JP4421804B2 - 高血圧抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、脂肪酸を主成分とした高血圧抑制剤に係り、さらに詳しくは、脂肪酸がアンジオテンシン変換酵素(以下、ACEと称する)の活性を阻害する脂肪酸であり、これを含有する高血圧抑制剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
高血圧の重要な要因の一つとして、血圧の上昇系を担うレニン−アンジオテンシン系があげられる。このレニン−アンジオテンシン系において、中心的な役割を果しているのがACEである。ACEは、不活性型のアンジオテンシンIを血圧上昇作用が高い、活性型のアンジオテンシンIIに変換する酵素である。そこで、ACEの活性を阻害することにより、血圧の上昇を抑制することが可能になる。最近では、ACEの活性を阻害することによって、レニン−アンジオテンシン系を調節して高血圧を抑制する試みが行われている。
【0003】
そのようなACE活性阻害を有する物質としては、合成化合物ではカプトプリル等のL−プロリン誘導体、天然物由来では蛇毒由来のブラディキニン増強因子、牛カゼインやイワシ等のトリプシン消化物由来のペプチド等が知られている。このうちカプトプリルは経口降圧剤として既に実用化されているが、アレルギー症状、頭痛、めまい、ふらつきなどの副作用を起こす場合がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
以上のことから、安全性が高く、ACE阻害作用に優れた高血圧抑制剤が望まれている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
この様な事情により、本発明者らは鋭意研究検討した結果、脂肪酸が優れたACE阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明に用いる脂肪酸は、RCOOHで表される化合物であり、Rはアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、水酸基、エポキシ基等の置換基により置換されていても良い。また、直鎖でも分岐したものでも良い。例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、メチルヘキサン酸、エチルヘキサン酸、メチルラウリン酸、メチルトリデカン酸、メチルヘプタデカン酸、イソパルミチン酸、ファルネサン酸、フィタンサン酸、羊毛中に存在する分岐脂肪酸(イソ酸、アンテイソ酸)、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、オクタデシン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などが挙げられる。これらの脂肪酸は、一種を単独で用いても良いし、二種以上を組み合わせて用いても良い。中でも、脂肪酸の内、飽和脂肪酸が好ましく、Rの炭素数が7〜30の脂肪酸が好ましい。また、分岐脂肪酸も好ましい。
【0007】
本発明に用いる脂肪酸は、動物や植物などの天然の油脂等から抽出したり、半合成して製造したものでも良いし、化学的に合成したものであっても良い。また、市販品を用いることができる。
【0008】
さらに本発明の脂肪酸は、利用する剤型に応じて遊離酸として用いても良いし、ナトリウム塩などの塩として用いても良い。
【0009】
本発明の高血圧抑制剤は、そのまま使用しても良く、効果を損なわない範囲内で、希釈剤を用いることができ、希釈剤としては固体、半固体、液体のいずれでもよく、例えば次のものがあげられる。すなわち、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助剤、溶剤などがあげられる。具体的には、乳糖、ショ糖、ソルビット、マンニット、澱粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セルロースまたはその誘導体、アミロペクチン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、界面活性剤、水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂、ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコールなどがあげられる。
【0010】
本発明の高血圧抑制剤は、食品、医薬部外品又は医薬品のいずれにも用いることができる。食品の例として、錠菓、カプセル剤、チョコレート、ガム、飴、飲料などの通常の食品形態を採用することが出来る。医薬部外品又は医薬品の剤型としては、例えば、経口用として散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、乳剤などである。非経口用として注射液にすることが出来る。また、座薬とすることも出来る。
【0011】
本発明に用いる脂肪酸の配合量は、本発明の高血圧抑制剤全量に対し、固形物に換算して0.0001重量%以上、好ましくは0.001〜90重量%の配合が良い。0.0001重量%未満では十分な効果は望みにくい。90重量%を越えて配合した場合、効果の増強はみられにくく不経済である。また、添加の方法については、予め加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。
