JP2002205953A - 抗腫瘍組成物 - Google Patents
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Abstract
る抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍組成物を含有する医薬品
及び食品の提供。 【解決手段】 苦瓜種子油又はリパーゼによる加水分解
処理を行なって得られるα−エレオステアリン酸含有グ
リセリドを濃縮した苦瓜種子油を含有することを特徴と
する抗腫瘍組成物、医薬品、食品。
Description
に該抗腫瘍組成物を含有する医薬品及び食品に関する。
詳しくは、苦瓜種子油又はリパーゼによる加水分解処理
を行ないα−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮
した苦瓜種子油を含有する、種々の異なるタイプの癌の
治療に有用な抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍用組成物を含
有する医薬品及び食品に関する。
癌による死亡率は増加し続けており、癌の治療及び症状
の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究が
行われている。化学療法の分野では、抗生物質(アドリ
アマイシン、カルチノフィリン等)、代謝拮抗物質、ア
ルキル化剤、ホルモン剤等が癌細胞に有効な抗腫瘍剤と
して見出されている。しかしながら、これらの多くの抗
腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでなく、正常細胞にも
作用するので、癌治療を必要とする患者に投与した場
合、嘔吐、悪心、食欲不振、脱毛等の副作用を引き起こ
す問題等があった。
いるが、幾つかの脂肪酸については、癌細胞に対して抑
制効果を示すことが見出されている。特に、n−6、n
−3系列の不飽和脂肪酸のもつ活性が注目されている
(鹿山光編、「AA、EPA、DHA−高度不飽和脂肪
酸」、150〜170頁、1995年恒星社厚生閣発
行)。脂肪酸は、日常摂取する油脂を構成する成分であ
ることから、より安全な癌の治療薬としての利用が提案
されている。また脂肪酸は、癌治療の目的で使用するだ
けではなく、癌の予防食としての効果も期待できる。最
近、リノール酸をアルカリ共役化した共役リノール酸
が、癌細胞の増殖抑制効果を持つことが報告されている
(Anticancer Research、No.1
5、1241〜1246頁、1995年)。その効果に
ついては、共役リノール酸が抗酸化活性を有するという
説やエイコサノイド代謝への影響等が考えられているが
詳細は不明である。その他、パリナリン酸(18:4,
9−シス、11―トランス、13−トランス、15−シ
ス−オクタデカテトラエン酸)やα−エレオステアリン
酸(18:3,9−シス、11−トランス、13−トラ
ンス)にも抗腫瘍活性があることが見出されている(C
ancer Research、No.51、6025
〜6030頁、1991年)。またそれ以上に炭素数及
び二重結合数の多い共役脂肪酸に関しても抗腫瘍性が報
告されている(第38回油化学討論会講演要旨集:p1
64、p167、日本農芸化学会2000年度大会講演
要旨集:p70、p263、日米油化学世界会議(JA
WC)2000 Abstracts:p118、p2
60、p261、特開2000―281572号公報、
特開2000―290178号公報等)。
役脂肪酸は、非共役脂肪酸を共役化処理して得ている。
共役化処理として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリ金属水酸化物、ヨウ素、ヨウ化カリウム、二
酸化硫黄やチオール類等の硫黄化化合物等を触媒とし、
又は無触媒下で紫外線を照射しながら、窒素ガス等の不
活性ガス雰囲気中で150〜250℃にて5分〜1時
間、共役化反応を行って調製している。しかし、これら
の反応は大量の触媒や有毒の触媒を使用するほか、極め
て高温の反応であるため、副生成物が生じるため収率が
悪くなり、また、これらの副生成物による副作用が懸念
される。さらに、これらの副生成物を除去するのに、困
難を生じている。
腫瘍性の評価も知られている。特に、優れた抗腫瘍性が
報告されているα−エレオステアリン酸はきり油に多く
含まれていることが知られている。しかし、きり油は強
い毒性と臭いから食用とはされていないのが現状であ
り、利用には毒性を除くための精製方法や脱臭が必要で
あるが、安価で簡便な手段は見出されていない。
ン酸が含まれていることが知られている。苦瓜は熱帯ア
ジア原産の一年生つる性草本で、中国南部から東南アジ
ア、沖縄、台湾では重要な野菜である。ビタミンCやミ
ネラルの含有量が極めて多く、健康食品としての利用価
