WO2023063322A1 - 炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤 - Google Patents

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WO2023063322A1
WO2023063322A1 PCT/JP2022/037897 JP2022037897W WO2023063322A1 WO 2023063322 A1 WO2023063322 A1 WO 2023063322A1 JP 2022037897 W JP2022037897 W JP 2022037897W WO 2023063322 A1 WO2023063322 A1 WO 2023063322A1
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mass
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diacylglycerol
linolenic acid
barrier function
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PCT/JP2022/037897
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慧門 佐山
聡子 深川
准子 石川
綾 佐々木
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花王株式会社
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to preventive, therapeutic or ameliorating agents for inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis.
  • Atopic dermatitis is one of the skin diseases accompanied by inflammation, which is caused by genetic and environmental factors. Recent studies have revealed that the pathogenesis of atopic dermatitis involves both immunological abnormalities and defects in skin barrier function.
  • the barrier function of the skin is mainly borne by the stratum corneum and the sebum membrane that covers its surface, and when they function normally, it prevents water loss from the body and prevents the entry of various stimuli and substances from the outside world.
  • ⁇ -Linolenic acid (C18:3, ALA) is a ⁇ 3 highly unsaturated fatty acid that is abundantly contained in linseed oil and perilla seed oil. ⁇ -Linolenic acid is reported to have antiarteriosclerotic, hypertensive, and antiallergic effects. In addition, it has been reported that ingestion of linseed oil improves the value of transepidermal water loss (TEWL) in dry and sensitive skin (Non-Patent Document 1). On the other hand, it has been reported that fats and oils containing a high concentration of diacylglycerol suppress the increase in blood triglycerides (neutral fats) after meals and have physiological effects such as less accumulation in the body.
  • TEWL transepidermal water loss
  • Patent Document 1 15 to 90% by weight of the constituent fatty acids are ⁇ 3 unsaturated fatty acids with less than 20 carbon atoms, and cis ⁇ 3 unsaturated fatty acids / (cis ⁇ 6 unsaturated fatty acids + saturated fatty acids + trans It is reported that a fat composition containing 60 to 100% by weight of diglyceride with a weight ratio of 1 to 6 (unsaturated fatty acid) is excellent in visceral fat burning property and body fat burning property. However, it is not known that diacylglycerol-containing fats and oils containing a large amount of ⁇ -linolenic acid as a constituent fatty acid are useful for preventing or treating inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis.
  • Patent Document 1 JP-A-2002-138296
  • Non-Patent Document 1 Jean-Marc Maurette. OCL. 2008, 15(4), 257-261
  • the present invention relates to the following 1) to 12).
  • oils and fats that are above.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more, for use in the prevention, treatment or improvement of inflammatory skin diseases. oils and fats.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more for the prevention, treatment or improvement of inflammatory skin diseases.
  • AD dermatitis score
  • TEWL transepidermal water loss
  • the present invention relates to providing a preventive, therapeutic or ameliorating agent for inflammatory skin diseases.
  • the present inventors used atopic dermatitis model mice to evaluate the effectiveness of diacylglycerol-containing fats and oils rich in ⁇ -linolenic acid.
  • the dermatitis score and the thickening of the auricle were suppressed, the increase in transepidermal water loss (TEWL) was suppressed, and the increase in various cytokines related to inflammatory skin diseases was suppressed. is useful for prevention or treatment of inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis.
  • pharmaceuticals, foods, etc. are provided that are effective in preventing, treating, or improving inflammatory skin diseases by suppressing dermatitis and improving skin barrier function.
  • fat refers to an ester compound of fatty acid and glycerin, and includes any one or more of monoacylglycerol, diacylglycerol and triacylglycerol. There are no particular restrictions on the type of fat and oil, and any fat or oil that can be used as an edible fat or oil may be used.
  • the fats and oils used in the present invention are those in which the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acids constituting the fat is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more.
  • fat and oil in which the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting the fat is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more is simply referred to as “the fat of the present invention. ” may be stated.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acids constituting the fats and oils of the present invention is 40% by mass or more, preferably 45% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, and still more preferably from the viewpoint of physiological effects. It is 52% by mass or more, and from the viewpoint of oxidation stability, it is preferably 80% by mass or less, more preferably 70% by mass or less, and even more preferably 60% by mass or less.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more and 80% by mass or less, preferably 45% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or more and 80% by mass or less, and more preferably.
  • the fatty acid amount in this specification is a free fatty acid conversion amount.
  • the constituent fatty acids other than ⁇ -linolenic acid that constitute fats and oils are not particularly limited, and may be either saturated fatty acids or unsaturated fatty acids.
  • the content of unsaturated fatty acids in the fatty acids constituting the oils is preferably 60% by mass or more and 100% by mass or less, more preferably 70% by mass or more and 100% by mass or less. , more preferably 75% by mass or more and 99% by mass or less, more preferably 80% by mass or more and 98% by mass or less.
  • the number of carbon atoms in the unsaturated fatty acid is preferably 14-24, more preferably 16-22, from the viewpoint of physiological effects.
  • the content of linoleic acid (C18:2) in fatty acids constituting fats and oils is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, from the viewpoint of industrial productivity. Therefore, it is preferably 40% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, and still more preferably 20% by mass or less.
  • the content of linoleic acid (C18:2) in fatty acids constituting fats and oils is preferably 5% by mass or more and 40% by mass or less, more preferably 10% by mass or more and 30% by mass or less, and still more preferably 10% by mass. It is more than 20 mass % or less.
  • the content of oleic acid (C18:1) in fatty acids constituting fats and oils is preferably 10% by mass or more from the viewpoint of industrial productivity, and preferably 50% by mass from the viewpoint of physiological effects. % or less, more preferably 40 mass % or less, and still more preferably 30 mass % or less.
  • the content of oleic acid (C18:1) in fatty acids constituting fats and oils is preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, more preferably 10% by mass or more and 40% by mass or less, and still more preferably 10% by mass. It is more than 30 mass % or less.
  • the total content of saturated fatty acids in fatty acids constituting fats and oils is preferably 6.0% by mass or less, more preferably 5.5% by mass or less, from the viewpoint of appearance, physiological effects, and industrial productivity of fats and oils. Preferably, it is 5.0% by mass or less. Moreover, from the point of industrial productivity, it is preferably 0.5% by mass or more.
  • the total content of saturated fatty acids in fatty acids constituting fats and oils is preferably 0.5% by mass or more and 6.0% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more and 5.5% by mass or less, and still more preferably 0%. .5% by mass or more and 5.0% by mass or less.
  • the type of saturated fatty acid is not particularly limited, saturated fatty acids with 14 to 24 carbon atoms are preferred, saturated fatty acids with 16 to 22 carbon atoms are more preferred, and saturated fatty acids with 16, 18 and 20 carbon atoms are even more preferred.
  • the content of diacylglycerol in the oil and fat of the present invention is 25% by mass or more, but from the viewpoint of effective expression of the effect and physiological effect, it is preferably 30% by mass or more, more preferably 50% by mass or more.
  • the content of diacylglycerol in the oil is preferably 25% by mass or more and 96% by mass or less, more preferably 30% by mass or more and 96% by mass or less, still more preferably 50% by mass or more and 96% by mass or less, still more preferably 50% by mass.
