JP5099946B2 - 抗腫瘍組成物の製造方法 - Google Patents
抗腫瘍組成物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5099946B2 JP5099946B2 JP2001002239A JP2001002239A JP5099946B2 JP 5099946 B2 JP5099946 B2 JP 5099946B2 JP 2001002239 A JP2001002239 A JP 2001002239A JP 2001002239 A JP2001002239 A JP 2001002239A JP 5099946 B2 JP5099946 B2 JP 5099946B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seed oil
- bitter
- reaction
- lipase
- oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 27
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 27
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 27
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 24
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 16
- CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N (9Z,11E,13E)-9,11,13-Octadecatrienoic acid Natural products CCCCC=CC=CC=CCCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CUXYLFPMQMFGPL-FWSDQLJQSA-N alpha-Eleostearic acid Natural products CCCCC=CC=C\C=C\CCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-FWSDQLJQSA-N 0.000 claims description 15
- IXLCRBHDOFCYRY-UHFFFAOYSA-N dioxido(dioxo)chromium;mercury(2+) Chemical compound [Hg+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O IXLCRBHDOFCYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 33
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 33
- 239000010507 melon oil Substances 0.000 description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- IJTNSXPMYKJZPR-UHFFFAOYSA-N parinaric acid Chemical compound CCC=CC=CC=CC=CCCCCCCCC(O)=O IJTNSXPMYKJZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- IJTNSXPMYKJZPR-ZSCYQOFPSA-N (9Z,11E,13E,15Z)-octadecatetraenoic acid Chemical compound CC\C=C/C=C/C=C/C=C\CCCCCCCC(O)=O IJTNSXPMYKJZPR-ZSCYQOFPSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- IJTNSXPMYKJZPR-WVRBZULHSA-N alpha-parinaric acid Natural products CCC=C/C=C/C=C/C=CCCCCCCCC(=O)O IJTNSXPMYKJZPR-WVRBZULHSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004139 eicosanoid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍組成物を含有する医薬品及び食品に関する。詳しくは、苦瓜種子油又はリパーゼによる加水分解処理を行ないα−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮した苦瓜種子油を含有する、種々の異なるタイプの癌の治療に有用な抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍用組成物を含有する医薬品及び食品に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、癌による死亡率は増加し続けており、癌の治療及び症状の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究が行われている。化学療法の分野では、抗生物質(アドリアマイシン、カルチノフィリン等)、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ホルモン剤等が癌細胞に有効な抗腫瘍剤として見出されている。しかしながら、これらの多くの抗腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでなく、正常細胞にも作用するので、癌治療を必要とする患者に投与した場合、嘔吐、悪心、食欲不振、脱毛等の副作用を引き起こす問題等があった。
