à une quantité sûre et efficace d'un éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate ou d'un dichlorométhane diphosphonate pharmaceutiquement acceptable.
On administre ces compositions et ces composés pour inhiber les métastases osseuses de cellules tumorales cancéreuses chez les êtres humains et les animaux. Les dichlorométhane diphosphonates utilisés aux fins de la
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les éthane-1-hydroxy-1,1-diphosphonates utilisés aux fins de la présente invention seront abrégés en "EHDP".
L'expression "quantité sûre et efficace de EHDP
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tion, que l'on se sert d'une quantité suffisante d'EHDP ou de C12MDP pour exercer un effet souhaitable sur et inhiber la métastase de cellules tumorales avec un rapport avantage/risque raisonnable concomitant à tout traitement médical. Dans le cadre d'un jugement médical sain, la dose nécessaire d'EHDP ou de C12MDP variera avec la gravité de la maladie soumise au traitement, la durée du traitement, la nature du traitement ajoint, l'Age et l'état physique du malade, le diphosphonate spécifique mis en oeuvre et de considérations analogues décrites plus complètement dans la suite du présent mémoire.
L'expression "pharmaceutiquement acceptable", telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, signifie que l'EHDP ou le C12MDP et les autres ingrédients utilisés dans les compositions utilisées aux fins de la présente invention conviennent à l'usage au contact des tissus des êtres humains et des animaux sans provoquer de réponse allergique, d'irritation, de toxicité indue et analogues, compatibles avec un rapport avantage/risque raisonnable.
Le terme "administration" de l'EHDP ou du C12MDP et des compositions qui contiennent ces substances,
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emploi systémique de ces composés et compositions comme par injection (en particulier par la voie parentérale), l'injection intraveineuse lente ou perfusion, le recours à des suppositoires et l'administration par la voie orale, comme aussi à l'application topique de ces composés et de ces compositions.
Le terme "comprennent" ou "contiennent" tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, signifie que divers autres substances médicamenteuses et produits pharmaceutiques compatibles, comme aussi des ingrédients inertes, peuvent être conjointement utilisés dans les procédés et les compositions thérapeutiques conformes à la présente
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critiques de la manière décrite. Le terme "comprenant" ou "contenant" englobe donc et inclut les expressions plus restrictives "constitué de" et "essentiellement constitué de".
Par le terme "compatible", on entend signifier dans le présent mémoire que les constituants des compositions utilisées aux fins de la présente invention sont
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manière qui entraînerait une diminution substantielle de l'efficacité des compositions comprenant l'EHDP ou le C12MDP dans les conditions d'emploi normales.
Tous les pourcentages et les. rapports utilisés dans le présent mémoire sont en poids, sauf spécification contraire.
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invention répondent à la formule qui suit :
<EMI ID=14.1>
dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation pharmaceutiquement acceptable (tel qu'un métal alcalin, en particulier le sodium ou le potassium), ou un groupement alkyle ou aryle (tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle et analogues).
Les EHDP qui conviennent aux fins de la présente invention répondent à la formule qui suit :
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dans laquelle M possède les significations susmentionnées. Les EHDP sels préférés comprennent le sel hydrogéné trisodique et le sel dihydrogéné disodique. Aux fins de la présente invention, on peut également se servir de mélanges
<EMI ID=16.1>
On peut préparer les dichlorométhane diphosphonates utilisés aux fins de la présente invention de la
<EMI ID=17.1> Volume 7, Kosolapoff et Maier (1976), page 258 (citant d'autres références). En général, la suite réactionnelle de préparation des C12MDP implique une transposition du type Arbuzov du dibromométhane et du phosphite de triisopropyle, suivie de la chloration et de l'acidulation pour
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acide libre peut être neutralisée par n'importe quelle base voulue (pharmaceutiquement acceptable) ou bien on peut l'estérifier de manière à obtenir des C12MDP supplémentaires que l'on peut utiliser aux fins de la présente invention. Les EHDP peuvent se préparer en mettant en
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Amérique n[deg.] 3.400.149 accordé le 3 septembre 1968 dont la description est incorporée au présent mémoire à titre de référence.