  • % or more and 95 mass % or less more preferably 55 mass % or more and 95 mass % or less, more preferably 60 mass % or more and 95 mass % or less, still more preferably 65 mass % or more and 95 mass % or less, still more preferably 65 mass % or more 94% by mass or less, more preferably 70% by mass or more and 94% by mass or less, more preferably 80% by mass or more and 94% by mass or less, still more preferably 83% by mass or more and 94% by mass or less, still more preferably 84% by mass or more and 94% by mass % or less.
  • the fatty acid that constitutes diacylglycerol may be either a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid. It is preferable from the point of exhibiting an effect effectively.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting diacylglycerol is preferably 45% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, and still more preferably 52% by mass or more. From the viewpoint of stability, the content is preferably 80% by mass or less, more preferably 70% by mass or less, and even more preferably 60% by mass or less.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting diacylglycerol is 40% by mass or more and 80% by mass or less, preferably 45% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or more and 80% by mass or less, and more It is preferably 50% by mass or more and 70% by mass or less, more preferably 52% by mass or more and 70% by mass or less, and still more preferably 52% by mass or more and 60% by mass or less.
  • the fats and oils of the present invention may contain triacylglycerol, and the content thereof is preferably 1% by mass or more, more preferably 2% by mass or more, and still more preferably It is 5% by mass or more, and preferably 75% by mass or less, more preferably 72% by mass or less, more preferably 50% by mass or less, and more preferably 25% by mass or less.
  • the content of triacylglycerol in fats and oils is preferably 1% by mass or more and 75% by mass or less, more preferably 2% by mass or more and 75% by mass or less, still more preferably 2% by mass or more and 72% by mass or less, still more preferably 5% by mass or more.
  • the content of monoacylglycerol in fats and oils is preferably 3% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, still more preferably 1.51% by mass, from the viewpoint of flavor and industrial productivity of fats and oils. or less, and preferably more than 0% by mass.
  • the content of monoacylglycerol in fats and oils may be 0% by mass. From the viewpoint of industrial productivity of fats and oils, it is preferable that the triacylglycerol, diacylglycerol and monoacylglycerol have the same fatty acid composition.
  • the fats and oils of the present invention may contain free fatty acids or salts thereof as impurities.
  • the content of free fatty acids or salts thereof in fats and oils is preferably 3% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, still more preferably 1% by mass or less, and preferably 0% by mass, from the viewpoint of flavor.
  • the content of free fatty acids or salts thereof in fats and oils may be 0% by mass.
  • the fats and oils of the present invention can be obtained by an esterification reaction between fatty acids derived from fats and oils and glycerin, a transesterification reaction (glycerolysis) between fats and oils and glycerin, and the like. Ordinary edible oils and fats may be mixed as necessary.
  • the esterification reaction and the glycerolysis reaction can be performed by chemical methods using chemical catalysts such as alkali metals or their alloys, oxides and hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals, and lipases. enzymatic method using the enzyme of Among them, from the viewpoint of controlling the fatty acid composition, an esterification reaction between a fatty acid (fractionated fatty acid) obtained by hydrolyzing fats and oils described below and glycerin is preferable.
  • the origin of the fat is not particularly limited as long as it can be used as an edible fat, and may be either vegetable fat or animal fat.
  • oils and fats can include oils and fats. These oils may be used alone, or may be used by appropriately mixing them. Among them, from the viewpoint of usability, it is preferable to use vegetable oils and fats, and it is preferable to use liquid oils and fats that are excellent in low temperature resistance. It is preferable to use two or more types of fats and oils because they contain abundant amounts of ⁇ -linolenic acid. Liquid fats and oils refer to fats and oils that are liquid at 20° C. when a cooling test according to the standard fat analysis test method 2.3.8-27 is carried out. Moreover, the edible fat is preferably a refined fat that has undergone a refining process.
  • Oil-derived fatty acids can be obtained by hydrolyzing fats and oils.
  • Methods for hydrolyzing fats and oils include a high-temperature high-pressure decomposition method and an enzymatic decomposition method.
  • the high-temperature and high-pressure cracking method is a method for obtaining fatty acids and glycerin by adding water to fats and oils and reacting them under high temperature and high pressure conditions.
  • the enzymatic decomposition method is a method of obtaining fatty acids and glycerin by adding water to fats and oils and reacting them under low temperature conditions using fat hydrolase as a catalyst.
  • a hydrolysis reaction can be performed according to a conventional method.
  • Fractionation methods include solvent fractionation, natural fractionation (dry fractionation), and wetting agent fractionation.
  • Means for removing the precipitated solid include static separation, filtration, centrifugal separation, and a method of mixing and separating the fatty acid with an aqueous wetting agent solution.
  • the esterification reaction between fatty acids derived from fats and oils and glycerin is preferably carried out under mild conditions by an enzymatic method because it is excellent in terms of flavor and the like.
  • the amount of enzyme to be used can be appropriately determined in consideration of the activity of the enzyme, but in the case of using an immobilized enzyme, from the viewpoint of improving the reaction rate, it is preferably is 1 to 30% by mass, more preferably 2 to 20% by mass.
  • the reaction temperature for the esterification reaction is preferably 0 to 100°C, more preferably 20 to 80°C, still more preferably 30 to 60°C, from the viewpoints of improving the reaction rate and suppressing deactivation of the enzyme.
  • the reaction time is preferably 15 hours or less, more preferably 1 to 12 hours, still more preferably 2 to 10 hours, from the viewpoint of industrial productivity.
  • means for contacting the fatty acid and glycerin include immersion, stirring, and passing through a column filled with immobilized lipase using a pump or the like.
  • a purification process that is usually used for fats and oils may be performed. Specifically, steps such as distillation treatment, acid treatment, washing with water, decolorization, and deodorization can be mentioned.
  • the dermatitis score representing the degree of progression of atopic dermatitis and the thickening of the auricle are suppressed, and transepidermal water transpiration is suppressed. (TEWL) increase was inhibited.
  • mRNA expression analysis in the skin at the dermatitis-induced site showed that IL-4, a major Th2 cytokine, and cytokines secreted from innate immune cells and keratinocytes were observed in the group ingested with the oil of the present invention.
  • IL-1 ⁇ , IL-6, TSLP, and IL-33 expression were suppressed.
  • the cytokine whose expression elevation is suppressed by the oil of the present invention can be used not only for atopic dermatitis but also for various inflammatory skin diseases such as seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, and erythema nodosum. It has been reported that it contributes to the deterioration of the inflammatory response and barrier function in diseases (reference; Adalsteinsson JA, Kaushik S, et al. Exp Dermatol. 2020 May;29(5):481-489, Lee HY 2013;2013:916497, Belge K, et al. F1000Prime Rep.
  • the fats and oils of the present invention can be an agent for preventing, treating or improving inflammatory skin diseases, an agent for improving skin barrier function (hereinafter also referred to as "an agent for preventing, treating or improving inflammatory skin diseases, etc.”), It can be used to prevent, treat or improve skin diseases, improve skin barrier function, and can be used to produce agents for preventing, treating or improving inflammatory skin diseases.
  • "use" can be use in humans or non-human animals, and can be therapeutic or non-therapeutic.
  • Non-therapeutic means not including medical procedures, i.e., methods of surgery, treatment or diagnosis of humans, and more specifically, medical practitioners or persons under the direction of a physician It is a concept that does not include a method of performing surgery, therapy or diagnosis on a patient.