【0003】
一方、油脂成分は種々の生理作用を有しているが、幾つかの脂肪酸については、癌細胞に対して抑制効果を示すことが見出されている。特に、n−6、n−3系列の不飽和脂肪酸のもつ活性が注目されている(鹿山光編、「AA、EPA、DHA−高度不飽和脂肪酸」、150〜170頁、1995年恒星社厚生閣発行)。脂肪酸は、日常摂取する油脂を構成する成分であることから、より安全な癌の治療薬としての利用が提案されている。また脂肪酸は、癌治療の目的で使用するだけではなく、癌の予防食としての効果も期待できる。最近、リノール酸をアルカリ共役化した共役リノール酸が、癌細胞の増殖抑制効果を持つことが報告されている(Anticancer Research、No.15、1241〜1246頁、1995年)。その効果については、共役リノール酸が抗酸化活性を有するという説やエイコサノイド代謝への影響等が考えられているが詳細は不明である。その他、パリナリン酸(18:4,9−シス、11―トランス、13−トランス、15−シス−オクタデカテトラエン酸)やα−エレオステアリン酸(18:3,9−シス、11−トランス、13−トランス)にも抗腫瘍活性があることが見出されている(Cancer Research、No.51、6025〜6030頁、1991年)。またそれ以上に炭素数及び二重結合数の多い共役脂肪酸に関しても抗腫瘍性が報告されている(第38回油化学討論会講演要旨集:p164、p167、日本農芸化学会2000年度大会講演要旨集:p70、p263、日米油化学世界会議(JAWC)2000 Abstracts:p118、p260、p261、特開2000―281572号公報、特開2000―290178号公報等)。
【0004】
しかし、これらの知見によれば、多くの共役脂肪酸は、非共役脂肪酸を共役化処理して得ている。共役化処理として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、ヨウ素、ヨウ化カリウム、二酸化硫黄やチオール類等の硫黄化化合物等を触媒とし、又は無触媒下で紫外線を照射しながら、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気中で150〜250℃にて5分〜1時間、共役化反応を行って調製している。しかし、これらの反応は大量の触媒や有毒の触媒を使用するほか、極めて高温の反応であるため、副生成物が生じるため収率が悪くなり、また、これらの副生成物による副作用が懸念される。さらに、これらの副生成物を除去するのに、困難を生じている。
【0005】
一方、天然由来の共役脂肪酸を利用した抗腫瘍性の評価も知られている。特に、優れた抗腫瘍性が報告されているα−エレオステアリン酸はきり油に多く含まれていることが知られている。しかし、きり油は強い毒性と臭いから食用とはされていないのが現状であり、利用には毒性を除くための精製方法や脱臭が必要であるが、安価で簡便な手段は見出されていない。
【0006】
一方、苦瓜の種子にもα−エレオステアリン酸が含まれていることが知られている。苦瓜は熱帯アジア原産の一年生つる性草本で、中国南部から東南アジア、沖縄、台湾では重要な野菜である。ビタミンCやミネラルの含有量が極めて多く、健康食品としての利用価値が高い。果実は短楕円形から長円筒形で先が尖っており、普通、食する場合は未熟果の種子部を取り除いており、種子は未利用となっている。
【0007】
これまでに、苦瓜種子油における栄養学的特性として、ラットの血清脂質、組織脂質に与える影響が知られているほか(Ann.Nutr.Metab.、No.42、p290−296、1998)、ラット血液における酸化の影響が知られている(Lipids、Vol.34、No.2、p109−114、1999)。しかし、苦瓜種子油における抗腫瘍活性については明らかとはなっていなかった。
【0008】
従って、本発明の目的は、安全性が高く副作用の少ない、実用に供し得る抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍組成物を含有する医薬品及び食品を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、苦瓜種子について種々検討する過程で、苦瓜種子油に抗腫瘍活性が存在し、特に種々の異なるタイプの癌の治療に有用であることを見出し、さらにリパーゼによる加水分解処理を行うことで、容易に、優れた抗腫瘍活性を有する抗腫瘍組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0011】
本発明は、α−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮した苦瓜種子油を含有する抗腫瘍組成物の製造方法であって、苦瓜種子油を、シュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp.) が産生するリパーゼにより、反応温度10〜55℃及び反応時間0.1〜72時間の反応条件で、(反応後の油層の酸価/反応前の油脂のケン化価)×100で示される加水分解率5〜50%まで加水分解処理を行なった後、遊離脂肪酸を除くことを特徴とする上記抗腫瘍組成物の製造方法を提供するものである。
【0012】
さらに、本発明は、上記抗腫瘍組成物を含有することを特徴とする医薬品及び食品を提供するものである。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる、苦瓜種子油とは、苦瓜(Momordica Charantia L.)の種子から採取される油である。
【0014】