Les expériences qui suivent démontrent l'aptitude jusqu'à présent insoupçonnée des compositions conformes à la présente invention à inhiber avantageusement les métastases osseuses de cellules tumorales.
On a obtenu des milieux osseux conditionnés
à partir de cultures de longs os foetaux comme décrit
par Raisz, L.G., J. Clin. Invest. 44, 103-116 (1965).
Le 18ème jour de la gestation, on a injecté 200 �, Ci de 45Ca à des rates Sprague Dawley (Charles River) gravides. Le jour suivant, on a sacrifié les rates et on a prélevé les radius et les cubitus en vue de la culture d'organes.
Après 24 heures, on a remplacé les milieux de culture
par des milieux de culture frais, les milieux de culture contenant de l'hormone parathyroïdienne (PTH) (un stimula-
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Après cinq jours, on a prélevé des parties aliquotes des milieux pour déterminer la teneur en 45Ca de la culture et, par comparaison au calcium contenu dans les os, on s'en est servi pour calculer le pourcentage de résorption osseuse. On a ensuite testé ces milieux quant à leur aptitude à supporter une chimiotaxie des cellules tumorales Walker 256 dans des chambres de Boyden, de la manière dé-
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séparé les milieux de culture d'os dans la chambre inférieure des cellules tumorales dans la chambre supérieure
par un filtre en nitrocellulose de 12 microns. Après une incubation de 4 heures dans du C02 à 5 % à 37[deg.]C, on a sorti les filtres des chambres et on les a colorés à l'hématoxyline. On a mesuré la chimiotaxie en comptant le nombre de cellules qui avaient migré de 10 microns ou plus dans le filtre.
Comme on peut le voir, au cours de deux expériences différentes, la PTH stimula la résorption osseuse et ce milieu supporta notablement plus de chimiotaxie que ne le fit le milieu témoin. A raison de 10 �g/ml, le C12MDP inhiba complètement la résorption osseuse stimulée à la PTH et ce milieu n'était pas plus chimiotaxique que les milieux témoins. Ces expériences indiquent que le C12MDP est susceptible d'inhiber la chimiotaxie de cellules tumorales aux produits d'os en résorption.
Expérience I
<EMI ID=22.1>
Expérience II
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* C5A est un composant du système complémentaire qui
devient un attractif chimiotaxique pour des cellules tumorales Walker 256 lorsqu'il est trypsinisé.
Le procédé et les compositions de traitement décrits et revendiqués dans le présent mémoire peuvent s'utiliser pour la mise en oeuvre d'une part du traitement d'un patient souffrant d'un cancer métastatique, caractérisé par des implications squelettiques. Le cancer mammaire, le cancer de la prostate et le cancer pulmonaire présentent, comme on le sait parfaitement bien, une fréquence élevée de métastases de cellules tumorales aux os. Le traitement pour inhiber les métastases aux os se réalise de la meilleure façon aussi précocement que possible après la détection du cancer. Une hypercalcémie se manifeste chez des patients possédant un degré relativement élevé de métastase squelettique.