値が高い。果実は短楕円形から長円筒形で先が尖ってお
り、普通、食する場合は未熟果の種子部を取り除いてお
り、種子は未利用となっている。
特性として、ラットの血清脂質、組織脂質に与える影響
が知られているほか(Ann.Nutr.Meta
b.、No.42、p290−296、1998)、ラ
ット血液における酸化の影響が知られている(Lipi
ds、Vol.34、No.2、p109−114、1
999)。しかし、苦瓜種子油における抗腫瘍活性につ
いては明らかとはなっていなかった。
作用の少ない、実用に供し得る抗腫瘍組成物並びに該抗
腫瘍組成物を含有する医薬品及び食品を提供することに
ある。
について種々検討する過程で、苦瓜種子油に抗腫瘍活性
が存在し、特に種々の異なるタイプの癌の治療に有用で
あることを見出し、さらにリパーゼによる加水分解処理
を行うことで、容易に、優れた抗腫瘍活性を有する抗腫
瘍組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。
ることを特徴とする抗腫瘍組成物を提供するものであ
る。
処理を行なって得られるα−エレオステアリン酸含有グ
リセリドを濃縮した苦瓜種子油を含有することを特徴と
する抗腫瘍組成物を提供するものである。
有することを特徴とする医薬品及び食品を提供するもの
である。
とは、苦瓜(Momordica Charantia
L.)の種子から採取される油である。
ものを使用するのが好ましいが、これに限定されない。
すなわち、苦瓜(Momordica Charant
iaL.)の種子を、好ましくは殻を取り除いてから
(脱穀工程)、粉砕する(粉砕工程)。さらに、乾燥工
程で水分量を低下させる。乾燥方法は凍結乾燥、温風乾
燥等があるが、これらに限定されない。乾燥、脱穀及び
粉砕の順序はこの限りでない。また、加熱処理(クッキ
ング)を搾油前の前処理として行ってもよい。採油は、
上記工程後、圧搾式又は溶剤抽出法で行なうことが好ま
しい。溶剤抽出法で用いられる溶剤は、ノルマルヘキサ
ン、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、
ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール等が挙げら
れ、これらの溶剤を2種以上混合して用いてもよい。好
ましくはノルマルヘキサンを用いるのがよい。
よい。精製工程としては、脱ガム、脱酸、水洗、脱色、
脱臭、カラムクロマト等があるが、これらに限定されな
い。また、これらの工程を2種以上組み合わせて行って
もよい。
は、トリグリセライドが50〜99重量%含まれてお
り、その構成脂肪酸中に占めるα−エレオステアリン酸
の割合は20〜60重量%である。
でもよく、その他のエステル、遊離脂肪酸もしくは金属
塩の形態にしてもよく、本発明では、いずれの形態も苦
瓜種子油として扱う。
苦瓜種子油と、炭素数1〜10のアルコール、エチレン
グリコール、プロピレングリコール及びグリセリンから
なる群から選ばれた1種又は2種以上のアルコール類と
のエステル等が挙げられる。
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩及び
マグネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2種以
上の金属塩等が挙げられる。
ルもしくは金属塩の形態の他、アミドやリン脂質等の任
意の他の薬理学上許容される形態であってもよい。
択的な加水分解処理を行うことで、α−エレオステアリ
ン酸含有グリセリドを濃縮せしめ、さらに優れた抗腫瘍
活性を示す。すなわち、上記苦瓜種子油において、加水
分解率5〜50%、好ましくは10〜40%の範囲まで
加水分解することが特に好ましい。該加水分解率が5%
未満ではα−エレオステアリン酸含有グリセリドの充分
な高濃度化が行われず、50%を超えるとα−エレオス
テアリン酸含有グリセリドの回収率が好ましくない。
しては、シュードモナス(Pseudomonas)属
の細菌が生産するものやその他の細菌由来のものが挙げ
られる。かかるリパーゼについては、市販のものを用い
ることができ、例を挙げると、バクテリア由来のリパー
ゼとしては、シュードモナス属に属する微生物、好まし
くはシュードモナス・エスピー(Pseudomona
s sp.)が産生するリパーゼ(天野製薬(株)製、
LipasePS)が挙げられる。但し、本発明に使用
するリパーゼは、上記シュードモナス・エスピー(Ps
eudomonas sp.)由来のものに限らない。
例えば、一次構造に相同性のあるリパーゼは同じような
作用特性を示すので、シュードモナス属だけでなく、ア
ルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリ
ウム属、スタフィロコッカス属等に属するバクテリア由
