JP2003171272A - １０トランス，１２シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
１０トランス，１２シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が高く
副作用の少ない脂肪酸またはその誘導体を有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】 10trans, 12cis-共役リノール酸を有効
成分とする抗腫瘍剤。10trans, 12cis-共役リノール酸
は、例えば脂肪酸、または該脂肪酸のエステル、金属
塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれらの
混合物の形態である。上記の10trans,12cis-共役リノー
ル酸を含有して成る、抗腫瘍作用を有する食品または医
薬品。
副作用の少ない脂肪酸またはその誘導体を有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】 10trans, 12cis-共役リノール酸を有効
成分とする抗腫瘍剤。10trans, 12cis-共役リノール酸
は、例えば脂肪酸、または該脂肪酸のエステル、金属
塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれらの
混合物の形態である。上記の10trans,12cis-共役リノー
ル酸を含有して成る、抗腫瘍作用を有する食品または医
薬品。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は食品または医薬用途
に有用な抗腫瘍剤、更に具体的には、特に種々の異なる
タイプの癌の治療に有効な抗腫瘍剤に関する。
に有用な抗腫瘍剤、更に具体的には、特に種々の異なる
タイプの癌の治療に有効な抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】厚生省の「人口動態統計」における日本
人の主要死因別年齢調整死亡率において、１９８０年代
から現在に至るまで男性および女性とともに悪性新生物
（癌）が第一位となっており、近年まで低下傾向を示さ
ず、横ばいか微増している。このため、癌の治療及び症
状の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究
が行われているが、化学治療の分野においては、抗生物
質、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ホルモン剤などが癌
細胞に有効な抗腫瘍剤として見いだされているものの、
これらの抗腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでなく、正
常細胞にも作用することから、嘔吐、悪心、食欲不振、
脱毛などの副作用を引き起こす問題が発生しており、こ
れら副作用の少ない新規な治療薬の開発が望まれてい
る。
人の主要死因別年齢調整死亡率において、１９８０年代
から現在に至るまで男性および女性とともに悪性新生物
（癌）が第一位となっており、近年まで低下傾向を示さ
ず、横ばいか微増している。このため、癌の治療及び症
状の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究
が行われているが、化学治療の分野においては、抗生物
質、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ホルモン剤などが癌
細胞に有効な抗腫瘍剤として見いだされているものの、
これらの抗腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでなく、正
常細胞にも作用することから、嘔吐、悪心、食欲不振、
脱毛などの副作用を引き起こす問題が発生しており、こ
れら副作用の少ない新規な治療薬の開発が望まれてい
る。
【０００３】最近、リノール酸をアルカリ共役化して得
られる共役リノール酸が乳癌抑制作用を有する旨の報告
がなされている(Cancer Research, 51, 6118-6124, 199
1)。更に、共役リノール酸の異性体においては、cis9,t
rans11-共役リノール酸および10trans,12cis-共役リノ
ール酸は同等の発ガン抑制効果を有する旨の報告（Pro
c. Soc. Exp. Biol. Med., 223, 8-13, 2000）や、cis
9,trans11-共役リノール酸異性体のみが生物学的に活性
を示し、発癌抑制を発現させることを推測する旨の報告
（Nutrition Review, 53, 83-89, 1995）がなされてい
る。
られる共役リノール酸が乳癌抑制作用を有する旨の報告
がなされている(Cancer Research, 51, 6118-6124, 199
1)。更に、共役リノール酸の異性体においては、cis9,t
rans11-共役リノール酸および10trans,12cis-共役リノ
ール酸は同等の発ガン抑制効果を有する旨の報告（Pro
c. Soc. Exp. Biol. Med., 223, 8-13, 2000）や、cis