En mettant en oeuvre le traitement chez des patients ne manifestant pas d'hypercalcémie, le médecin traitant maximalise les chances d'absence de manifestations métastatiques squelettiques importantes; ceci maximalise les chances d'un traitement réussi. Conformément
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général sera, administré en même temps que l'on met en oeuvre une forme de thérapie utilisée pour combattre la tumeur primaire elle-même. A titre d'exemples de tels traitements, on peut citer, sans pour autant s'y limiter, la radiothérapie et l'emploi d'agents antitumoraux et antinéoplasiques compatibles. Comme exemples de tels agents antinéoplasiques, on peut citer les produits qui suivent : melphalan
(vendu sous la marque de fabrique Alkeran par la société Borroughs-Wellcome, Ltd.), gélules de lomustine (vendues sous la marque Cee Nu par la société Bristol-Myers Pharma-ceutical Group), cyclophosphamide (vendu sous la marque
de fabrique Cytoxan par la société Bristol-Myers Pharmaceutical Group ou sous la marque de fabrique Procytox par la société Frank W. Horner, Inc.), gélules d'estramustine phosphate disodique (vendues sous la marque de fabrique Emcyt par la société Hoffmann-La Roche), comprimés d' éthinyl-oestradiol (Ph. E.U.A.) (vendus sous la marque de fabrique Estinyl par la société Schering), comprimés de fluoxymestérone (vendus sous la marque de fabrique Halotestin par la société Upjohn), diéthylstilboestrol diphosphate
(vendu sous la marque de fabrique Honvol par la société Frank W. Horner, Inc.), comprimés de métotane (vendus sous la marque de fabrique Lysodrèn par la société Bristol-Myers
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(vendu sous la marque de fabrique Adriamycin par la société Adria Laboratories), fluorouracile (vendu par la société Adria Laboratories ou par la société Hoffmann-La Roche), amethopterin (vendu sous la marque de fabrique Methotrexate par la société Lederle) et comprimés de tamoxifen citrate
(vendus sous la marque de fabrique Nolvadex par la société ICI Pharmaceuticals). Le traitement décrit dans le présent mémoire et conforme à l'invention peut également s'utiliser conjointement à (c'est-à-dire précéder ou suivre) une intervention chirurgicale destinée à extirper la matière tumorale primaire du corps. Fréquemment, les interventions chirurgicales pour extirper la matière tumorale du corps sont évitées en raison de la crainte de voir la manipulation physique réalisée provoquer la métastase de cellules tumorales.
Par l'administration d'EHPD ou de C12MDP au patient avant l'intervention chirurgicale, on peut très fortement réduire le risque de métastase osseuse provoquée par l'intervention chirurgicale, faisant ainsi de cette intervention une option de traitement plus attirante.
Dans le cadre d'un jugement médical sain, la dose d'EHDP ou de C12MDP utilisée aux fins de la présente
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état particulier soumis au traitement, la durée du traitement, la thérapie adjointe mise en oeuvre, l'Age et l'état physique du patient et des facteurs analogues qui font partie de l'expérience et des connaissances spécifiques du médecin traitant. Cependant, des doses uniques peuvent typiquement varier de 0,01 à 500 milligrammes par kilogramme de poids du corps, de préférence de 0,5 à 50 milligrammes par kilogramme (sauf spécification contraire, l'unité appelée "mg/kg", telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, se rapporte à des milligrammes par kilogramme de poids du corps). Les doses supérieures de la gamme précitée sont habituellement nécessaires dans le cas de l'administration par la voie orale, en raison d'une absorption quelque peu limitée d'EHDP et de C12MDP par l'intestin.
On peut habituellement utiliser jusqu'à quatre doses par jour, mais cette dose peut varier en fonction des besoins du patient, compatibles avec un rapport avantage/risque sain. Des doses supérieures à environ 500 mg/kg peuvent engendrer des symptômes fâcheux et sont habituellement évitées; au sur-
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
avantage souhaité et peuvent produire des effets secondaires toxiques. Cependant, à nouveau, on peut prévoir une réponse qui varie de patient à patient. Des doses aussi faibles qu'environ 0,01 mg/kg/jour sont intéressantes, en particulier si on les administre par la voie intraveineuse. Les doses quotidiennes préférées varient d'environ 1 mg/kg à environ 200 mg/kg.
De préférence, on utilise des doses qui fluctuent d'environ 10 à environ 100 mg/kg lorsque l'on administre le diphosphonate par la voie orale.
Lorsque l'on procède à une administration par
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diphosphonate varient, de préférence, d'environ 0,5 mg/kg/ jour à environ 20 mg/kg/jour. Pour une perfusion parentérale à long terme (I.V.), la plage de dosage la plus avantageuse varie d'environ 1 mg/kg/jour à environ 5 mg/kg/jour.