苦瓜種子油は、以下の方法により得られたものを使用するのが好ましいが、これに限定されない。すなわち、苦瓜(Momordica CharantiaL.)の種子を、好ましくは殻を取り除いてから(脱穀工程)、粉砕する(粉砕工程)。さらに、乾燥工程で水分量を低下させる。乾燥方法は凍結乾燥、温風乾燥等があるが、これらに限定されない。乾燥、脱穀及び粉砕の順序はこの限りでない。また、加熱処理(クッキング)を搾油前の前処理として行ってもよい。採油は、上記工程後、圧搾式又は溶剤抽出法で行なうことが好ましい。溶剤抽出法で用いられる溶剤は、ノルマルヘキサン、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール等が挙げられ、これらの溶剤を2種以上混合して用いてもよい。好ましくはノルマルヘキサンを用いるのがよい。
【0015】
得られた油分は、さらに精製工程を経てもよい。精製工程としては、脱ガム、脱酸、水洗、脱色、脱臭、カラムクロマト等があるが、これらに限定されない。
また、これらの工程を2種以上組み合わせて行ってもよい。
【0016】
このようにして得られた苦瓜種子油分には、トリグリセライドが50〜99重量%含まれており、その構成脂肪酸中に占めるα−エレオステアリン酸の割合は20〜60重量%である。
【0017】
上記苦瓜種子油は、トリグリセリドのままでもよく、その他のエステル、遊離脂肪酸もしくは金属塩の形態にしてもよく、本発明では、いずれの形態も苦瓜種子油として扱う。
【0018】
上記苦瓜種子油のエステルとしては、上記苦瓜種子油と、炭素数1〜10のアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれた1種又は2種以上のアルコール類とのエステル等が挙げられる。
【0019】
また、上記苦瓜種子油の金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩及びマグネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2種以上の金属塩等が挙げられる。
【0020】
さらに、上記苦瓜種子油は、上記のエステルもしくは金属塩の形態の他、アミドやリン脂質等の任意の他の薬理学上許容される形態であってもよい。
【0021】
また、上記苦瓜種子油はリパーゼによる選択的な加水分解処理を行うことで、α−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮せしめ、さらに優れた抗腫瘍活性を示す。すなわち、上記苦瓜種子油において、加水分解率5〜50%、好ましくは10〜40%の範囲まで加水分解する。該加水分解率が5%未満ではα−エレオステアリン酸含有グリセリドの充分な高濃度化が行われず、50%を超えるとα−エレオステアリン酸含有グリセリドの回収率が好ましくない。
【0022】
本発明で、加水分解に使用するリパーゼとしては、シュードモナス(Pseudomonas)属の細菌が生産するものやその他の細菌由来のものが挙げられる。かかるリパーゼについては、市販のものを用いることができ、例を挙げると、バクテリア由来のリパーゼとしては、シュードモナス属に属する微生物、好ましくはシュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp.)が産生するリパーゼ(天野製薬(株)製、LipasePS)が挙げられる。但し、本発明に使用するリパーゼは、上記シュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp.)由来のものに限らない。例えば、一次構造に相同性のあるリパーゼは同じような作用特性を示すので、シュードモナス属だけでなく、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、クロモバクテリウム属、スタフィロコッカス属等に属するバクテリア由来のリパーゼもこの加水分解反応には有効である。
【0023】
上記加水分解反応については、反応系中の苦瓜種子油の量として1〜90重量%で行なうのが好ましく、より好ましくは10〜80重量%であり、水の量は10〜99重量%で行なうのが好ましく、より好ましくは20〜90重量%である。苦瓜種子油/水(重量比)としては0.01〜9.0で行なうのが好ましく、より好ましくは0.11〜4.0である。
【0024】
加水分解に使用されるリパーゼの使用形態は特に限定されず、セライトやイオン交換樹脂、セラミック担体等に固定化されたリパーゼを用いてもよいが、リパーゼをそのまま用いるのが好ましい。リパーゼの添加量は反応液1gに対して2〜5000ユニットが好ましく、更には5〜1000ユニットである。ここでの1ユニットとは、オリーブ油を基質として、1分間に1μモルの脂肪酸が生成するのに必要なリパーゼ量を示す。
【0025】
本発明では加水分解率を5〜50%、好ましくは10〜40%の範囲にコントロールすることが必要で、リパーゼの添加量、反応温度、反応時間、撹拌速度、反応系中の苦瓜種子油と水の重量比等の反応条件を調製することで上記範囲に加水分解率をコントロールできる。具体的には、苦瓜種子油、水、加水分解用リパーゼの存在下(添加順序は特に限定されない)で、反応条件として、反応温度を10〜55℃、好ましくは20〜40℃、反応時間を0.1〜72時間、好ましくは0.5〜10時間、撹拌速度を0〜800rpmに調整するとよい。反応は大気下で行っても良いが、不活性ガス、例えば窒素ガス等の雰囲気下で行うとより好ましい。
【0026】
尚、本発明でいう加水分解率とは、油脂中の脂肪酸グリセリドが加水分解により脂肪酸として遊離するときの割合(%)であり、
加水分解率=(反応後の油層の酸価/反応前の油脂のケン化価)×100
で示される。
【0027】