来のリパーゼもこの加水分解反応には有効である。
苦瓜種子油の量として1〜90重量%で行なうのが好ま
しく、より好ましくは10〜80重量%であり、水の量
は10〜99重量%で行なうのが好ましく、より好まし
くは20〜90重量%である。苦瓜種子油/水(重量
比)としては0.01〜9.0で行なうのが好ましく、
より好ましくは0.11〜4.0である。
は特に限定されず、セライトやイオン交換樹脂、セラミ
ック担体等に固定化されたリパーゼを用いてもよいが、
リパーゼをそのまま用いるのが好ましい。リパーゼの添
加量は反応液1gに対して2〜5000ユニットが好ま
しく、更には5〜1000ユニットである。ここでの1
ユニットとは、オリーブ油を基質として、1分間に1μ
モルの脂肪酸が生成するのに必要なリパーゼ量を示す。
0%、好ましくは10〜40%の範囲にコントロールす
ることが必要で、リパーゼの添加量、反応温度、反応時
間、撹拌速度、反応系中の苦瓜種子油と水の重量比等の
反応条件を調製することで上記範囲に加水分解率をコン
トロールできる。具体的には、苦瓜種子油、水、加水分
解用リパーゼの存在下(添加順序は特に限定されない)
で、反応条件として、反応温度を10〜55℃、好まし
くは20〜40℃、反応時間を0.1〜72時間、好ま
しくは0.5〜10時間、撹拌速度を0〜800rpm
に調整するとよい。反応は大気下で行っても良いが、不
活性ガス、例えば窒素ガス等の雰囲気下で行うとより好
ましい。
の脂肪酸グリセリドが加水分解により脂肪酸として遊離
するときの割合(%)であり、 加水分解率=(反応後の油層の酸価/反応前の油脂のケ
ン化価)×100 で示される。
去し、油脂分を得るが、ここに濃縮されたα−エレオス
テアリン酸含有グリセリドを主成分とするグリセリド
と、反応によって生成したα−エレオステアリン酸以外
の遊離脂肪酸を主成分とする遊離脂肪酸が含まれる。従
って、アルカリ脱酸法、分子蒸留法、カラムクロマト法
等の公知の方法によって遊離脂肪酸を除くことが必要で
ある。このようにして、リパーゼ処理されたα−エレオ
ステアリン酸含有グリセリド濃縮苦瓜種子油が得られ
る。
ド濃縮苦瓜種子油は、グリセリドの形態のままでもよ
く、その他のエステル、遊離脂肪酸もしくは金属塩の形
態に変換してもよい。
上記濃縮苦瓜種子油と、炭素数1〜10のアルコール、
エチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセ
リンからなる群から選ばれた1種又は2種以上のアルコ
ール類とのエステル等が挙げられる。
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩
及びマグネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2
種以上の金属塩等が挙げられる。
子油は、上記のエステルもしくは金属塩の形態の他、ア
ミドやリン脂質等の任意の他の薬理学上許容される形態
であってもよい。本発明では、いずれの形態もリパーゼ
による加水分解処理を行なった濃縮苦瓜種子油として扱
う。
瘍剤としての作用機序は、該種子油中に含有されるα−
エレオステアリン酸又はその誘導体に由来するものと推
測されるが、その詳細は不明である。しかしながら、上
記苦瓜種子油及び濃縮苦瓜種子油を有効成分とする本発
明の抗腫瘍組成物は、後述の実施例に示すように組織に
関係なく種々の腫瘍に対して有効な抗腫瘍細胞作用を示
す。従って、本発明の抗腫瘍組成物を様々な態様で腫瘍
患者に投与することにより極めて有効な抗腫瘍効果を示
すと期待される。
リセリド、濃縮苦瓜種子油、それらの遊離脂肪酸、脂肪
酸のエステルもしくは金属塩又はその他の形態物を有効
成分とする本発明の抗腫瘍組成物を医薬として使用する
場合の形態は、制限されるものではなく、投与方法や適
用される腫瘍の種類、形状及び存在部位等に応じて、注
射液、座薬、軟膏、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
ドリンク剤等の種々の形態を適宜選択することができ
る。さらに、上記形態に応じて、薬理上許される希釈
剤、安定剤、賦形剤等を含有させることができる。
子油、苦瓜種子油由来脂肪酸グリセリド、濃縮苦瓜種子
油、それらの遊離脂肪酸、脂肪酸のエステルもしくは金
属塩又はその他の形態物の含有量は、後述する投与量
(治療上有効量)を目安にし、1日の服用回数や用量を
考慮して決定すればよい。本発明の抗腫瘍組成物の投与
方法としては、静脈内注射、皮下注射、座薬、軟膏等に
よる非経口投与方法、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
等による経口投与法が可能である。
組成物、食用乳化油脂組成物、ベーカリー製品、調理食
品、飲料等の各種飲食品に混合してもよい。このような
飲食品としては、具体的にはマーガリン、ショートニン