9,trans11-共役リノール酸異性体のみが生物学的に活性
を示し、発癌抑制を発現させることを推測する旨の報告
（Nutrition Review, 53, 83-89, 1995）がなされてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍活性を有し、かつ安全性が高く副作用の少ない脂肪酸
またはその誘導体を有効成分として含有する、食品およ
び医薬用の抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
瘍活性を有し、かつ安全性が高く副作用の少ない脂肪酸
またはその誘導体を有効成分として含有する、食品およ
び医薬用の抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上述目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、共役リノール酸の
異性体の中で優れた抗腫瘍活性を有するのは9cis, 11tr
ans-（9シス，11トランス−）共役リノール酸ではな
く、10trans,12cis-（10トランス，12シス−）共役リノ
ール酸に高い抗腫瘍作用があることを見出し、この知見
を基に本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、10trans,12cis-共役リノール酸を有効成分とする抗
腫瘍剤、さらに具体的には該異性体が脂肪酸、あるいは
該脂肪酸のエステルもしくは金属塩またはその他の薬理
学上許容される形態物を有効成分とする、食品または医
薬用の抗腫瘍剤を提供するものである。別の観点から、
本発明は、10trans,12cis-共役リノール酸を含有してな
る、抗腫瘍作用を有する食品または医薬品に関するもの
である。
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、共役リノール酸の
異性体の中で優れた抗腫瘍活性を有するのは9cis, 11tr
ans-（9シス，11トランス−）共役リノール酸ではな
く、10trans,12cis-（10トランス，12シス−）共役リノ
ール酸に高い抗腫瘍作用があることを見出し、この知見
を基に本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、10trans,12cis-共役リノール酸を有効成分とする抗
腫瘍剤、さらに具体的には該異性体が脂肪酸、あるいは
該脂肪酸のエステルもしくは金属塩またはその他の薬理
学上許容される形態物を有効成分とする、食品または医
薬用の抗腫瘍剤を提供するものである。別の観点から、
本発明は、10trans,12cis-共役リノール酸を含有してな
る、抗腫瘍作用を有する食品または医薬品に関するもの
である。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明においては、共役リノール
酸の異性体の中で10trans,12cis-共役リノール酸のみが
有効成分となる。10trans,12cis-共役リノール酸は、後
述のようにリノール酸あるいはリノール酸含有材料（油
脂など）を原料とし、当分野で既知の方法を用いて目的
の異性体を選択的に得るか、あるいは遊離の形態として
高純度品が市販されているのでそれを使用することもで
きる。
酸の異性体の中で10trans,12cis-共役リノール酸のみが
有効成分となる。10trans,12cis-共役リノール酸は、後
述のようにリノール酸あるいはリノール酸含有材料（油
脂など）を原料とし、当分野で既知の方法を用いて目的
の異性体を選択的に得るか、あるいは遊離の形態として
高純度品が市販されているのでそれを使用することもで
きる。
【０００７】10trans,12cis-共役リノール酸の形態とし
ては、脂肪酸のままでもよく、またエステルもしくは金
属塩の形態であってもよい。エステルとしては、10tran
s,12cis-共役リノール酸の脂肪酸と、炭素数1〜38好ま
しくは1〜10のアルコール（例えば脂肪族アルコール、
高級アルコールなど）、エチレングリコール、プロピレ
ングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれた
1種または2種以上のアルコール類、ポリグリセリン、ス
テロール類（β−シトステロールなど）、糖類（単糖、
二糖、オリゴ糖、多糖など）、アスコルビン酸等とのエ
ステルなどが挙げられる。また、金属塩としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマ
グネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2種以上の
金属塩などが挙げられる。さらに、本発明に使用される
10trans,12cis-共役リノール酸は、上記のエステルもし
くは金属塩の形態の他に、アミドやリン脂質など他の任
意の薬理学上許容される形態物であってもよい。
ては、脂肪酸のままでもよく、またエステルもしくは金
属塩の形態であってもよい。エステルとしては、10tran
s,12cis-共役リノール酸の脂肪酸と、炭素数1〜38好ま
しくは1〜10のアルコール（例えば脂肪族アルコール、