En vue de l'administration par la voie orale,
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gélules, de comprimés ou de granules. Pour le traitement d'animaux non humains, on incorpore habituellement le diphosphonate à la nourriture de l'animal, aux suppléments nutritifs ou aux concentrés alimentaires. On peut également présenter l'EHDP ou le C12MDP sous la forme de doses unitaires, en même temps qu'un excipient ou véhicule pharmaceutique, chaque dose unitaire contenant d'environ 15 mg
à 10 g de substance active. La concentration préférée de diphosphonate dans les doses unitaires destinées à servir pour des êtres humains et pour de petits animaux domestiques, varie de 15 mg à 1000 mg, plus avantageusement de
100 mg à 500 mg. On préfère une gamme de concentrations supérieure, c'est-à-dire de 1 g à 5 g, dans des doses unitaires destinées au traitement d'animaux de plus grandes dimensions, comme le bétail ou les chevaux.
Telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, l'expression "véhicule ou excipient pharmaceutique" désigne une substance encapsulatrice, un diluant ou une charge solide ou liquide. Comme exemples de substances qui peuvent servir de véhicules ou excipients pharmaceutiques, on peut citer les sucres, tels que le lactose, le glucose et le saccharose, des amidons, tels que l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre, la cellulose et ses dérivés, comme la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, la gomme adragante pulvérulente,
le malt, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de maïs et l'huile de théobroma, des polyols, comme le propylèneglycol, la glycérine, le sorbitol, le mannitol:et le polyéthylène-glycol, la gélose, l'acide alginique, l'eau apyrogène, une solution saline isotonique et des solutions à tampon de phosphate, comme aussi des substances atoxiques compatibles utilisées pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Des agents mouillants et des lubrifiants, tels que le laurylsulfate de sodium, comme aussi des agents colorants, des agents aromatisants, des agents facilitant la mise sous forme de comprimés et des conservateurs, peuvent également être présents.
La mise sous forme de comprimés s'effectue par le recours à des techniques classiques.
Le véhicule ou excipient pharmaceutique utilisé
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concentration qui suffit à conférer le calibre pratique
en fonction de la dose de substance active. De préférence, le véhicule ou excipient pharmaceutique constitue d'environ 0,1 % à 99 % en poids de la composition totale.
Les exemples qui suivent illustrent des compositions et des procédés que l'on utilise pour la mise en oeuvre de l'invention, étant bien entendu que l'invention ne s'y limite nullement.
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On prépare des gélules en gélatine par mise en oeuvre de procédés classiques, comme suit :
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Une gélule telle que celle décrite ci-dessus, lorsqu'on l'administre deux fois par jour à un patient souffrant d'un cancer métastatique impliquant le squelette
(comme un cancer mammaire, un cancer pulmonaire ou un cancer de la prostate) agit de manière à inhiber la métastase des cellules tumorales aux os. Ces gélules peuvent avantageusement s'utiliser conjointement avec
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Adriamycin.
On préfère la forme sel de sodium du C12MDP pour l'usage aux fins de la présente invention mais il est cependant bien évident que l'on peut substituer la forme sel de potassium du C12MDP et les esters alkyliques en
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position de cet exemple en obtenant des résultats similaires. On peut également remplacer le composant du type C12MDP dans l'exemple I, en tout ou en partie, par de l'EHDP (de préférence un mélange des sels di- et trisodiques) tout en obtenant encore des résultats semblables. EXEMPLE II
On prépare des comprimés .par mise en oeuvre de procédés classiques, comme suit :
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On administre la composition précitée quatre fois par jour à un sujet souffrant de cancer mammaire et pesant approximativement 70 kg, en vue d'inhiber la métastase osseuse des cellules tumorales du cancer mammaire. On obtient des résultats semblables lorsque le
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ci-dessus, en tout ou en partie.