加水分解反応後、リパーゼを含む水層を除去し、油脂分を得るが、ここに濃縮されたα−エレオステアリン酸含有グリセリドを主成分とするグリセリドと、反応によって生成したα−エレオステアリン酸以外の遊離脂肪酸を主成分とする遊離脂肪酸が含まれる。従って、アルカリ脱酸法、分子蒸留法、カラムクロマト法等の公知の方法によって遊離脂肪酸を除くことが必要である。このようにして、リパーゼ処理されたα−エレオステアリン酸含有グリセリド濃縮苦瓜種子油が得られる。
【0028】
上記α−エレオステアリン酸含有グリセリド濃縮苦瓜種子油は、グリセリドの形態のままでもよく、その他のエステル、遊離脂肪酸もしくは金属塩の形態に変換してもよい。
【0029】
上記濃縮苦瓜種子油のエステルとしては、上記濃縮苦瓜種子油と、炭素数1〜10のアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれた1種又は2種以上のアルコール類とのエステル等が挙げられる。
【0030】
また、上記濃縮苦瓜種子油の金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩及びマグネシウム塩からなる群から選ばれた1種又は2種以上の金属塩等が挙げられる。
【0031】
さらに、上記リパーゼ処理した濃縮苦瓜種子油は、上記のエステルもしくは金属塩の形態の他、アミドやリン脂質等の任意の他の薬理学上許容される形態であってもよい。本発明では、いずれの形態もリパーゼによる加水分解処理を行なった濃縮苦瓜種子油として扱う。
【0032】
上記苦瓜種子油及び濃縮苦瓜種子油の抗腫瘍剤としての作用機序は、該種子油中に含有されるα−エレオステアリン酸又はその誘導体に由来するものと推測されるが、その詳細は不明である。しかしながら、上記苦瓜種子油及び濃縮苦瓜種子油を有効成分とする本発明の抗腫瘍組成物は、後述の実施例に示すように組織に関係なく種々の腫瘍に対して有効な抗腫瘍細胞作用を示す。従って、本発明の抗腫瘍組成物を様々な態様で腫瘍患者に投与することにより極めて有効な抗腫瘍効果を示すと期待される。
【0033】
上記苦瓜種子油、苦瓜種子油由来脂肪酸グリセリド、濃縮苦瓜種子油、それらの遊離脂肪酸、脂肪酸のエステルもしくは金属塩又はその他の形態物を有効成分とする本発明の抗腫瘍組成物を医薬として使用する場合の形態は、制限されるものではなく、投与方法や適用される腫瘍の種類、形状及び存在部位等に応じて、注射液、座薬、軟膏、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドリンク剤等の種々の形態を適宜選択することができる。さらに、上記形態に応じて、薬理上許される希釈剤、安定剤、賦形剤等を含有させることができる。
【0034】
本発明の抗腫瘍組成物における上記苦瓜種子油、苦瓜種子油由来脂肪酸グリセリド、濃縮苦瓜種子油、それらの遊離脂肪酸、脂肪酸のエステルもしくは金属塩又はその他の形態物の含有量は、後述する投与量(治療上有効量)を目安にし、1日の服用回数や用量を考慮して決定すればよい。本発明の抗腫瘍組成物の投与方法としては、静脈内注射、皮下注射、座薬、軟膏等による非経口投与方法、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等による経口投与法が可能である。
【0035】
また、本発明の抗腫瘍組成物は、食用油脂組成物、食用乳化油脂組成物、ベーカリー製品、調理食品、飲料等の各種飲食品に混合してもよい。このような飲食品としては、具体的にはマーガリン、ショートニング、クリーム、アイスクリーム、バター、チーズ、スープ、パン、ケーキ、ビスケット、クラッカー、クッキー、ジャム等が挙げられ、必要に応じて、デキストリン、乳糖、澱粉等の賦型剤や香料、色素等と共にペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等としても利用できるが、これらに限定されるものではない。
【0036】
本発明の抗腫瘍組成物の投与量は、治療上有効量であり、腫瘍の種類等により一概に言えないが、おおよそ、例えば成人(体重60kg)の場合、1日当たり上記苦瓜種子油及び濃縮苦瓜種子油の量として10〜5000mg、好ましくは20〜3000mgである。本発明の抗腫瘍剤組成物は、適宜、公知の抗腫瘍剤を含む他の治療薬と併用することもできる。
【0037】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。尚、以下の実施例1及び2のうち、実施例2が本発明の実施例であり、実施例1は参考例である。
【0038】
〔実施例1〕
苦瓜(Momordica Charantia L.)の種子から殻を取り除き、真空凍結乾燥機(東京理科機械(株)製、FD−1)で48時間乾燥した後、粉砕器(共立理工(株)製、SK−M2)で粉砕した。得られた粉砕物からノルマルヘキサンを用いて抽出を行い粗抽出物(苦瓜種子油)を得た。
【0039】
次に、上記のようにして得られた苦瓜種子油を被験物として用い、得られた抽出物に水酸化ナトリウムを溶解したエタノールを加え加水分解を行って遊離の脂肪酸を得て、以下のようにして腫瘍細胞に対する細胞毒性試験を行った。
【0040】
<腫瘍細胞に対する細胞毒性試験方法>
被験物質をエタノールに溶解し、10%牛胎児血清を含むRPM1−1640培地により適宜希釈して96穴プラスチック培養プレートの各穴に0.1mlずつ添加した(各穴のエタノール濃度は0.1%以下となるように調整した)。ここに上記培地で5×104個/mlに調整したヒト結腸癌細胞(HT−29)を0.1mlずつ分注した後、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、48時間培養した。培養後、培養プレート1穴あたり、2,3−ビス[2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホ−フェニル]−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(50mg/ml)及びフェナジンメトスルフェート(1.5mg/ml)をそれぞれ1μlずつ加え、マイクロプレートリーダーで吸光度を測定した。苦瓜種子油(被験物質)を含まない培地で培養したヒト結腸癌細胞についても同様に吸光度を測定し、次式に従ってヒト結腸癌細胞の増殖阻止率を算出した。