【0012】
【実施例】
次に本発明を詳細に説明するため、実施例として本発明の処方例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部をし、%は重量%を示す。
【0013】
実施例1 散剤1
処方 配合量
1.パルミチン酸 20部
2.乾燥コーンスターチ 30
3.微結晶セルロース 50
[製法]成分1〜3を混合し、散剤1とする。
【0014】
比較例1 散剤2
実施例1において、パルミチン酸を乾燥コーンスターチに置き換えたものを散剤2とする。
【0015】
実施例2 錠剤
処方 配合量
1.イソパルミチン酸 5部
2.乾燥コーンスターチ 25
3.カルボキシメチルセルロースカルシウム 20
4.微結晶セルロース 40
5.ポリビニルピロリドン 7
6.タルク 3
[製法]成分1〜4を混合し、次いで成分5の水溶液を結合剤として加えて顆粒成形する。成形した顆粒に成分6を加えて打錠する。1錠0.52gとする。
【0016】
実施例3 カプセル剤
処方 配合量
1.イソステアリン酸 60部
2.大豆レシチン 2
3.トコフェロール 19
4.ミツロウ 14
5.グリセリン脂肪酸エステル 5
[製法]上記成分を撹拌混合して均一とし、ゼラチンで被覆し、カプセル内容物が360mgのソフトカプセルを得た。
【0017】
実施例4 錠菓
処方 配合量
1.ステアリン酸 1部
2.乾燥コーンスターチ 50
3.エリスリトール 40
4.クエン酸 5
5.ショ糖脂肪酸エステル 3
6.香料 適量
7.水 適量
[製法]成分1〜4及び7を混合し、顆粒成形する。成形した顆粒に成分5及び6を加えて打錠する。1粒1.0gとする。
【0018】
次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。
【0019】
実験例1 ACE阻害活性作用
高血圧抑制効果は、ACE阻害活性を指標に測定した。ACE阻害活性が強いもの程、血圧降下作用が強いとされている。ACE阻害活性の測定方法は、ツツミらの改良Cushman法(J.Wood Science,44,463,1998)に準じた。
すなわち、各脂肪酸を400μg/mLとなるように水/ジメチルスルホキシド混合液(9:1)に溶解し、試料溶液とする。試料溶液0.5mLに3.0mU/mLのACE溶液0.25mLを加え、37℃、3分間保持した後、5mMのヒプリルヒスチジルロイシンを含む100mM HEPES緩衝液(pH8.3)溶液0.25mLを加えた。これを37℃、30分間反応を行った後、0.1M水酸化ナトリウム2.0mLを加えて反応を停止した。次に0.2%オルトフタルアルデヒドメタノール溶液0.1mLを加え、0℃で15分間遮光放置した。これに、1.5Mリン酸溶液0.4mLを加えて被験液とし、蛍光強度(励起波長360nm、蛍光波長480nm)を測定した。ACE阻害活性(%)は、被験液の蛍光強度を(C)、試料の代わりに水を加えたときの値を(A)、(C)の酵素ブランク(酵素の代わりに水を加えたもの)の値を(D)、(A)の酵素ブランクの値を(B)とし、て、次式から算出した。
ACE阻害率(%)={1−(C−D)/(A−B)}×100
【0020】
これらの実験結果を表1に示した。その結果、脂肪酸は優れたACE阻害活性作用を示した。中でも分岐脂肪酸が特に優れたACE阻害作用を示した。
【0021】
【表1】
【0022】
実験例2 高血圧抑制作用
試料は、イソパルミチン酸、メチルヘプタデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、実施例1、及び比較例1を用いた。
雄性高血圧自然発症ラット(SHR)を生後10週齢から12週齢まで市販の固形飼料と水道水で飼育し、上記試料を1群8匹、体重1kg当たり、上記の試料を固形飼料に分散させて経口投与し、投与前と投与2時間後の血圧を測定した。なお、投与量は、固形分に換算して、イソパルミチン酸、メチルヘプタデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸の場合100mg、実施例1、及び比較例1で示される散剤1、及び2については250mgになるように投与した。血圧は、非観血式尾動脈血圧測定装置により、尾動脈で測定した。その最高血圧の平均値を血圧の値とした。対照群には固形飼料のみを投与した。
【0023】
これらの実験結果を、表2に示した。その結果、脂肪酸、及び脂肪酸を含有する製剤は、優れた高血圧抑制作用を示した。その他の脂肪酸や実施例についても同様に優れた高血圧抑制作用を示した。
【0024】
【表2】
【0025】
【発明の効果】
以上のことから、脂肪酸は、ACE阻害活性作用に優れていた。また、中でも分岐脂肪酸が特に優れたACE阻害作用を有することも見出した。これらを含有する食品、医薬部外品又は医薬品は、安全で優れた高血圧抑制作用を示した。
Claims (2)
- イソパルミチン酸、ファルネサン酸から選ばれる一種または二種の分岐脂肪酸を含有することを特徴とする、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- イソパルミチン酸、ファルネサン酸から選ばれる一種または二種の分岐脂肪酸を含有することを特徴とする、高血圧抑制剤。
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