The present invention relates to a method and to a method for inhibiting metastasis of tumor cells.
pharmaceutical compositions for inhibiting metastasis of tumor cells in humans and animals afflicted with metastatic cancer involving the skeleton.
The spread of cancer cells from where a primary tumor is located to distant organs is known as metastasis. Metastasis has been considered to be one of the most intriguing aspects of the pathogenesis of cancer. This is certainly true insofar as this tumor metastasis of cancer is responsible for most of the therapeutic failures during the treatment of this disease, since the patients succumb to multiple tumor proliferation. See, for example: \. Cancer, A Comprehensive Treatise � F.F. Becker (editor), Volume 4, Chapter 3, Plenum Press, New York, 1975.
Bones are one of the common places
of the body for metastasis of tumor cells, that is to say that the bones constitute a privileged place for the formation of secondary tumors. Indeed, certain types of cancer, such as breast cancer, lung cancer and
prostate cancer, are characterized by a high frequency of bone metastases. Therefore, the discovery
<EMI ID = 1.1> therapeutic treatment of metastatic cancers, with a view to inhibiting metastases of cancer cells
bone would be an important medical advance.
It is known that various substances of the diphosphonate type, including dichloromethane diphosphonic acid and ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, as well as their salts and esters, are effective
to inhibit the deposition and mobilization of calcium phosphate in the body. It follows that these compounds are of particular interest for the treatment and prevention of pathological calcification and of states originating from demineralization of hard tissues. Just read about this the patent of the United States of America
n [deg.] 3,683,080 granted August 8, 1972. It has been taught that
radiolabelled diphosphonates, more particularly ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid and dichloromethane diphosphonic acid, were effective for
the treatment of calcifying tumors. Just read
in this regard the patent of the United States of America n [deg.] 3,965,254 granted on June 22, 1976. When using these products
in this way, the diphosphonate group houses the molecule
at the site of the calcifying tumor, while the treatment is carried out by the radioisotope part. It has also been suggested that (3-amirio-1-hydroxypropylidene) 1,1-bisphosphonate, a substance that can cause noticeable undesirable side effects, could be used
to inhibit oncoinduced osteolysis, when administered. to people with breast cancer with hyper-
<EMI ID = 2.1> Osteolytic Bone Lesions by APD: Lancet. Volume 1, pages 803-805 (April 14, 1979). However, we never
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useful for minimizing metastasis of tumor cells to bone, i.e. these compounds represent an alternative therapy to be used early in cancer development to minimize the spread of cancer cells from where
is a primary tumor towards the skeleton.
Orr et al. concluded in a study using rat mammary cancer tumor cells that one or more chemotaxic factors for tumor cells were produced by the bones and released when
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hypothesis that the release of this or these chemotaxic factor (s) causes tumor cells which have migrated from the place where the main tumor is located, to be attracted and fix on the bones, thus starting the formation of a new metastatic tumor. See at
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176-179 (1979).
<EMI ID = 6.1>
ethane-1-hydroxy- <1>, <1> -diphosphonic acid, dichloromethane diphosphonic acid or their pharmaceutically acceptable salts and esters, compounds which are known to be safe to administer to humans and animals, as part of a metastatic cancer treatment, significantly reduced the incidence of metastasis from bone tumor cells.
The subject of the present invention is therefore a safe and effective composition and process
to inhibit metastasis of tumor cells in
humans and animals affected by metastatic cancer involving the skeleton.
A more particular subject of the present invention is therefore a method for inhibiting tumor metastases in humans or animals, characterized in that a safe and effective amount of a compound chosen from the group formed by acid is administered.
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diphosphonic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters, to a patient suffering from metastatic cancer involving the skeleton.
A subject of the invention is also pharmaceutical compositions when they are intended for the inhibition of tumor metastases of the human or animal skeleton, characterized in that they contain a safe and effective amount of a compound chosen from the group formed by ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, dichloromethane diphosphonic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters.