高級アルコールなど）、エチレングリコール、プロピレ
ングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれた
1種または2種以上のアルコール類、ポリグリセリン、ス
テロール類（β−シトステロールなど）、糖類（単糖、
二糖、オリゴ糖、多糖など）、アスコルビン酸等とのエ
ステルなどが挙げられる。また、金属塩としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマ
グネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2種以上の
金属塩などが挙げられる。さらに、本発明に使用される
10trans,12cis-共役リノール酸は、上記のエステルもし
くは金属塩の形態の他に、アミドやリン脂質など他の任
意の薬理学上許容される形態物であってもよい。
【０００８】本発明による「10trans,12cis-共役リノー
ル酸を有効成分とする抗腫瘍剤」は、抗腫瘍または腫瘍
予防食品（飼料を包含する）抗腫瘍用医薬品として用い
ることができる。
ル酸を有効成分とする抗腫瘍剤」は、抗腫瘍または腫瘍
予防食品（飼料を包含する）抗腫瘍用医薬品として用い
ることができる。
【０００９】抗腫瘍（または腫瘍予防）食品の具体的態
様の一例として、リノール酸含有油脂（例えば、サフラ
ワー油、ひまわり油など）を通常のアルカリ共役化反応
に付することにより油脂中のリノール酸を共役リノール
酸に転化させて、共役リノール酸含有脂肪酸を得て、こ
れをリパーゼにより9cis, 11trans異性体選択的エステ
ル化法を行い、それに次ぐ分子蒸留、酵素反応、尿素包
括など既知の方法を組合せることにより、50%以上の10t
rans,12cis-共役リノール酸含有脂肪酸を得ることがで
きる。
様の一例として、リノール酸含有油脂（例えば、サフラ
ワー油、ひまわり油など）を通常のアルカリ共役化反応
に付することにより油脂中のリノール酸を共役リノール
酸に転化させて、共役リノール酸含有脂肪酸を得て、こ
れをリパーゼにより9cis, 11trans異性体選択的エステ
ル化法を行い、それに次ぐ分子蒸留、酵素反応、尿素包
括など既知の方法を組合せることにより、50%以上の10t
rans,12cis-共役リノール酸含有脂肪酸を得ることがで
きる。
【００１０】上記のアルカリ共役化反応は、アルカリ−
有機溶媒液中にて脂肪酸を共役化して共役脂肪酸に転化
する反応であり、公知の方法を用いることができる。例
えば、アルカリとして水酸化カリウム、有機溶媒として
エチレングリコールを代表的に使用する方法（第３４回
油化学討論会講演要旨集、ｐ171 (1995)、基準油脂分析
試験法２．４．１６−１７）、また好ましい例として、
有機溶媒としてプロピレングリコールを使用する共役化
率の向上した方法（特許第3017108号公報）等が知られ
ており、これらの既知の方法を用いて行なうことができ
る。上記共役リノール酸の選択的エステル化法は9cis,t
11rans-共役リノール酸を優先的にエステル化する方法
であり、例えばCandida rugosa由来のリパーゼを用いた
方法（平成13年度日本生物工学会要旨集ｐ156、No.24
1）等の既知の方法を用いて行なうことができる（後記
実施例参照）。上記分子蒸留は、例えば120〜190℃、0.
5〜0.005mmHgの条件を用いて行なうことができる。上記
酵素反応は、上記リパーゼを用いた方法を必要に応じて
さらに１回または複数回繰り返してもよい。反応条件は
任意に設定することができるが、例えば、反応混合液
（アルカリ共役化で得られた共役リノール酸含有脂肪酸
／ラウリルアルコール混合液）に対して酵素４〜250U／
gの濃度で使用し30℃で16時間程度の条件で反応を行な
うことができる。上記尿素包括は、例えば、分子蒸留後
の分画液に５倍量メタノール、１倍量の尿素を加えて６
０℃まで加温することで行なうことができる。また、上
記アルカリ共役化反応の後に、Pseudomonas sp.由来の
リパーゼを作用させる方法（特開2001-169794号公報）
を用いて、10trans,12cis-共役リノール酸を選択的にエ
ステル化することにより、最終的に加水分解後10trans,
12cis-共役リノール酸含有脂肪酸を得ることができる。
有機溶媒液中にて脂肪酸を共役化して共役脂肪酸に転化
する反応であり、公知の方法を用いることができる。例
えば、アルカリとして水酸化カリウム、有機溶媒として
エチレングリコールを代表的に使用する方法（第３４回
油化学討論会講演要旨集、ｐ171 (1995)、基準油脂分析
試験法２．４．１６−１７）、また好ましい例として、
有機溶媒としてプロピレングリコールを使用する共役化
率の向上した方法（特許第3017108号公報）等が知られ
ており、これらの既知の方法を用いて行なうことができ
る。上記共役リノール酸の選択的エステル化法は9cis,t
11rans-共役リノール酸を優先的にエステル化する方法
であり、例えばCandida rugosa由来のリパーゼを用いた
方法（平成13年度日本生物工学会要旨集ｐ156、No.24
1）等の既知の方法を用いて行なうことができる（後記
実施例参照）。上記分子蒸留は、例えば120〜190℃、0.