【0041】
増殖阻止率(%)=(1−A/B)×100
A:被験物質を添加した培地で培養した細胞の吸光度
B:被験物質無添加の培地で培養した細胞の吸光度
【0042】
その結果を下記表1に示す。これにより本発明品が、ヒト結腸癌細胞に対して、優れた増殖阻止効果があることが分かる。
【0043】
〔実施例2〕
苦瓜(Momordica Charantia L.)の種子から殻を取り除き、真空凍結乾燥機(東京理科機械(株)製、FD−1)で48時間乾燥した後、粉砕器(共立理工(株)製、SK−M2)で粉砕した。得られた粉砕物からノルマルヘキサンを用いて抽出を行い粗抽出物を得た。
【0044】
得られた粗抽出物にシュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp.)が産生するリパーゼ(天野製薬(株)製、LipasePS)を油1gに対して200ユニットになるように溶解した蒸留水を加えて、撹拌しながら40℃で1時間加水分解反応を行った後、リパーゼを含む水層を除去し、7%含水フロリジル(和光純薬(株)製、Florisil)を充填したカラムに適用し、エーテル/メタノール(98:2)で溶出してグリセリド画分を得た。α−エレオステアリン酸含量が50.6重量%であった苦瓜種子油はリパーゼによる加水分解処理によって、78.5重量%に濃縮された。
【0045】
次に、上記のようにして得られた濃縮苦瓜種子油に水酸化ナトリウムを溶解したエタノールを加え加水分解を行って遊離の苦瓜脂肪酸を得て、実施例1と同様にしてヒト結腸癌細胞(HT−29)を用いた細胞毒性試験を行い、細胞の増殖阻止率を求めた。
【0046】
その結果を下記表1に示す。これにより本発明品が、ヒト結腸癌細胞に対して、優れた増殖阻止効果があることがわかる。
【0047】
【表1】
【0048】
【発明の効果】
本発明により、安全性が高く副作用の少ない、実用に供し得る抗腫瘍組成物並びに該抗腫瘍組成物を含有する医薬品及び食品を提供することができる。
Claims (1)
- α−エレオステアリン酸含有グリセリドを濃縮した苦瓜種子油を含有する抗腫瘍組成物の製造方法であって、
苦瓜種子油を、シュードモナス・エスピー(Pseudomonas sp.) が産生するリパーゼにより、反応温度10〜55℃及び反応時間0.1〜72時間の反応条件で、(反応後の油層の酸価/反応前の油脂のケン化価)×100で示される加水分解率5〜50%まで加水分解処理を行なった後、遊離脂肪酸を除くことを特徴とする上記抗腫瘍組成物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001002239A JP5099946B2 (ja) | 2001-01-10 | 2001-01-10 | 抗腫瘍組成物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001002239A JP5099946B2 (ja) | 2001-01-10 | 2001-01-10 | 抗腫瘍組成物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002205953A JP2002205953A (ja) | 2002-07-23 |
JP5099946B2 true JP5099946B2 (ja) | 2012-12-19 |
Family
ID=18870782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001002239A Expired - Lifetime JP5099946B2 (ja) | 2001-01-10 | 2001-01-10 | 抗腫瘍組成物の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5099946B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4870433B2 (ja) * | 2003-11-28 | 2012-02-08 | タカラバイオ株式会社 | セラミダーゼ阻害剤 |
JP2005232145A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-02 | Oriza Yuka Kk | 脂質代謝改善用組成物 |
KR101239320B1 (ko) * | 2010-10-25 | 2013-03-06 | (주)파이토엠앤에프 | 여주 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물 |
US11166999B1 (en) * | 2020-08-18 | 2021-11-09 | Morehouse School Of Medicine | Method of treating coronavirus infections |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6115692A (ja) * | 1984-06-29 | 1986-01-23 | Kao Corp | 長鎖高度不飽和脂肪酸グリセリドの濃縮法 |
JPS62171691A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-07-28 | Amano Pharmaceut Co Ltd | 高度不飽和脂肪酸を含む油脂の分解法 |
JPS63313591A (ja) * | 1987-06-17 | 1988-12-21 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 油脂の加水分解方法 |