The treatments and compositions that the present invention relates to use a safe and effective amount of a pharmaceutically acceptable ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate or dichloromethane diphosphonate.
These compositions and compounds are administered to inhibit bone metastases from cancerous tumor cells in humans and animals. The dichloromethane diphosphonates used for the purposes of
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the ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonates used for the purposes of the present invention will be abbreviated as "EHDP".
The expression "safe and effective amount of EHDP
<EMI ID = 9.1>
tion, that a sufficient amount of EHDP or C12MDP is used to exert a desirable effect on and inhibit metastasis of tumor cells with a reasonable benefit / risk ratio concomitant with any medical treatment. As part of sound medical judgment, the necessary dose of EHDP or C12MDP will vary with the severity of the disease being treated, the duration of treatment, the nature of adjunct therapy, the Age and physical condition of the patient. patient, the specific diphosphonate used and similar considerations described more fully later in this memo.
The term "pharmaceutically acceptable" as used herein means that the EHDP or C12MDP and the other ingredients used in the compositions used for the purposes of the present invention are suitable for use in contact tissues of humans and animals without causing an allergic response, irritation, undue toxicity and the like, consistent with a reasonable benefit / risk ratio.
The term "administration" of EHDP or C12MDP and compositions containing these substances,
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systemic use of these compounds and compositions as by injection (in particular by the parenteral route), slow intravenous injection or infusion, the use of suppositories and administration by the oral route, as also with the topical application of these compounds and these compositions.
The term "include" or "contain" as used herein, means that various other compatible drug substances and pharmaceuticals, as well as inert ingredients, can be used together in accordance with the methods and therapeutic compositions to this
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critics as described. The term "comprising" or "containing" therefore encompasses and includes the more restrictive expressions "consisting of" and "essentially consisting of".
By the term "compatible" is meant in this specification that the constituents of the compositions used for the purposes of the present invention are
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so as to cause a substantial decrease in the effectiveness of the compositions comprising EHDP or C12MDP under normal conditions of use.
All percentages and. ratios used in this specification are by weight, unless otherwise specified.
<EMI ID = 13.1>
invention have the following formula:
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in which M represents a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation (such as an alkali metal, in particular sodium or potassium), or an alkyl or aryl group (such as methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl and analogues).
The EHDPs which are suitable for the purposes of the present invention correspond to the following formula:
<EMI ID = 15.1>
in which M has the above meanings. Preferred EHDP salts include the hydrogenated trisodium salt and the dihydrogenated disodium salt. For the purposes of the present invention, it is also possible to use mixtures
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The dichloromethane diphosphonates used for the purposes of the present invention can be prepared from the
<EMI ID = 17.1> Volume 7, Kosolapoff and Maier (1976), page 258 (citing other references). In general, the reaction sequence for the preparation of C12MDP involves a transposition of the Arbuzov type of dibromomethane and triisopropyl phosphite, followed by chlorination and acidulation for
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free acid can be neutralized by any desired base (pharmaceutically acceptable) or it can be esterified so as to obtain additional C12MDPs which can be used for the purposes of the present invention. EHDPs can be prepared by putting in place
<EMI ID = 19.1>
Amérique n [deg.] 3,400,149 granted on September 3, 1968, the description of which is incorporated in the present memorandum for reference.
The following experiments demonstrate the hitherto unsuspected ability of the compositions according to the present invention to advantageously inhibit bone metastases of tumor cells.
We obtained conditioned bone media
from cultures of long fetal bones as described
by Raisz, L.G., J. Clin. Invest. 44, 103-116 (1965).
On the 18th day of gestation, 200 �, Ci of 45Ca were injected into pregnant Sprague Dawley (Charles River) rats. The next day, the spleens were sacrificed and the radius and ulna were removed for organ culture.
After 24 hours, the culture media were replaced
with fresh culture media, culture media containing parathyroid hormone (PTH) (a stimulus
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After five days, aliquots of the media were removed to determine the 45Ca content of the culture and, in comparison to the calcium in the bones, was used to calculate the percentage of bone resorption. These media were then tested for their ability to withstand chemotaxis of Walker 256 tumor cells in Boyden chambers in the
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separated the bone culture media in the lower chamber from the tumor cells in the upper chamber
by a 12 micron nitrocellulose filter. After a 4 hour incubation in 5% CO 2 at 37 [deg.] C, the filters were removed from the chambers and stained with hematoxylin. Chemotaxis was measured by counting the number of cells that had migrated 10 microns or more in the filter.
As can be seen, in two different experiments, PTH stimulated bone resorption and this medium supported significantly more chemotaxis than did the control medium. At a rate of 10 g / ml, C12MDP completely inhibited the bone resorption stimulated with PTH and this medium was no more chemotaxic than the control media. These experiments indicate that C12MDP is capable of inhibiting the chemotaxis of tumor cells to resorbing bone products.
Experience I
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Experiment II
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* C5A is a component of the complementary system which
becomes a chemotaxic attractant for Walker 256 tumor cells when trypsinized.
The treatment method and compositions described and claimed in the present specification can be used for carrying out, on the one hand, the treatment of a patient suffering from metastatic cancer, characterized by skeletal implications. As is well known, breast cancer, prostate cancer and lung cancer have a high frequency of metastases from tumor cells to the bones. Treatment to inhibit bone metastasis is best done as early as possible after cancer is detected. Hypercalcemia occurs in patients with a relatively high degree of skeletal metastasis.
By implementing the treatment in patients not manifesting hypercalcemia, the attending physician maximizes the chances of absence of significant skeletal metastatic manifestations; this maximizes the chances of a successful treatment. In accordance
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general will be given at the same time as a form of therapy is used to combat the primary tumor itself. Examples of such treatments include, but are not limited to, radiation therapy and the use of compatible antitumor and antineoplastic agents. As examples of such antineoplastic agents, mention may be made of the following products: melphalan
(sold under the brand name Alkeran by the company Borroughs-Wellcome, Ltd.), capsules of lomustine (sold under the brand Cee Nu by the company Bristol-Myers Pharma-ceutical Group), cyclophosphamide (sold under the brand
Cytoxan by Bristol-Myers Pharmaceutical Group or under the brand name Procytox by Frank W. Horner, Inc.), estramustine disodium phosphate capsules (sold under the brand name Emcyt by Hoffmann-La Roche), ethinyl-estradiol (Ph. EUA) tablets (sold under the trademark Estinyl by the company Schering), fluoxymesterone tablets (sold under the trademark Halotestin by the company Upjohn), diethylstilboestrol diphosphate
(sold under the brand name Honvol by the company Frank W. Horner, Inc.), metotane tablets (sold under the brand name Lysodrèn by the company Bristol-Myers
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(sold under the brand name Adriamycin by the company Adria Laboratories), fluorouracil (sold by the company Adria Laboratories or by the company Hoffmann-La Roche), amethopterin (sold under the brand name Methotrexate by the company Lederle) and tablets of tamoxifen citrate
(sold under the trademark Nolvadex by ICI Pharmaceuticals). The treatment described in this specification and in accordance with the invention can also be used in conjunction with (that is to say, precede or follow) a surgical intervention intended to remove the primary tumor material from the body. Frequently, surgical procedures to remove tumor material from the body are avoided due to the fear that the physical manipulation performed will cause metastasis of tumor cells.
By administering EHPD or C12MDP to the patient before surgery, the risk of bone metastasis caused by the surgery can be greatly reduced, making this intervention a more attractive treatment option.
In the context of sound medical judgment, the dose of EHDP or C12MDP used for the purposes of this
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particular state subject to treatment, duration of treatment, adjunct therapy used, age and physical condition of the patient and analogous factors which are part of the experience and specific knowledge of the attending physician. However, single doses can typically vary from 0.01 to 500 milligrams per kilogram of body weight, preferably from 0.5 to 50 milligrams per kilogram (unless otherwise specified, the unit called "mg / kg", as 'it is used in this specification, refers to milligrams per kilogram of body weight). Higher doses of the above range are usually necessary for oral administration, due to somewhat limited absorption of EHDP and C12MDP from the intestine.