5〜0.005mmHgの条件を用いて行なうことができる。上記
酵素反応は、上記リパーゼを用いた方法を必要に応じて
さらに１回または複数回繰り返してもよい。反応条件は
任意に設定することができるが、例えば、反応混合液
（アルカリ共役化で得られた共役リノール酸含有脂肪酸
／ラウリルアルコール混合液）に対して酵素４〜250U／
gの濃度で使用し30℃で16時間程度の条件で反応を行な
うことができる。上記尿素包括は、例えば、分子蒸留後
の分画液に５倍量メタノール、１倍量の尿素を加えて６
０℃まで加温することで行なうことができる。また、上
記アルカリ共役化反応の後に、Pseudomonas sp.由来の
リパーゼを作用させる方法（特開2001-169794号公報）
を用いて、10trans,12cis-共役リノール酸を選択的にエ
ステル化することにより、最終的に加水分解後10trans,
12cis-共役リノール酸含有脂肪酸を得ることができる。
【００１１】上記の方法で得られる10trans,12cis-共役
リノール酸含有脂肪酸中の10trans,12cis-共役リノール
酸含量は通常50%〜100%、好ましくは80〜100%である。
ここで100%未満の場合の残りの成分は他の異性体（9ci
s, 11trans型、9cis,11cis／10cis,12cis混合型、9tran
s,11trans-／10trans,12 trans混合型）、オレイン酸等
である。
リノール酸含有脂肪酸中の10trans,12cis-共役リノール
酸含量は通常50%〜100%、好ましくは80〜100%である。
ここで100%未満の場合の残りの成分は他の異性体（9ci
s, 11trans型、9cis,11cis／10cis,12cis混合型、9tran
s,11trans-／10trans,12 trans混合型）、オレイン酸等
である。
【００１２】上記選択的エステル化法に代えてクロマト
グラフィー（例えば、銀イオンカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィー（米国特許第6,153,774号公報）な
ど）を用いることにより、10trans,12cis-共役リノール
酸含有脂肪酸を分離、分取して得ることができる。
グラフィー（例えば、銀イオンカラムを用いた高速液体
クロマトグラフィー（米国特許第6,153,774号公報）な
ど）を用いることにより、10trans,12cis-共役リノール
酸含有脂肪酸を分離、分取して得ることができる。
【００１３】本発明による食品は10trans,12cis-共役リ
ノール酸を含有してなるものであり、油脂製品（脂肪
酸、グリセリド）の形態が好ましい。脂肪酸の形態とし
ては上記のようにして得られた10trans,12cis-共役リノ
ール酸含有脂肪酸を使用することができ、グリセリドの
形態としては上記のようにして得られた脂肪酸とグリセ
リンを通常の方法によりリパーゼを用いてエステル化し
たものを用いることができる。また本発明においては、
10trans,12cis-共役リノール酸が他の種々のエステル、
金属塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれ
らの混合物の形態であってもよいことは前記した通りで
ある。また、本発明による抗腫瘍剤を用いた食品、すな
わち抗腫瘍作用を有する食品（飼料（ペットフードを含
む）を包含する）もしくは腫瘍抑制用食品は、上記に例
示したような10trans,12cis-共役リノール酸含有油脂製
品の形態で用いることができるほか、食用油脂組成物
（植物性油脂、動物性油脂、加工油脂など）、食用乳化
油脂組成物（マーガリン、マヨネーズなど）、ベーカリ
ー製品（パン、ケーキ類）、調理食品（弁当、惣菜な
ど）、飲料（ジュース、ソフトドリンク類）などの飲食
品に混合して用いてもよい。本発明において、他一般食
品中に配合する場合は、食品中の抗腫瘍剤は10trans,12
cis-共役リノール酸の量として通常１〜５重量％程度で
ある。
ノール酸を含有してなるものであり、油脂製品（脂肪
酸、グリセリド）の形態が好ましい。脂肪酸の形態とし