JP2000281572A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-10-10 | Bizen Kasei Kk | 殺癌細胞剤及びこれを配合してなる組成物 |
JP2000355538A (ja) * | 1999-04-15 | 2000-12-26 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ペルオキシゾーム活性化剤応答性受容体アゴニスト |
JP2000342291A (ja) * | 1999-06-04 | 2000-12-12 | Ikeda Shokken Kk | 高度不飽和脂肪酸含有グリセリドの酵素的製造方法 |
-
2001
- 2001-01-10 JP JP2001002239A patent/JP5099946B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002205953A (ja) | 2002-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014202880B2 (en) | Production and purification of esters of polyunsaturated fatty acids | |
EP0956774B2 (en) | Edible fats containing arachidonic acid and foods containing the same | |
KR102271711B1 (ko) | 에이코사펜타엔산 (epa) 제형 | |
US20100280112A1 (en) | Composition Enriched in Diglyceride with Conjugated Linoleic Acid | |
US8809522B2 (en) | Method of preparing a glycoside of a mono- or diacylglycerol product from a plant material | |
JP2002053892A (ja) | 油脂組成物 | |
KR100354198B1 (ko) | 로이코트리엔b4(ltb4)에의한의학적증상의예방및개선제 | |
JP5099946B2 (ja) | 抗腫瘍組成物の製造方法 | |
TWI778199B (zh) | Dha富集的多不飽和脂肪酸組合物 | |
EP3560342B1 (en) | Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions | |
US7579374B2 (en) | Agent for improving bone metabolism | |
JP2020092697A (ja) | オキソ脂肪酸組成物及び製造方法 | |
JP2005179264A (ja) | 体重増加抑制剤 | |
WO2023063322A1 (ja) | 炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤 | |
KR101949741B1 (ko) | 피놀렌산 고함유 모노갈락토실디아실글리세롤 제조방법 | |
JP5758563B2 (ja) | ヒアルロニダーゼ活性阻害剤、及び腫瘍壊死因子産生抑制剤 | |
JP6944148B2 (ja) | リパーゼ阻害剤 | |
JP2003171272A (ja) | 10トランス,12シス−共役リノール酸を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
KR20230143670A (ko) | 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 항산화용 조성물 | |
KR20230143669A (ko) | 락토바실러스 플란타룸 mg989를 포함하는 항산화용 조성물 | |
AU2011247864B2 (en) | A method of preparing a glycoside of a mono- or diacylglycerol product from a plant material | |
CN111278984A (zh) | 氢氧化脂肪酸的均聚物及其制造方法 | |
JP2000290178A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP2018193313A (ja) | 精巣障害予防及び/又は改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110407 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120628 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120806 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120925 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120925 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 5099946 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151005 Year of fee payment: 3 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |