JP5428107B2 - 扁平上皮癌細胞増殖抑制剤 - Google Patents
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一方、γリノレン酸トリグリセリドはヒトのケラチノサイトの分化促進活性を発揮することが示されているが(特許文献1)、γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドのグリセリド混合物の活性は調べられておらず、その扁平上皮癌細胞増殖抑制効果についても調べられていない。
(1)γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドのグリセリド混合物を含有することを特徴とする、扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
(2)前記グリセリド混合物はγリノレン酸トリグリセリドを酵素処理したものである、(1)記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
(3)前記酵素がリパーゼである、(2)記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
(4)前記グリセリド混合物が、50〜500μg/mLの濃度で投与されることを特徴とする、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
(5)前記扁平上皮癌細胞が食道、肺、頭頚部、又は子宮頚部の扁平上皮癌細胞である、(1)〜(4)のいずれか1項に記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤は、γリノレン酸(GLA)トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドのグリセリド混合物からなる。本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤において、γリノレン酸グリセリド混合物は、γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドを含有し、扁平上皮癌細胞にアポトーシスを誘導する活性を有するものであれば、各グリセリドの割合は特に制限されないが、好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドの割合として、グリセリド全量に対してそれぞれ10〜79質量%、20〜70質量%及び1〜70質量%、より好ましくは、グリセリド全量に対してそれぞれ10〜70質量%、25〜60質量%及び3〜65質量%である。
なお、本発明で使用されるγリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリドは、グリセロールの少なくとも1つの水酸基がγリノレン酸とエステル結合していればよく、グリセロールのγリノレン酸が結合した水酸基以外の水酸基がγリノレン酸以外の脂肪酸とエステル結合したグリセリドも含むものである。
γ−リノレン酸のトリグリセリドは、常法により合成できる。なお、市販品として、NU−CHEK−PREP,Inc社、出光興産株式会社などにより販売されている。また、微生物によって製造されたものでもよい(特開昭63−283589号公報、特開平03−072892号公報、特開平8−214892号公報)。
及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
なお、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤はその他の薬剤と併用してもよい。
リノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドを含むグリセリド混合物を取得し、混合物を食品原料に配合することにより製造することができる。
本発明の食品中に含まれる扁平上皮癌細胞増殖抑制剤の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、食品中に0.1〜50質量%、好ましくは1〜10質量%とするのがよい。
また、本発明の食品は、上記の癌に対する予防または治療効果を有する健康食品や特定保健用食品などとすることもできる。本発明の食品は、例えば「抗腫瘍効果を有する食品」、「抗腫瘍効果を有する成分を含有する食品」等の表示を付して販売することもできる。
さらに、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤は、飲食物、動物飼料、ペットフード、ペット用健康食品などとしても用いることができる。
特開2005−198648号公報に記載されるように、GLA含有油脂(出光興産(株)製、商品名:グラノイルHGC、GLA:25.9質量%)100g及び蒸留水100gを含む反応系に、Rhizopus niveus産生リパーゼ(天野エンザイム(株)製、ニューラーゼF3G、30,000U/g)を、20,000ユニット加え、撹拌しながら30℃で48時間反応させた。酵素処理後、遊離の脂肪酸を除いた。
得られた分解反応物に10質量%水酸化ナトリウム水溶液を添加して分解反応物のpHを8〜9に調整した後、ジエチルエーテル200ミリリットルを用いて分解反応物中の油分を抽出し、水洗し、脱水後エーテルを除去して油分(油脂組成物)を得た。この組成は、トリグリセリド 59.2質量%、ジグリセリド 37.2質量%、モノグリセリド 3.6質量%であった。
以下、この油脂組成物を、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤として用いた。
食道扁平上皮癌細胞株(TE1、TE3)の培養系に、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤(GLA酵素処理物)を100μg/ml、500μg/mlの濃度で加えた。CO2インキュベーターにて5%CO2、37℃にて2日間培養し、倒立顕微鏡にて観察した。結果を図1に示す。ここで、TE1とTE3はいずれも食道扁平上皮癌から樹立された細胞株である(文献:Nishihara T, Kasai M, Kitamura M, Hirayama K, Akashi T, Sekine Y.(1985) In vitro models for cancer research(Webber M M, and Sekely LI, Eds) Vol.1, pp.65-79. CRC Press, Inc., Florida.)。なお、コントロールとしてメタノールを用いた。
2株(TE1、TE3)とも100 μg/mlの低濃度で細胞の著しい扁平上皮癌細胞増殖抑制・アポトーシスが観察された(図1)。
肺扁平上皮癌細胞株(EBC-1、LC-1/sq、LK-2、RERF-LC-KJ、RERF-LC-AI)の培養系に、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤(GLA酵素処理物)を250μg/mlの濃度で加えた。CO2インキュベーターにて5%CO2、37℃にて2日間または3日間培養し、倒立顕微鏡にて観察した。結果を図2に示す。なお、コントロールとしてエタノールを用いた。ここで、EBC-1、LC-1/sq、LK-2、RERF-LC-KJ、RERF-LC-AIは、理化学研究所細胞銀行から入手した。各細胞の理研登録番号は、EBC-1 (RCB1965)、LC-1/sq (RCB0455)、LK-2 (RCB1970)、RERF-LC-KJ (RCB1313)、RERF-LC-AI (RCB0444)である。
5株(EBC-1、LC-1/sq、LK-2、RERF-LC-KJ、RERF-LC-AI)とも250 μg/mlの濃度で細胞の著しい扁平上皮癌細胞増殖抑制・アポトーシスが観察された(図2)。
頭頚部扁平上皮癌細胞株(HSQ-89、HO-1-u-1、HSC-2、T3M-1 Clone 2、HSC-3)の培養系に、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤(GLA酵素処理物)を250μg/mlの濃度で加えた。CO2インキュベーターにて5%CO2、37℃にて5日間または7日間培養し、倒立顕微鏡にて観察した。結果を図3に示す。なお、コントロールとしてエタノールを用いた。ここで、HSQ-89、HO-1-u-1、HSC-2、T3M-1 Clone 2、HSC-3は、理化学研究所細胞銀行から入手した。各細胞の理研登録番号は、HSQ-89 (RCB0789)、HO-1-u-1 (RCB2102)、HSC-2 (RCB1945)、T3M-1 Clone 2 (RCB1015)、HSC-3 (RCB1975)である。
5株(HSQ-89、HO-1-u-1、HSC-2、T3M-1 Clone 2、HSC-3)とも250 μg/mlの濃度で細胞の著しい扁平上皮癌細胞増殖抑制・アポトーシスが観察された(図3)。
子宮頚部扁平上皮癌細胞株(JHUS-nk1、TCS)の培養系に、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤(GLA酵素処理物)を250μg/mlの濃度で加えた。CO2インキュベーターにて5%CO2、37℃にて5日間または7日間培養し、倒立顕微鏡にて観察した。結果を図4に示す。なお、コントロールとしてエタノールを用いた。ここで、JHUS-nk1、TCSは、理化学研究所細胞銀行から入手した。各細胞の理研登録番号は、JHUS-nk1 (RCB1558)、TCS (RCB0638)である。
2株(JHUS-nk1、TCS)とも250μg/mlの濃度で細胞の著しい扁平上皮癌細胞増殖抑制・アポトーシスが観察された(図4)。
胃腺癌細胞株(HSC60、MKN28)の培養系に、本発明の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤(GLA酵素処理物)を500μg/mlの濃度で加えた。CO2インキュベーターにて5%CO2、37℃にて2日間培養し、倒立顕微鏡にて観察した。結果を図5に示す。ここで、胃腺癌細胞株は、いずれも腺上皮癌から樹立された細胞株であり、HSC60は未分化型腺癌由来、MKN28は中分化型腺癌由来である(文献:Fukaya M, et al., Hedgehog signal activation in gastric pit cell and in diffuse type gastric cancer. Gastroenterology 131: 14-29, 2006)。なお、コントロールとしてメタノールを用いた。
胃腺癌細胞株のHSC60、MKN28では、細胞増殖抑制・アポトーシス誘導は起こらなかった(図5)。
Claims (5)
- γリノレン酸トリグリセリド、γリノレン酸ジグリセリド、及びγリノレン酸モノグリセリドのグリセリド混合物を含有することを特徴とする、扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
- 前記グリセリド混合物はγリノレン酸トリグリセリドを酵素処理したものである、請求項1記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
- 前記酵素がリパーゼである、請求項2記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
- 前記グリセリド混合物が、50〜500μg/mLの濃度で投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
- 前記扁平上皮癌細胞が食道、肺、頭頚部、又は子宮頚部の扁平上皮癌細胞である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の扁平上皮癌細胞増殖抑制剤。
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