Usually up to four doses can be used per day, but this dose can vary depending on the patient's needs, consistent with a healthy benefit / risk balance. Doses higher than about 500 mg / kg can cause unpleasant symptoms and are usually avoided; at the-
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desired benefit and may produce toxic side effects. Again, however, a response that varies from patient to patient can be expected. Doses as low as about 0.01 mg / kg / day are advantageous, especially if administered intravenously. Preferred daily doses range from about 1 mg / kg to about 200 mg / kg.
Preferably, dosages which vary from about 10 to about 100 mg / kg are used when the diphosphonate is administered orally.
When administering by
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diphosphonate preferably ranges from about 0.5 mg / kg / day to about 20 mg / kg / day. For long-term parenteral (IV) infusion, the most advantageous dosage range is from about 1 mg / kg / day to about 5 mg / kg / day.
For oral administration,
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capsules, tablets or granules. For the treatment of non-human animals, diphosphonate is usually incorporated into the animal's food, nutritional supplements or food concentrates. EHDP or C12MDP can also be presented as unit doses, together with a pharmaceutical excipient or vehicle, each unit dose containing approximately 15 mg
to 10 g of active substance. The preferred concentration of diphosphonate in unit doses intended for use in humans and small pets varies from 15 mg to 1000 mg, more preferably from
100 mg to 500 mg. A higher concentration range, that is to say from 1 g to 5 g, is preferred in unit doses intended for the treatment of larger animals, such as cattle or horses.
As used herein, the term "pharmaceutical carrier or excipient" means an encapsulating substance, a diluent, or a solid or liquid filler. As examples of substances which can serve as pharmaceutical vehicles or excipients, mention may be made of sugars, such as lactose, glucose and sucrose, starches, such as corn starch and potato starch, cellulose. and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, powdered tragacanth,
malt, gelatin, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium sulfate, vegetable oils, such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil and theobroma oil, polyols, such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol: and polyethylene glycol, agar, alginic acid, water apyrogenic, isotonic saline and phosphate buffer solutions, as well as compatible non-toxic substances used for the preparation of pharmaceutical compositions. Wetting agents and lubricants, such as sodium lauryl sulfate, as well as coloring agents, flavoring agents, agents for facilitating tableting and preservatives, may also be present.
The tableting takes place by the use of conventional techniques.
The pharmaceutical vehicle or excipient used
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concentration sufficient to confer practicality
depending on the dose of active substance. Preferably, the pharmaceutical vehicle or excipient constitutes from approximately 0.1% to 99% by weight of the total composition.
The examples which follow illustrate compositions and methods which are used for implementing the invention, it being understood that the invention is in no way limited thereto.
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Gelatin capsules are prepared by implementing conventional methods, as follows:
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A capsule like the one described above, when given twice daily to a patient with metastatic cancer involving the skeleton
(such as breast cancer, lung cancer, or prostate cancer) works to inhibit metastasis from tumor cells to the bones. These capsules can advantageously be used in conjunction with
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Adriamycin.
The sodium salt form of C12MDP is preferred for use for the purposes of the present invention but it is however obvious that the potassium salt form of C12MDP and the alkyl esters can be substituted.
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position of this example by obtaining similar results. The component of the C12MDP type in Example I can also be replaced, in whole or in part, by EHDP (preferably a mixture of the di- and trisodium salts) while still obtaining similar results. EXAMPLE II
Tablets are prepared by implementing conventional methods, as follows:
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The above composition is administered four times a day to a subject suffering from breast cancer and weighing approximately 70 kg, for the purpose of inhibiting bone metastasis of breast cancer tumor cells. Similar results are obtained when the
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above, in whole or in part.