グ、クリーム、アイスクリーム、バター、チーズ、スー
プ、パン、ケーキ、ビスケット、クラッカー、クッキ
ー、ジャム等が挙げられ、必要に応じて、デキストリ
ン、乳糖、澱粉等の賦型剤や香料、色素等と共にペレッ
ト、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆
してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等
としても利用できるが、これらに限定されるものではな
い。
有効量であり、腫瘍の種類等により一概に言えないが、
おおよそ、例えば成人(体重60kg)の場合、1日当
たり上記苦瓜種子油及び濃縮苦瓜種子油の量として10
〜5000mg、好ましくは20〜3000mgであ
る。本発明の抗腫瘍剤組成物は、適宜、公知の抗腫瘍剤
を含む他の治療薬と併用することもできる。
るが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるもの
ではない。
Charantia L.)の種子から殻を取り除き、
真空凍結乾燥機(東京理科機械(株)製、FD−1)で
48時間乾燥した後、粉砕器(共立理工(株)製、SK
−M2)で粉砕した。得られた粉砕物からノルマルヘキ
サンを用いて抽出を行い粗抽出物(苦瓜種子油)を得
た。
油を被験物として用い、得られた抽出物に水酸化ナトリ
ウムを溶解したエタノールを加え加水分解を行って遊離
の脂肪酸を得て、以下のようにして腫瘍細胞に対する細
胞毒性試験を行った。
験物質をエタノールに溶解し、10%牛胎児血清を含む
RPM1−1640培地により適宜希釈して96穴プラ
スチック培養プレートの各穴に0.1mlずつ添加した
(各穴のエタノール濃度は0.1%以下となるように調
整した)。ここに上記培地で5×104個/mlに調整
したヒト結腸癌細胞(HT−29)を0.1mlずつ分
注した後、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、48
時間培養した。培養後、培養プレート1穴あたり、2,
3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホ−フ
ェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニ
リド(50mg/ml)及びフェナジンメトスルフェー
ト(1.5mg/ml)をそれぞれ1μlずつ加え、マ
イクロプレートリーダーで吸光度を測定した。苦瓜種子
油(被験物質)を含まない培地で培養したヒト結腸癌細
胞についても同様に吸光度を測定し、次式に従ってヒト
結腸癌細胞の増殖阻止率を算出した。
発明品が、ヒト結腸癌細胞に対して、優れた増殖阻止効
果があることが分かる。
Charantia L.)の種子から殻を取り除き、
真空凍結乾燥機(東京理科機械(株)製、FD−1)で
48時間乾燥した後、粉砕器(共立理工(株)製、SK
−M2)で粉砕した。得られた粉砕物からノルマルヘキ
サンを用いて抽出を行い粗抽出物を得た。
ピー(Pseudomonas sp.)が産生するリ
パーゼ(天野製薬(株)製、LipasePS)を油1
gに対して200ユニットになるように溶解した蒸留水
を加えて、撹拌しながら40℃で1時間加水分解反応を
行った後、リパーゼを含む水層を除去し、7%含水フロ
リジル(和光純薬(株)製、Florisil)を充填
したカラムに適用し、エーテル/メタノール(98:
2)で溶出してグリセリド画分を得た。α−エレオステ
アリン酸含量が50.6重量%であった苦瓜種子油はリ
パーゼによる加水分解処理によって、78.5重量%に
濃縮された。
種子油に水酸化ナトリウムを溶解したエタノールを加え
加水分解を行って遊離の苦瓜脂肪酸を得て、実施例1と
同様にしてヒト結腸癌細胞(HT−29)を用いた細胞
毒性試験を行い、細胞の増殖阻止率を求めた。
発明品が、ヒト結腸癌細胞に対して、優れた増殖阻止効
果があることがわかる。
ない、実用に供し得る抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍組成
物を含有する医薬品及び食品を提供することができる。
Claims (4)
- 【請求項1】 苦瓜種子油を含有することを特徴とする
抗腫瘍組成物。 - 【請求項2】 リパーゼによる加水分解処理を行なって
得られるα−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮
した苦瓜種子油を含有することを特徴とする抗腫瘍組成
物。 - 【請求項3】 請求項1又は2記載の抗腫瘍組成物を含
有することを特徴とする医薬品。 - 【請求項4】 請求項1又は2記載の抗腫瘍組成物を含
有することを特徴とする食品。
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