ては上記のようにして得られた10trans,12cis-共役リノ
ール酸含有脂肪酸を使用することができ、グリセリドの
形態としては上記のようにして得られた脂肪酸とグリセ
リンを通常の方法によりリパーゼを用いてエステル化し
たものを用いることができる。また本発明においては、
10trans,12cis-共役リノール酸が他の種々のエステル、
金属塩、その他の薬理学上許容される形態物またはこれ
らの混合物の形態であってもよいことは前記した通りで
ある。また、本発明による抗腫瘍剤を用いた食品、すな
わち抗腫瘍作用を有する食品（飼料（ペットフードを含
む）を包含する）もしくは腫瘍抑制用食品は、上記に例
示したような10trans,12cis-共役リノール酸含有油脂製
品の形態で用いることができるほか、食用油脂組成物
（植物性油脂、動物性油脂、加工油脂など）、食用乳化
油脂組成物（マーガリン、マヨネーズなど）、ベーカリ
ー製品（パン、ケーキ類）、調理食品（弁当、惣菜な
ど）、飲料（ジュース、ソフトドリンク類）などの飲食
品に混合して用いてもよい。本発明において、他一般食
品中に配合する場合は、食品中の抗腫瘍剤は10trans,12
cis-共役リノール酸の量として通常１〜５重量％程度で
ある。
【００１４】本発明の抗腫瘍剤を医薬品として用いる場
合、その形態は特に制限されるものではなく、投与方法
や適用される腫瘍の種類、形状および存在部位などの条
件に応じて、注射液、座薬、軟膏、錠剤、カプセル、散
剤、顆粒剤、ドリンク剤などの種々の形態を適宜選択す
ることができる。従って、上記したような本発明の抗腫
瘍剤をそのまま医薬として用いることができるほか、必
要に応じて担体、希釈剤もしくは賦形剤など通常の種々
の添加物（例えば糖類、デンプン類、アルコール類、ア
ラビアゴムなど）と組合せることができる。
合、その形態は特に制限されるものではなく、投与方法
や適用される腫瘍の種類、形状および存在部位などの条
件に応じて、注射液、座薬、軟膏、錠剤、カプセル、散
剤、顆粒剤、ドリンク剤などの種々の形態を適宜選択す
ることができる。従って、上記したような本発明の抗腫
瘍剤をそのまま医薬として用いることができるほか、必
要に応じて担体、希釈剤もしくは賦形剤など通常の種々
の添加物（例えば糖類、デンプン類、アルコール類、ア
ラビアゴムなど）と組合せることができる。
【００１５】本発明による抗腫瘍剤の摂取もしくは投与
量は、治療上有効量であり、腫瘍の種類などにより一概
に言えないが、体重60Kgの成人の場合、1日当たり上記1
0trans,12cis-共役リノール酸の量として通常10〜5000m
g、好ましくは20〜3000mgである。また本発明の抗腫瘍
剤は公知の抗腫瘍剤あるいは他の治療剤と併用すること
もできる。
量は、治療上有効量であり、腫瘍の種類などにより一概
に言えないが、体重60Kgの成人の場合、1日当たり上記1
0trans,12cis-共役リノール酸の量として通常10〜5000m
g、好ましくは20〜3000mgである。また本発明の抗腫瘍
剤は公知の抗腫瘍剤あるいは他の治療剤と併用すること
もできる。
【００１６】共役リノール酸の上記２種の異性体が同等
の活性を示すという従来の報告に関連し、10trans,12ci
s-共役リノール酸（および9cis, 11trans-共役リノール
酸）の抗腫瘍剤としての作用機序については、この化合
物が抗酸化活性を有するという説（Cancer Research, 5
0, 1097-1101, 1990）や、プロスタグランジンE２の合
成系に関与しているという説（Lipids, 32, 725-730, 1
997）が報告されているが、何れの機序をも否定する報
告（日本油脂学会誌、48, 981-988, 1999）が出てきて
おり、はっきりしていないのが現状である。また、従来
の技術で前記のように9cis,t11rans-共役リノール酸の
みが活性を示すという報告があったが、本発明により、
10trans,12cis-共役リノール酸が極めて有効な抗腫瘍効
果を示すことが確認され、優れた抗腫瘍剤として期待さ
れる。
の活性を示すという従来の報告に関連し、10trans,12ci
s-共役リノール酸（および9cis, 11trans-共役リノール
酸）の抗腫瘍剤としての作用機序については、この化合
物が抗酸化活性を有するという説（Cancer Research, 5
0, 1097-1101, 1990）や、プロスタグランジンE２の合
成系に関与しているという説（Lipids, 32, 725-730, 1
997）が報告されているが、何れの機序をも否定する報
告（日本油脂学会誌、48, 981-988, 1999）が出てきて
おり、はっきりしていないのが現状である。また、従来
の技術で前記のように9cis,t11rans-共役リノール酸の
みが活性を示すという報告があったが、本発明により、
10trans,12cis-共役リノール酸が極めて有効な抗腫瘍効
果を示すことが確認され、優れた抗腫瘍剤として期待さ
れる。
【００１７】なお、本明細書において、％表示は特に断
りのない限り重量％基準である。
りのない限り重量％基準である。
【００１８】
【実施例】以下の実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこの実施例によって限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこの実施例によって限定されるもの
ではない。
【００１９】［実施例1］市販の10trans,12cis-共役リ
ノール酸（純度98％：マトレア社製、米国）を入手し、
これを本発明の抗腫瘍剤とした。また、比較として9ci
s, 11trans-共役リノール酸（純度98％：マトレア社
製、米国）を使用した。ラット肝癌細胞株dRLh-84を血
清1%存在下DMEMにおいて、9cis, 11trans-共役リノール
酸又は10trans,12cis-共役リノール酸を添加し培養した
結果、9cis, 11trans-共役リノール酸は細胞毒性効果を
示さず、10trans,12cis-共役リノール酸のみ認められた
（図１）。続いて、ラット肝癌細胞株dRLh-84を血清１
％存在下DMEMを用いて培養したところ、10trans,12cis-
共役リノール酸10μM添加によって著しい細胞毒性効果
が認められた。一方、9cis, 11trans-共役リノール酸は
細胞毒性効果を示さず、抗腫瘍効果が10trans,12cis-共
役リノール酸に特異的であることが明らかになった（図
２）。また、同濃度において10trans,12cis-共役リノー
ル酸は、ラット正常肝細胞株RLN-10には顕著な細胞毒性
効果を与えず、抗腫瘍効果は癌細胞選択的に発現するこ
とが示された（図３）。
ノール酸（純度98％：マトレア社製、米国）を入手し、
これを本発明の抗腫瘍剤とした。また、比較として9ci
s, 11trans-共役リノール酸（純度98％：マトレア社
製、米国）を使用した。ラット肝癌細胞株dRLh-84を血
清1%存在下DMEMにおいて、9cis, 11trans-共役リノール
酸又は10trans,12cis-共役リノール酸を添加し培養した
結果、9cis, 11trans-共役リノール酸は細胞毒性効果を
示さず、10trans,12cis-共役リノール酸のみ認められた
（図１）。続いて、ラット肝癌細胞株dRLh-84を血清１
％存在下DMEMを用いて培養したところ、10trans,12cis-
共役リノール酸10μM添加によって著しい細胞毒性効果
が認められた。一方、9cis, 11trans-共役リノール酸は
細胞毒性効果を示さず、抗腫瘍効果が10trans,12cis-共
役リノール酸に特異的であることが明らかになった（図
２）。また、同濃度において10trans,12cis-共役リノー
ル酸は、ラット正常肝細胞株RLN-10には顕著な細胞毒性
効果を与えず、抗腫瘍効果は癌細胞選択的に発現するこ
とが示された（図３）。
【００２０】［実施例２］実施例１の方法に準じて、ヒ
ト乳癌細胞株MCF-7を活性炭処理によるエストロゲン除
去を行なった血清５％存在下RPMI-1640培地において、1
0trans,12cis-共役リノール酸を添加し培養した結果、1
0および100μMの濃度で細胞増殖抑制効果が認められ
た。抗腫瘍効果は、9cis, 11trans-共役リノール酸にお
いては認められず、10trans,12cis-共役リノール酸のみ
がエストロゲン非依存的に乳癌細胞の増殖を抑制するこ
とが明らかとなった（図４）。
ト乳癌細胞株MCF-7を活性炭処理によるエストロゲン除
去を行なった血清５％存在下RPMI-1640培地において、1
0trans,12cis-共役リノール酸を添加し培養した結果、1
0および100μMの濃度で細胞増殖抑制効果が認められ
た。抗腫瘍効果は、9cis, 11trans-共役リノール酸にお
いては認められず、10trans,12cis-共役リノール酸のみ
がエストロゲン非依存的に乳癌細胞の増殖を抑制するこ
とが明らかとなった（図４）。
【００２１】［実施例３］10trans,12cis-共役リノール
酸（含有脂肪酸）の調製 サフラワー油を原料とし、有機溶媒としてプロピレング
リコールを使用するアルカリ共役化反応（特許第301710
8号公報）により脂肪酸を共役化し、9cis, 11trans-共
役リノール酸と10trans,12cis-共役リノール酸の異性体
をそれぞれ約３３％ずつ含む共役リノール酸含有油脂混
合物を得た。次いで、得られたこの混合物とラウリルア
ルコールとの混合液（１：１mol/mol）にCandida rugos
a由来のリパーゼ（名糖産業社製）を２０U／g混合液の
濃度で、３０℃、１６時間の条件で作用させて選択的エ
ステル化を行い、9cis,trans11-共役リノール酸を10tra
ns,12cis-共役リノール酸よりも優先的にエステル化さ
せた（エステル化率約５０％）。この反応混液を120〜1
90℃、0.5〜0.005mmHgの条件で分子蒸留したところ、10
trans,12cis-共役リノール酸を多く含む脂肪酸画分と9c
is, 11trans-共役リノール酸を多く含むエステル画分に
分画できた。両画分をさらに上記の酵素反応、分子蒸
留、および尿素包括（分画液に５倍量メタノール、１倍
量の尿素を加えて60℃まで加温）することにより、10tr
ans,12cis-共役リノール酸高含有脂肪酸生成物が得られ
た。生成物中の10trans,12cis-共役リノール酸含有量は
78.8％であり、残りの成分は9cis,11trans-共役リノー
ル酸4.2％、9cis,11cis／10cis,12cis共役リノール酸4.
7％、9 trans,11trans／10trans,12 trans共役リノール
酸4.9％、オレイン酸2.5％等であった。
酸（含有脂肪酸）の調製 サフラワー油を原料とし、有機溶媒としてプロピレング
リコールを使用するアルカリ共役化反応（特許第301710
8号公報）により脂肪酸を共役化し、9cis, 11trans-共
役リノール酸と10trans,12cis-共役リノール酸の異性体
をそれぞれ約３３％ずつ含む共役リノール酸含有油脂混
合物を得た。次いで、得られたこの混合物とラウリルア
ルコールとの混合液（１：１mol/mol）にCandida rugos
a由来のリパーゼ（名糖産業社製）を２０U／g混合液の
濃度で、３０℃、１６時間の条件で作用させて選択的エ
ステル化を行い、9cis,trans11-共役リノール酸を10tra
ns,12cis-共役リノール酸よりも優先的にエステル化さ
せた（エステル化率約５０％）。この反応混液を120〜1
90℃、0.5〜0.005mmHgの条件で分子蒸留したところ、10
trans,12cis-共役リノール酸を多く含む脂肪酸画分と9c
is, 11trans-共役リノール酸を多く含むエステル画分に
分画できた。両画分をさらに上記の酵素反応、分子蒸
留、および尿素包括（分画液に５倍量メタノール、１倍
量の尿素を加えて60℃まで加温）することにより、10tr
ans,12cis-共役リノール酸高含有脂肪酸生成物が得られ
た。生成物中の10trans,12cis-共役リノール酸含有量は
78.8％であり、残りの成分は9cis,11trans-共役リノー
ル酸4.2％、9cis,11cis／10cis,12cis共役リノール酸4.
7％、9 trans,11trans／10trans,12 trans共役リノール
酸4.9％、オレイン酸2.5％等であった。
【００２２】
【発明の効果】上述してきたように、本発明によれば、
優れた抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が高く副作用の少
ない、種々の異なるタイプ（由来組織など）の癌の治療
に有効な抗腫瘍剤を提供することができる。本発明抗腫
瘍剤において、従来、共役リノール酸の２種の異性体の
両方が同等にまたは9cis,11trans-共役リノール酸のみ
が生物活性を有すると報告されていた状況下で、10tran
s,12cis-共役リノール酸のみが抗腫瘍効果を示したこと
は思いがけなかったことと解される。
優れた抗腫瘍活性を有し、かつ安全性が高く副作用の少
ない、種々の異なるタイプ（由来組織など）の癌の治療
に有効な抗腫瘍剤を提供することができる。本発明抗腫
瘍剤において、従来、共役リノール酸の２種の異性体の
両方が同等にまたは9cis,11trans-共役リノール酸のみ
が生物活性を有すると報告されていた状況下で、10tran
s,12cis-共役リノール酸のみが抗腫瘍効果を示したこと
は思いがけなかったことと解される。
【図１】２種の共役リノール酸異性体の、ラット肝癌細
胞株dRLh-84の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
コントロールは無添加のものである。
胞株dRLh-84の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
コントロールは無添加のものである。
【図２】２種の共役リノール酸異性体の、ラット肝癌細
胞株dRLh-84の生存率に及ぼす影響を示すグラフであ
る。コントロールは無添加のものである。
胞株dRLh-84の生存率に及ぼす影響を示すグラフであ
る。コントロールは無添加のものである。
【図３】２種の共役リノール酸異性体の、ラット正常肝
細胞株RLN-10の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
コントロールは無添加のものである。
細胞株RLN-10の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。
コントロールは無添加のものである。
【図４】２種の共役リノール酸異性体の、ヒト乳癌細胞
株MCF-７の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。コン
トロールは無添加のものである。
株MCF-７の増殖に及ぼす影響を示すグラフである。コン
トロールは無添加のものである。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/715 Ａ６１Ｋ 31/715
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｃ１１Ｃ 3/00 Ｃ１１Ｃ 3/00
(72)発明者 立 花 宏 文
福岡県福岡市東区香椎浜４−７−８−502
(72)発明者 山 田 耕 路
福岡県福岡市東区高美台１−１−８
(72)発明者 堤 賢太郎
東京都中央区日本橋２丁目13番12号 リノ
ール油脂株式会社内
Ｆターム(参考） 4C086 AA02 BA18 DA08 EA03 EA21
GA16 MA01 MA04 MA09 MA17
MA21 MA28 MA31 MA35 MA37
MA41 MA43 MA52 MA60 MA66
NA14 ZB26
4C206 AA01 AA02 DA04 DB07 DB43
DB44 DB45 DB47 DB49 KA17
MA01 MA04 MA13 MA21 MA28
MA37 MA41 MA48 MA51 MA55
MA57 MA61 MA63 MA72 MA80
MA86 NA14 ZB26
4H059 BA26 BA30 BA33 BA34 BB04
BB06 BB57 EA40
Claims (7)
- 【請求項１】10trans,12cis-共役リノール酸を有効成分
とする抗腫瘍剤。 - 【請求項２】10trans,12cis-共役リノール酸が、脂肪
酸、または該脂肪酸のエステル、金属塩、その他の薬理
学上許容される形態物またはこれらの混合物の形体であ
る、請求項１に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３】上記脂肪酸のエステルが、上記脂肪酸と、
炭素数1〜38のアルコール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ば
れた1種または2種以上のアルコール類、ポリグリセリ
ン、ステロール類、糖類またはアスコルビン酸等とのエ
ステルである、請求項1または２に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４】上記脂肪酸の金属塩が、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩およびマグネシウム塩
からなる群から選ばれた1種または２種以上の塩であ
る、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項５】請求項1〜4のいずれか一項に記載の10tran
s,12cis-共役リノール酸を含有して成る、抗腫瘍作用を
有する食品。 - 【請求項６】10trans,12cis-共役リノール酸を含有する
油脂製品の形態である、請求項５に記載の食品。 - 【請求項７】医薬品として用いられる、請求項１〜４の
何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001374793A JP2003171272A (ja) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | １０トランス，１２シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001374793A JP2003171272A (ja) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | １０トランス，１２シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003171272A true JP2003171272A (ja) | 2003-06-17 |
Family
ID=19183299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001374793A Pending JP2003171272A (ja) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | １０トランス，１２シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003171272A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194222A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | サイトカイン誘発剤 |
| WO2013146437A1 (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | シーシーアイ株式会社 | ３－デセン酸誘導体およびその用途 |
| JP2014185099A (ja) * | 2013-03-22 | 2014-10-02 | Cci Corp | 細胞増殖抑制剤およびがんの予防・治療剤 |
| US8853192B2 (en) | 2006-08-11 | 2014-10-07 | Kao Corporation | Fat or oil composition |
-
2001
- 2001-12-07 JP JP2001374793A patent/JP2003171272A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005194222A (ja) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | サイトカイン誘発剤 |
| US8853192B2 (en) | 2006-08-11 | 2014-10-07 | Kao Corporation | Fat or oil composition |
| WO2013146437A1 (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | シーシーアイ株式会社 | ３－デセン酸誘導体およびその用途 |
| JP2014185099A (ja) * | 2013-03-22 | 2014-10-02 | Cci Corp | 細胞増殖抑制剤およびがんの予防・治療剤 |
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