  • inflammatory skin diseases examples include atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, erythema nodosum, neonatal acne, Acne-like rash, eczema, folliculitis, baby eczema, dry skin and the like. Among them, it is suitable for atopic dermatitis.
  • Atopic dermatitis refers to a chronic disease whose main lesion is itchy eczema with repeated exacerbations and remissions.
  • Skin barrier function means the function of preventing moisture from evaporating from the inside of the skin and the function of preventing substances from entering the skin from the outside.
  • the present invention is suitable for improving the function of preventing evaporation of water from the inside of the skin (moisture permeation barrier function). Improving the skin barrier function makes it possible to treat or improve xerosis (deficiency of sebum), deficient sebaceous eczema, etc. caused by a decrease in skin barrier function.
  • Prevention refers to preventing or delaying the onset of a disease or condition in an individual or reducing an individual's risk of developing a disease or condition.
  • “Amelioration” refers to amelioration of a disease, symptom or condition, prevention or delay of worsening of a disease, symptom or condition, or reversal, prevention or delay of progression of a disease or condition.
  • treatment includes amelioration of symptoms in addition to complete cure of disease.
  • the prophylactic, therapeutic or ameliorating agent for inflammatory skin diseases of the present invention itself can be used as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, drugs for improving skin barrier function, for the prevention, treatment or improvement of inflammatory skin diseases. It can be a food or feed, and can be a material or formulation used by being mixed with the drug, quasi-drug, cosmetic, food, or feed.
  • the pharmaceuticals (including quasi-drugs, hereinafter the same) contain the oil of the present invention as an active ingredient for preventing, treating or improving inflammatory skin diseases and improving skin barrier function.
  • the drug may contain a pharmaceutically acceptable carrier or other active ingredient, pharmacological ingredient, etc., as necessary, as long as the function of the active ingredient is not lost.
  • the medicament can be administered in any dosage form. Dosage forms include, for example, tablets (including chewable tablets), capsules, granules, powders, oral solid formulations such as lozenges, oral liquid formulations, oral liquid formulations such as syrups, injections, suppositories, and inhalation. Examples include parenteral preparations such as drugs, percutaneous absorption agents, and external preparations.
  • a preferred mode of administration is oral administration.
  • the size of the form can be arbitrarily adjusted according to the purpose of use.
  • Formulations of such various dosage forms may optionally contain pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, binders, fillers, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, Buffers, osmotic pressure adjusters, pH adjusters, emulsifiers, preservatives, stabilizers, preservatives, thickeners, fluidity improvers, flavoring agents, foaming agents, fragrances, coating agents, diluents, etc. It can be prepared according to a conventional method by appropriately combining with the medicinal ingredients of
  • the cosmetic contains the oil of the present invention as an active ingredient for preventing or improving inflammatory skin diseases and improving skin barrier function. Furthermore, the cosmetics may contain carriers acceptable for cosmetics, or other active ingredients, medicinal ingredients, cosmetic ingredients, etc., as necessary, as long as the functions of the active ingredients are not lost.
  • Preferred examples of cosmetics containing the oil of the present invention include face and body cosmetics (e.g., lotions, gels, creams, packs, etc.), make-up cosmetics, face or body cleansers, and the like. . Each formulation of such cosmetics can be manufactured according to a conventional method.
  • Examples of carriers acceptable for cosmetics include various oils, surfactants, gelling agents, buffers, preservatives, antioxidants, solvents, dispersants, chelating agents, thickeners, ultraviolet absorbers, emulsifiers, Stabilizers, pH adjusters, pigments, fragrances, and the like can be mentioned.
  • Other active ingredients, medicinal ingredients, and cosmetic ingredients include, for example, plant extracts, bactericides, moisturizers, anti-inflammatory agents, antibacterial agents, keratolytic agents, cooling agents, antiseborrheic agents, cleansers, and makeup ingredients. etc.
  • the food contains the oil of the present invention as an active ingredient for preventing or improving inflammatory skin diseases and improving skin barrier function.
  • Foods that claim to prevent or improve the symptoms of inflammatory skin diseases or improve the skin barrier function, and for which labeling to that effect has been permitted or notified as necessary foods for specified health use, functional labeled foods, foods for special dietary uses, etc.). Examples of indications include "helps to retain moisture in the skin and has the function of relieving dryness", "have the function of alleviating skin discomfort", and the like.
  • Foods for which function labeling has been permitted or notified can be distinguished from ordinary foods.
  • the form of food can be solid, semi-solid or liquid (eg beverage).
  • Examples include various food compositions (breads, cakes, noodles, confectionery, frozen foods, ice creams, candies, sprinkles, soups, dairy products, shakes, beverages, seasonings, etc.), and further , and nutritional supplement compositions in the same form as the above-described oral administration formulations (solid formulations such as granules, powders, tablets, capsules, microcapsules, and lozenges).
  • Foods in various forms can be used in the present invention to add oils and fats to any food material, or other active ingredients, or additives acceptable for foods (e.g., solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, acidulants, Sweeteners, bittering agents, pH adjusters, stabilizers, colorants, UV absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, sticking agents, dispersants, fluidity improvers, wetting agents, fragrances, seasonings , flavor modifier), etc., and can be prepared according to a conventional method.
  • solvents, softeners, oils, emulsifiers preservatives, acidulants, Sweeteners, bittering agents, pH adjusters, stabilizers, colorants, UV absorbers, antioxidants, humectants, thickeners, sticking agents, dispersants, fluidity improvers, wetting agents, fragrances, seasonings , flavor modifier), etc.
  • the feed contains the oil of the present invention as an active ingredient for preventing or improving inflammatory skin diseases and improving skin barrier function.
  • the form of feed is preferably in the form of pellets, flakes, mash, or liquid. Examples include feed, pet food used for dogs, cats, small birds, and the like.
  • the feed contains the oil and fat of the present invention and other feed materials such as meat, protein, grains, rice bran, lees, sugars, vegetables, vitamins, minerals, gelling agents, shape retention agents, and pH adjusters. , seasonings, preservatives, nutritional supplements, etc., and can be prepared according to a conventional method.
  • the content of the fats and oils of the present invention in the formulation cannot be generalized because it varies depending on the form of the formulation. It is 99.8% by mass or less.
  • the dosage or amount of the oil or fat used in the present invention can be an amount that can achieve the effects of the present invention.
  • the dose or amount used may vary according to the target species, body weight, sex, age, condition, or other factors. For example, it is 0.3 to 15 g as the fat of the invention.
  • the above formulations can be administered or used according to any dosage regimen, but can be administered or used once a day or more in divided doses for 1 day or more, preferably 7 days or more, more preferably 14 days or more, and even more preferably 30 days or more. It can be administered or used repeatedly and continuously for days or longer.
  • the preventive, therapeutic or ameliorating agent for inflammatory skin diseases of the present invention is preferably administered or used in the form of an oil composition.
  • the content of the fat of the present invention in the fat composition is preferably 90% by mass or more, from the viewpoint of usability. It is preferably 95% by mass or more, preferably 100% by mass or less, and more preferably 99.9% by mass or less.
  • the oil and fat composition preferably contains an antioxidant in terms of flavor, oxidation stability, coloration suppression, and the like.
  • the content of the antioxidant in the oil and fat composition is preferably 0.005% by mass or more and 1.0% by mass or less, more preferably 0.04% by mass or more, from the viewpoints of flavor, oxidation stability, coloration suppression, etc. It is 0.75% by mass or less, more preferably 0.08% by mass or more and 0.5% by mass or less.
  • Antioxidants are not particularly limited as long as they are used in foods, and include natural antioxidants, lecithin, tocopherol, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, dibutylhydroxytoluene (BHT) and butylhydroxyanisole (BHA). At least one selected from, etc. is preferable.
  • Subjects to whom the preventive, therapeutic or ameliorating agents for inflammatory skin diseases or the like of the present invention are administered or used include humans who desire prevention, treatment or improvement of inflammatory skin diseases, preferably atopic dermatitis, and skin barrier function. Humans, etc. who desire improvement can be mentioned. Examples of non-human animals include non-human mammals such as apes and other primates.
  • the present invention further discloses the following aspects.
  • ⁇ 1> Prevention of inflammatory skin diseases using, as an active ingredient, a fat containing 40% by mass or more of ⁇ -linolenic acid and 25% by mass or more of diacylglycerol in the fatty acids constituting the fat; A therapeutic or ameliorating agent.
  • a skin barrier function-improving agent comprising, as an active ingredient, a fat containing 40% by mass or more of ⁇ -linolenic acid and 25% by mass or more of diacylglycerol in the fatty acids constituting the fat.
  • a food for improving skin barrier function containing, as an active ingredient, a fat containing 40% by mass or more of ⁇ -linolenic acid and 25% by mass or more of diacylglycerol in the fatty acids constituting the fat.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting the fat is preferably 45% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, still more preferably 52% by mass or more, and preferably 80% by mass. %, more preferably 70% by mass or less, more preferably 60% by mass or less, and 40% by mass or more and 80% by mass or less, preferably 45% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or more.
  • the content of linoleic acid (C18:2) in the fatty acid constituting the fat is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, and preferably 40% by mass or less, more preferably is 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, preferably 5% by mass or more and 40% by mass or less, more preferably 10% by mass or more and 30% by mass or less, still more preferably 10% by mass or more
  • the content of oleic acid (C18:1) in the fatty acid constituting the fat is preferably 10% by mass or more, and is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and still more preferably is 30% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, more preferably 10% by mass or more and 40% by mass or less, still more preferably 10% by mass or more and 30% by mass or less ⁇ 1 > to the agent or food according to any one of ⁇ 6>.
  • the content of diacylglycerol in the oil is preferably 30% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, still more preferably 55% by mass or more, still more preferably 60% by mass or more, and still more preferably 65% by mass.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting diacylglycerol is preferably 40% by mass or more, more preferably 45% by mass or more, still more preferably 50% by mass or more, and still more preferably 52% by mass or more.
  • 80% by mass or less more preferably 70% by mass or less, still more preferably 60% by mass or less, preferably 40% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 45% by mass or more 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or more and 80% by mass or less, more preferably 50% by mass or more and 70% by mass or less, still more preferably 52% by mass or more and 70% by mass or less, still more preferably 52% by mass or more and 60% by mass % or less, the agent or food according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>.
  • Inflammatory skin disease preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebum-deficient eczema, erythema nodosum, neonatal acne/acne-like rash, eczema, hair Capsulitis, infantile eczema, or dry skin, more preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, or erythema nodosum, more preferably atopic
  • the agent or food according to any one of ⁇ 1>, ⁇ 3>, ⁇ 5> to ⁇ 9>, which is dermatitis.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more, and the content of diacylglycerol is 25% by mass for producing an agent for preventing, treating, or improving inflammatory skin diseases. % or more.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more, and the content of diacylglycerol is 25% by mass, for use in the prevention, treatment or improvement of inflammatory skin diseases. Fats and oils that are above.
  • the content of ⁇ -linolenic acid in fatty acids constituting fats and oils is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more.
  • Non-therapeutic use of certain oils is 40% by mass or more and the content of diacylglycerol is 25% by mass or more.
  • Inflammatory skin disease preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebum-deficient eczema, erythema nodosum, neonatal acne/acne-like rash, eczema, hair Capsulitis, infantile eczema, or dry skin, more preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, or erythema nodosum, more preferably atopic
  • ⁇ 16> An oil containing 40% by mass or more of ⁇ -linolenic acid and 25% by mass or more of diacylglycerol in fatty acids constituting the oil for producing a skin barrier function improving agent. use.
  • Oils and fats having a content of ⁇ -linolenic acid of 40% by mass or more and a content of diacylglycerol of 25% by mass or more in fatty acids constituting the fats and oils for use in improving skin barrier function.
  • ⁇ 19> The oil or use according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 18>, wherein the skin barrier function is preferably moisture permeation barrier function.
  • ⁇ 20> The fat or oil according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 19>, wherein the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting the diacylglycerol is 40% by mass or more.
  • Inflammatory skin diseases preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebum-deficient eczema, erythema nodosum, neonatal acne/acneiform eruption, eczema, hair Capsulitis, infantile eczema, or dry skin, more preferably atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, or erythema nodosum, more preferably atopic
  • the method according to ⁇ 21> which is dermatitis.
  • ⁇ 23> Improving the skin barrier function by administering or applying to a subject an oil having a content of ⁇ -linolenic acid of 40% by mass or more and a content of diacylglycerol of 25% by mass or more in the fatty acids constituting the oil. How to improve.
  • ⁇ 24> The method according to ⁇ 23>, wherein the skin barrier function is preferably a moisture permeation barrier function.
  • ⁇ 25> The method according to any one of ⁇ 21> to ⁇ 24>, wherein the content of ⁇ -linolenic acid in the fatty acid constituting the diacylglycerol is 40% by mass or more.
  • Example 1 [Preparation of oil and special feed] Fatty acids obtained by enzymatically hydrolyzing linseed oil (manufactured by Archer Daniels Midland) were fractionated by cooling and centrifugation to obtain fractionated fatty acids. 300 parts by mass of the obtained fractionated fatty acid and 47 parts by mass of glycerin were mixed, and an esterification reaction was performed using a commercially available immobilized 1,3-position selective lipase (Novozyme) as a catalyst. After removing the immobilized enzyme by filtration, the reaction product was subjected to molecular distillation, followed by acid treatment and water washing to obtain a treated oil. After deodorizing the treated oil, an antioxidant was added to prepare a linseed oil-derived diacylglycerol (DAG)-containing oil (lin-DAG).
  • DAG linseed oil-derived diacylglycerol
  • the same antioxidant as lin-DAG was added to lin-TAG and soy-TAG at the same concentration.
  • AIN-93G Oriental Yeast Co., Ltd.
  • AIN-93G Used as mouse feed from which soybean oil (7% by mass) and cornstarch (3% by mass) originally contained are removed, and 10% by mass of any of the above fats and oils
  • Three types of special diets were prepared by addition.
  • Table 1 shows the glyceride and fatty acid compositions of lin-DAG, lin-TAG and soy-TAG.
  • the C18:3 unsaturated fatty acid in the fatty acid composition in Table 1 is ⁇ -linolenic acid.
  • Table 2 shows the fatty acid compositions of lin-DAG, lin-TAG and soy-TAG diacylglycerols.
  • the method for analyzing the fatty acid composition of diacylglycerol is as follows. After extracting and derivatizing the DAG fraction from each fat sample, it was analyzed by gas chromatography (GLC method) under the following conditions. At this time, the measurement method complied with American Oil Chemists' Society (AOCS) Official Method Ce 1f-96. The C18:3 unsaturated fatty acid in the fatty acid composition in Table 2 is ⁇ -linolenic acid.
  • Biosta AD ointment (Biosta Co., Ltd.) containing Dermatophagoides farinae-derived allergen was evenly applied to the back of the neck and auricle of the mice in the percutaneous sensitization group.
  • 150 ⁇ L of a 4 mass% sodium dodecyl sulfate (SDS) aqueous solution was evenly applied to the back of the neck and auricle of the mouse to induce rough skin, and then 100 mg of Biosta AD ointment was again applied to the same site. applied evenly.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • the dermatitis score was evaluated according to each index in Table 3 below. Each index, i) redness/bleeding, (ii) crust formation/dryness, (iii) edema, (iv) abrasion/tissue loss, was evaluated, and the sum of the scores obtained was evaluated. The value (0-12 points) was taken as the final dermatitis score.
  • RNA expression analysis in the skin at the dermatitis-induced site was performed as follows. Total RNA was extracted from the collected cervical back skin using RNeasy Mini Kit (QIAGEN) according to the recommended protocol. cDNA was synthesized from the obtained total RNA using SuperScript TM VILO TM cDNA Synthesis Kit (Thermo Fisher Scientific) according to the recommended protocol. After that, by performing real-time PCR using the obtained cDNA, the expression analysis of mRNA of various cytokines contained in the skin of the dermatitis-induced disease site was performed.
  • mRNA expression levels were detected by preparing samples using Taqman TM Fast Universal PCR Master Mix (2 ⁇ ) (Applied Biosystems) and Taqman TM probes specific to each gene.
  • Taqman TM probes used in expression analysis of various cytokine genes are shown in Table 4 below.
  • RPLP0 was also used as an endogenous control.
  • cytokines are responsible for various conditions such as seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebaceous eczema, erythema nodosum, neonatal acne/acne-like rash, eczema, folliculitis, infantile eczema, and dry skin. It has been reported that it contributes to the inflammatory response and decreased barrier function in inflammatory skin diseases.
  • the oil of the present invention can be used for atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, sebum-deficient eczema, erythema nodosum, neonatal acne/acneiform eruption, eczema, It can be said to be useful as an agent for preventing, treating or improving various inflammatory skin diseases such as folliculitis, infantile eczema and dry skin.

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Abstract

炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤の提供。　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。

Description

炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤
　本発明は、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤に関する。
　アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は炎症を伴う皮膚疾患の一つで、遺伝的要因や環境要因により引き起こされる疾患である。近年の研究により、アトピー性皮膚炎の病態形成には、免疫学的異常と皮膚バリア機能の欠損の両方が関わっていることが明らかとなっている。皮膚のバリア機能は、主に角質層やその表面を覆う皮脂膜により担われ、それらが正常に機能することで体内からの水分損失を防ぎ、外界からの様々な刺激や物質の侵入を防いでいる。ところが、アトピー性皮膚炎の患者に多くみられるアトピックドライスキンにおいては皮膚バリア機能が破綻し、環境アレルゲンや刺激の侵入と湿疹の発症、悪化、痒みの誘発が悪循環的に作用して、病態の慢性化、難治化を引き起こしている。皮膚バリア機能の異常は、尋常性乾癬や他の類似の皮膚状態の患者でも顕著である。そのため、アトピー性皮膚炎等の治療にあたっては、炎症抑制と共に皮膚バリア機能の正常化により症状を寛解状態へ導くことが重要となる。
　α－リノレン酸（Ｃ１８：３、ＡＬＡ）は、亜麻仁油やシソ実油に多く含まれるω３系高度不飽和脂肪酸である。α－リノレン酸は、抗動脈硬化作用、高血圧作用、抗アレルギー作用等があることが報告されている。また、亜麻仁油の摂取で、乾燥・敏感肌の経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の値が改善することが報告されている（非特許文献１）。
　一方、ジアシルグリセロールを高濃度に含む油脂は、食後の血中トリグリセリド（中性脂肪）の増加を抑制し、体内への蓄積性が少ない等の生理作用を有することが報告されている。例えば、特許文献１では、構成脂肪酸の１５～９０重量％が炭素数２０未満のω３系不飽和脂肪酸であり、シス型ω３系不飽和脂肪酸／（シス型ω６系不飽和脂肪酸＋飽和脂肪酸＋トランス型不飽和脂肪酸）の重量比が１～６であるジグリセリドを６０～１００重量％含有する油脂組成物は、内臓脂肪燃焼性及び体脂肪燃焼性等に優れていることが報告されている。
　しかしながら、構成脂肪酸としてα－リノレン酸を多く含むジアシルグリセロール含有油脂がアトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の予防又は治療に有用であることは知られていない。
　　（特許文献１）特開２００２－１３８２９６号公報
　　（非特許文献１）Jean-Marc Maurette. OCL. 2008、15(4)、257-261
　すなわち、本発明は、以下の１）～１２）に係るものである。
１）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。
２）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善剤。
３）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防又は改善用食品。
４）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善用食品。
５）炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
６）炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
７）炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
８）皮膚バリア機能改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
９）皮膚バリア機能改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
１０）皮膚バリア機能を改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
１１）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善方法。
１２）油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、皮膚バリア機能の改善方法。
皮膚炎スコア（ＡＤ）の変化を示すグラフ。 耳介の肥厚の変化を示すグラフ。 経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の変化を示すグラフ。 皮膚炎誘導部位のサイトカイン発現解析結果を示すグラフ。
発明の詳細な説明
　本発明は、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤を提供することに関する。
　本発明者は、アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いて、α－リノレン酸を多く含むジアシルグリセロール含有油脂の有効性を評価した結果、α－リノレン酸を多く含むジアシルグリセロール含有油脂を添加した餌で飼育したマウスでは皮膚炎スコアと耳介の肥厚が抑制され、また、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の上昇が抑制され、また、炎症性皮膚疾患に係る各種サイトカインの上昇が抑制され、当該油脂はアトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の予防又は治療に有用であることを見出した。
　本発明によれば、皮膚炎の抑制と皮膚バリア機能の改善により炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善に有効な医薬品、食品等が提供される。
　本発明において「油脂」とは、脂肪酸とグリセリンとのエステル化合物を指し、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール及びトリアシルグリセロールのいずれか１種以上を含むものである。油脂の種類に特に制限はなく、食用油脂として使用できるものであれば何れでもよい。
　本発明に用いる油脂は、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂である。以下、本明細書において「油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂」を単に「本発明の油脂」と記載することがある。
　本発明の油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量は４０質量％以上であるが、生理効果の点から、好ましくは４５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５２質量％以上であり、また、酸化安定性の点から、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下である。
　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量は、４０質量％以上８０質量％以下、好ましくは４５質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上６０質量％以下である。なお、本明細書における脂肪酸量は遊離脂肪酸換算量である。
　本発明において、油脂を構成するα－リノレン酸以外の構成脂肪酸としては、特に限定されず、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよい。
　油脂の風味・工業的生産性の点からは、油脂を構成する脂肪酸中の不飽和脂肪酸の含有量は、好ましくは６０質量％以上１００質量％以下、より好ましくは７０質量％以上１００質量％以下、更に好ましくは７５質量％以上９９質量％以下、更に好ましくは８０質量％以上９８質量％以下である。不飽和脂肪酸の炭素数は、生理効果の点から、好ましくは１４～２４、より好ましくは１６～２２である。
　油脂を構成する脂肪酸中のリノール酸（Ｃ１８：２）の含有量は、工業的生産性の点から、好ましくは５質量％以上、より好ましくは１０質量％以上であり、また、生理効果の点から、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下、更に好ましくは２０質量％以下である。
　油脂を構成する脂肪酸中のリノール酸（Ｃ１８：２）の含有量は、好ましくは５質量％以上４０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上３０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である。
　また、油脂を構成する脂肪酸中のオレイン酸（Ｃ１８：１）の含有量は、工業的生産性の点から、好ましくは１０質量％以上であり、また、生理効果の点から、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下である。
　油脂を構成する脂肪酸中のオレイン酸（Ｃ１８：１）の含有量は、好ましくは１０質量％以上５０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上４０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以上３０質量％以下である。
　油脂を構成する脂肪酸中の飽和脂肪酸の合計含有量は、外観、生理効果、油脂の工業的生産性の点から、好ましくは６．０質量％以下、より好ましくは５．５質量％以下、更に好ましくは５．０質量％以下である。また、工業的な生産性の点から、好ましくは０．５質量％以上である。
　油脂を構成する脂肪酸中の飽和脂肪酸の合計含有量は、好ましくは０．５質量％以上６．０質量％以下、更に好ましくは０．５質量％以上５．５質量％以下、更に好ましくは０．５質量％以上５．０質量％以下である。
　飽和脂肪酸の種類は特に限定されないが、好ましくは炭素数１４～２４の飽和脂肪酸、より好ましくは炭素数１６～２２の飽和脂肪酸、更に好ましくは炭素数１６、１８、２０の飽和脂肪酸である。
　本発明の油脂中のジアシルグリセロールの含有量は２５質量％以上であるが、効果を有効に発現する点、生理効果の点から、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５５質量％以上、更に好ましくは６０質量％以上、更に好ましくは６５質量％以上、更に好ましくは７０質量％以上、更に好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは８３質量％以上、更に好ましくは８４質量％以上であり、また、好ましくは９６質量％以下、より好ましくは９５質量％以下、更に好ましくは９４質量％以下である。
　油脂中のジアシルグリセロールの含有量は、好ましくは２５質量％以上９６質量％以下、より好ましくは３０質量％以上９６質量％以下、更に好ましくは５０質量％以上９６質量％以下、更に好ましくは５０質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは５５質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６０質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６５質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６５質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは７０質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８０質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８３質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８４質量％以上９４質量％以下である。
　本発明において、ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸は飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸のいずれであってもよいが、ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であることが効果を有効に発現する点から好ましい。
　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量は、同様の点から、好ましくは４５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５２質量％以上であり、また、酸化安定性の点から、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下である。
　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量は、４０質量％以上８０質量％以下、好ましくは４５質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上６０質量％以下である。
　本発明の油脂は、トリアシルグリセロールを含有していてもよく、その含有量は、油脂の工業的生産性の点から、好ましくは１質量％以上、より好ましくは２質量％以上、更に好ましくは５質量％以上であり、また、好ましくは７５質量％以下、より好ましくは７２質量％以下、より好ましくは５０質量％以下、より好ましくは２５質量％以下である。
　油脂中のトリアシルグリセロールの含有量は、好ましくは１質量％以上７５質量％以下、より好ましくは２質量％以上７５質量％以下、更に好ましくは２質量％以上７２質量％以下、更に好ましくは５質量％以上７２質量％以下、更に好ましくは５質量％以上５０質量％以下、更に好ましくは５質量％以上２５質量％以下である。
　また、油脂中のモノアシルグリセロールの含有量は、風味、油脂の工業的生産性の点から、好ましくは３質量％以下であり、より好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１．５１質量％以下であり、また、好ましくは０質量％超である。油脂中のモノアシルグリセロールの含有量は、０質量％でもよい。
　トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール及びモノアシルグリセロールの脂肪酸組成は同じであることが、油脂の工業的生産性の点で好ましい。
　本発明の油脂は、不純物として遊離脂肪酸又はその塩を含有していてもよい。油脂中の遊離脂肪酸又はその塩の含有量は、風味の点から、好ましくは３質量％以下、より好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下であり、また、好ましくは０質量％超である。油脂中の遊離脂肪酸又はその塩の含有量は、０質量％でもよい。
　本発明の油脂は、常法に従って、油脂由来の脂肪酸とグリセリンとのエステル化反応、油脂とグリセリンとのエステル交換反応（グリセロリシス）等により得ることができる。必要に応じて通常の食用油脂を混合してもよい。
　エステル化反応とグリセロリシス反応は、アルカリ金属又はその合金、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化物や水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド等の化学触媒を用いる化学法と、リパーゼ等の酵素を用いる酵素法とに大別される。
　なかでも、脂肪酸組成を制御する点から、後述する油脂を加水分解して得られる脂肪酸（分別脂肪酸）とグリセリンとのエステル化反応が好ましい。
　本発明において、油脂の起源は、食用油脂として使用できるものであれば特に制限はなく、植物性油脂、動物性油脂のいずれでもよい。例えば、大豆油、菜種油、サフラワー油、米油、コーン油、ヒマワリ油、綿実油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ハトムギ油、小麦胚芽油、シソ油、アマニ油、エゴマ油、チアシード油、サチャインチ油、クルミ油、キウイ種子油、サルビア種子油、ブドウ種子油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、カボチャ種子油、椿油、茶実油、ボラージ油、パーム油、パームオレイン、パームステアリン、やし油、パーム核油、カカオ脂、サル脂、シア脂、藻油等の植物性油脂；魚油、アザラシ油、ラード、牛脂、バター脂等の動物性油脂；あるいはこれらのエステル交換油、水素添加油、分別油等の油脂類を挙げることができる。
　これらの油は、それぞれ単独で用いてもよく、あるいは適宜混合して用いてもよい。なかでも、使用性の点から、植物性油脂を用いるのが好ましく、更に低温耐性に優れた液状油脂を用いるのが好ましく、更にシソ油、アマニ油及びエゴマ油からなる群より選ばれる１種又は２種以上の油脂を用いるのが、α－リノレン酸を豊富に含むため好ましい。なお、液状油脂とは、基準油脂分析試験法２．３．８－２７による冷却試験を実施した場合、２０℃で液状である油脂をいう。また、食用油脂は、精製工程を経た精製油脂であるのが好ましい。
　油脂由来の脂肪酸は、油脂を加水分解して得ることができる。油脂を加水分解する方法としては、高温高圧分解法と酵素分解法が挙げられる。高温高圧分解法とは、油脂に水を加えて、高温、高圧の条件で反応することにより、脂肪酸とグリセリンを得る方法である。また、酵素分解法とは、油脂に水を加えて、油脂加水分解酵素を触媒として用い、低温の条件で反応することにより、脂肪酸とグリセリンを得る方法である。
　加水分解反応は、常法に従って行うことができる。
　油脂の加水分解後は、加水分解反応物を分別して固体を除去することが好ましい。分別方法としては、溶剤分別法、自然分別法（ドライ分別法）、湿潤剤分別法が挙げられる。
　析出した固体の除去手段としては、静置分離、濾過、遠心分離、脂肪酸に湿潤剤水溶液を混合し分離する方法等が挙げられる。
　油脂由来の脂肪酸とグリセリンとのエステル化反応は、酵素法により温和な条件で行うのが風味等の点で優れており好ましい。
　酵素の使用量は、酵素の活性を考慮して適宜決定することができるが、反応速度を向上する点から、固定化酵素を使用する場合は、エステル化反応原料の合計質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～２０質量％である。
　エステル化反応の反応温度は、反応速度を向上する点、酵素の失活を抑制する点から、好ましくは０～１００℃、より好ましくは２０～８０℃、更に好ましくは３０～６０℃である。また、反応時間は、工業的な生産性の点から、好ましくは１５時間以内、より好ましくは１～１２時間、更に好ましくは２～１０時間である。
　脂肪酸とグリセリンとの接触手段としては、浸漬、攪拌、固定化リパーゼを充填したカラムにポンプ等で通液する方法等が挙げられる。
　エステル化反応の後は、通常油脂に対して用いられる精製工程を行ってもよい。具体的には、蒸留処理、酸処理、水洗、脱色、脱臭等の工程を挙げることができる。
　後記実施例に示すとおり、本発明の油脂をアトピー性皮膚炎モデルマウスに投与すると、アトピー性皮膚炎の進行の程度を表す皮膚炎スコアと耳介の肥厚が抑制され、また、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の上昇が抑制された。加えて、皮膚炎誘導部位の皮膚におけるｍＲＮＡ発現解析を行ったところ、本発明の油脂を摂取させた群では、主要なＴｈ２サイトカインであるＩＬ－４、自然免疫担当細胞やケラチノサイトから分泌されるサイトカインであるＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３の発現上昇が抑制された。
　本発明の油脂によって発現上昇が抑制された上記サイトカインは、アトピー性皮膚炎のみならず脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑等の種々の炎症性皮膚疾患における炎症応答やバリア機能の低下に寄与していることが報告されている（参考文献； Adalsteinsson JA, Kaushik S, et al. Exp Dermatol. 2020 May;29(5):481-489、Lee HY, et al. Mediators Inflamm. 2013;2013:916497、Belge K, et al. F1000Prime Rep. 2014 Jan 2;6:4、Hanel KH, et al. Int J Mol Sci. 2013 Mar 26;14(4):6720-45、Polycarpou A, et al. Front Immunol. 2017 Mar 13;8:233）。従って、本発明の油脂は、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤、皮膚バリア機能改善剤（以下、「炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等」とも称す）となり得、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のために使用することができ、また炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等を製造するために使用することができる。
　ここで、「使用」は、ヒト若しくは非ヒト動物への使用であり得、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない、より具体的には医師、又は医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
　本明細書において、対象となる「炎症性皮膚疾患」の例としては、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、乾燥肌等が挙げられる。なかでも、アトピー性皮膚炎に好適である。「アトピー性皮膚炎」は、増悪と寛解を繰り返す、痒みを伴う湿疹を主病変とする慢性に経過する疾患を指す。
　「皮膚バリア機能」とは、皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ機能及び外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ機能を意味する。本発明においては、皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ機能（水分透過バリア機能）の改善に適する。皮膚バリア機能の改善により、皮膚バリア機能の低下に起因する乾皮症（皮脂欠乏性）、皮脂欠乏性湿疹等の治療又は改善が可能となる。
　「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
　「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
　また、「治療」には、疾患の完全治癒に加えて、症状を改善させることが包含される。
　本発明の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等は、それ自体、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のための医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は飼料となり、また当該医薬品、医薬部外品、化粧品、食品又は飼料に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
　当該医薬品（医薬部外品を含む、以下同じ）は、本発明の油脂を、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のための有効成分として含有する。更に、該医薬品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて薬学的に許容される担体、又は他の有効成分、薬理成分等を含有していてもよい。
　医薬品は任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、例えば、錠剤（チュアブル錠等を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の経口固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口液状製剤、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等の非経口投与製剤が挙げられる。好ましい投与形態は経口投与である。形態は使用目的に応じて大きさを任意に調節することができる。
　このような種々の剤形の製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、保存剤、増粘剤、流動性改善剤、嬌味剤、発泡剤、香料、被膜剤、希釈剤等や、他の薬効成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該化粧品は、本発明の油脂を、炎症性皮膚疾患の予防又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のための有効成分として含有する。さらに、該化粧品は、該有効成分の機能が失われない限りにおいて、必要に応じて化粧料に許容される担体、又は他の有効成分、薬効成分、化粧成分等を含有していてもよい。
　本発明の油脂を含む化粧品の好ましい例としては、顔、ボディ用の化粧料（例えば、ローション、ゲル、クリーム、パック等）、メークアップ用化粧料、顔又はボディ用の洗浄料等が挙げられる。
　斯かる化粧品の各製剤は、常法に従って製造することができる。化粧料に許容される担体としては、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、分散剤、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、ｐＨ調整剤、色素、香料等が挙げられる。
　他の有効成分、薬効成分、化粧成分としては、例えば、植物抽出物、殺菌剤、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、角質溶解剤、清涼剤、抗脂漏剤、洗浄剤、メークアップ成分等が挙げられる。
　当該食品は、本発明の油脂を、炎症性皮膚疾患の予防又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のための有効成分として含有する。
　食品には、炎症性皮膚疾患にみられる症状の予防又は改善、或いは皮膚バリア機能の改善を訴求とし、必要に応じてその旨の表示が許可又は届出された食品（特定保健用食品、機能性表示食品、特別用途食品等）が含まれる。表示の例としては、「肌の水分保持に役立ち、乾燥を緩和する機能がある」、「肌の不快感を改善する機能がある」等がある。機能表示が許可又は届出された食品は、一般の食品と区別することができる。
　食品の形態は、固形、半固形又は液状（例えば飲料）であり得る。例としては、各種食品組成物（パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、冷凍食品、アイスクリーム類、あめ類、ふりかけ類、スープ類、乳製品、シェイク、飲料、調味料等）、更には、上述した経口投与製剤と同様の形態（顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物が挙げられる。
　種々の形態の食品は、本発明に油脂を、任意の食品材料、若しくは他の有効成分、又は食品に許容される添加物（例えば、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、ｐＨ調整剤、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、固着剤、分散剤、流動性改善剤、湿潤剤、香科、調味料、風味調整剤）等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　当該飼料は、本発明の油脂を、炎症性皮膚疾患の予防又は改善のため、皮膚バリア機能の改善のための有効成分として含有する。
　飼料の形態としては、好ましくはペレット状、フレーク状、マッシュ状又はリキッド状であり、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥等に用いるペットフード等が挙げられる。
　飼料は、本発明の油脂を、他の飼料材料、例えば、肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類、ゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
　製剤中の本発明の油脂の含有量は、製剤の形態に応じて異なるため一概には言えないが、例えば製剤の総量を基準として、好ましくは０．５質量％以上であり、また、好ましくは９９．８質量％以下である。
　本発明の油脂の投与量又は使用量は、本発明の効果を達成できる量であり得る。当該投与量又は使用量は、対象の種、体重、性別、年齢、状態、又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与（摂取）の場合には、成人（６０ｋｇ）１人当たり１回、本発明の油脂として、例えば０．３～１５ｇである。
　上記製剤は、任意の投与計画に従って投与又は使用され得るが、１日に１回～複数回に分けて、１日間以上、好ましくは７日間以上、より好ましくは１４日間以上、よりさらに好ましくは３０日間以上、反復・継続して投与又は使用し得る。
　本発明の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等は、油脂組成物の形態として投与又は使用されることが好ましい。
　炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等が油脂組成物の形態である場合、油脂組成物中の本発明の油脂の含有量は、使用性の点から、好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上であり、また、好ましくは１００質量％以下、より好ましくは９９．９質量％以下である。
　油脂組成物は、風味、酸化安定性、着色抑制等の点から、抗酸化剤を含有するのが好ましい。油脂組成物中の抗酸化剤の含有量は、風味、酸化安定性、着色抑制等の点から、好ましくは０.００５質量％以上１．０質量％以下、より好ましくは０.０４質量％以上０．７５質量％以下、更に好ましくは０.０８質量％以上０．５質量％以下である。
　抗酸化剤としては、食品に使用するものであれば特に制限はないが、天然抗酸化剤、レシチン、トコフェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等から選ばれる少なくとも１種が好ましい。
　本発明の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等を投与又は使用する対象としては、炎症性皮膚疾患、好ましくはアトピー性皮膚炎の予防や治療、改善を所望するヒト、皮膚バリア機能の改善を所望するヒト等が挙げられる。非ヒト動物としては、類人猿、その他霊長類等の非ヒト哺乳動物等が挙げられる。
　上述した実施形態に関し、本発明は以下の態様をさらに開示する。
＜１＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。
＜２＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善剤。
＜３＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防又は改善用食品。
＜４＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善用食品。
＜５＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が、好ましくは４５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５２質量％以上であり、また、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下であり、また、４０質量％以上８０質量％以下、好ましくは４５質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上６０質量％以下である＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜６＞油脂を構成する脂肪酸中のリノール酸（Ｃ１８：２）の含有量が、好ましくは５質量％以上、より好ましくは１０質量％以上であり、また、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下、更に好ましくは２０質量％以下であり、また、好ましくは５質量％以上４０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上３０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以上２０質量％以下である＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜７＞油脂を構成する脂肪酸中のオレイン酸（Ｃ１８：１）の含有量が、好ましくは１０質量％以上であり、また、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以下であり、また、好ましくは１０質量％以上５０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上４０質量％以下、更に好ましくは１０質量％以上３０質量％以下である＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜８＞油脂中のジアシルグリセロールの含有量が、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５５質量％以上、更に好ましくは６０質量％以上、更に好ましくは６５質量％以上、更に好ましくは７０質量％以上、更に好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは８３質量％以上、更に好ましくは８４質量％以上であり、また、好ましくは９６質量％以下、より好ましくは９５質量％以下、更に好ましくは９４質量％以下であり、また、好ましくは２５質量％以上９６質量％以下、より好ましくは３０質量％以上９６質量％以下、更に好ましくは５０質量％以上９６質量％以下、更に好ましくは５０質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは５５質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６０質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６５質量％以上９５質量％以下、更に好ましくは６５質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは７０質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８０質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８３質量％以上９４質量％以下、更に好ましくは８４質量％以上９４質量％以下である＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜９＞ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４５質量％以上、更に好ましくは５０質量％以上、更に好ましくは５２質量％以上であり、また、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、更に好ましくは６０質量％以下であり、また、好ましくは４０質量％以上８０質量％以下、より好ましくは４５質量％以上８０質量％以下、更に好ましくは５０質量％以上８０質量％以下、より好ましくは５０質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上７０質量％以下、更に好ましくは５２質量％以上６０質量％以下である＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜１０＞炎症性皮膚疾患が、好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、又は乾燥肌であり、より好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、又は結節性紅斑であり、さらに好ましくはアトピー性皮膚炎である＜１＞、＜３＞、＜５＞～＜９＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜１１＞皮膚バリア機能が、好ましくは水分透過バリア機能である＜２＞、＜４＞、＜５＞～＜９＞のいずれかに記載の剤又は食品。
＜１２＞炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
＜１３＞炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
＜１４＞炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
＜１５＞炎症性皮膚疾患が、好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、又は乾燥肌であり、より好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、又は結節性紅斑であり、さらに好ましくはアトピー性皮膚炎である＜１２＞～＜１４＞のいずれかに記載の油脂又は使用。
＜１６＞皮膚バリア機能改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
＜１７＞皮膚バリア機能改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
＜１８＞皮膚バリア機能を改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
＜１９＞皮膚バリア機能が、好ましくは水分透過バリア機能である、＜１６＞～＜１８＞のいずれかに記載の油脂又は使用。
＜２０＞ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である＜１２＞～＜１９＞のいずれかに記載の油脂又は使用。
＜２１＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善方法。
＜２２＞炎症性皮膚疾患が、好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、又は乾燥肌であり、より好ましくはアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、又は結節性紅斑であり、さらに好ましくはアトピー性皮膚炎である＜２１＞記載の方法。
＜２３＞油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、皮膚バリア機能の改善方法。
＜２４＞皮膚バリア機能が、好ましくは水分透過バリア機能である＜２３＞記載の方法。
＜２５＞ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である＜２１＞～＜２４＞のいずれかに記載の方法。
実施例１
〔油脂及び特殊飼料の調製〕
　アマニ油（Ａｒｃｈｅｒ　Ｄａｎｉｅｌｓ　Ｍｉｄｌａｎｄ社製）を酵素により加水分解して得られた脂肪酸を、冷却及び遠心分離により分別して分別脂肪酸を得た。得られた分別脂肪酸３００質量部とグリセリン４７質量部を混合し、市販の固定化１，３位選択リパーゼ（ノボザイム社）を触媒としてエステル化反応を行った。固定化酵素を濾別した後、反応終了品を分子蒸留し、酸処理及び水洗を行い、処理油を得た。処理油を脱臭後、抗酸化剤を添加して、アマニ油由来ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）含有油脂（ｌｉｎ－ＤＡＧ）を調製した。
　上記方法にて調製したアマニ油由来ＤＡＧ油脂（ｌｉｎ－ＤＡＧ）、アマニ油（ｌｉｎ－ＴＡＧ、サミット製油製）、及びコントロールとして大豆油（ｓｏｙ－ＴＡＧ、日清オイリオグループ（株）製）を用意した。なお、ｌｉｎ－ＴＡＧおよびｓｏｙ－ＴＡＧにも、ｌｉｎ－ＤＡＧと同じ抗酸化剤を同濃度添加した。
　マウス飼料として用いられるＡＩＮ－９３Ｇ（オリエンタル酵母工業株式会社）から元々含まれる大豆油（７質量％）及びコーンスターチ（３質量％）を除去したものに対して、上記いずれかの油脂を１０質量％添加することにより、３種類の特殊飼料を調製した。
　ｌｉｎ－ＤＡＧ、ｌｉｎ－ＴＡＧ及びｓｏｙ－ＴＡＧのグリセリド組成及び脂肪酸組成を表１に示す。なお、表１の脂肪酸組成におけるＣ１８：３の不飽和脂肪酸は、α－リノレン酸である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　グリセリド組成及び脂肪酸組成の分析方法は以下のとおりである。
（ｉ）油脂のグリセリド組成
　ガラス製サンプル瓶に、油脂サンプル約１０ｍｇとトリメチルシリル化剤（「シリル化剤ＴＨ」、関東化学製）０．５ｍＬを加え、密栓し、７０℃で１５分間加熱した。これに水１．０ｍＬとヘキサン１．５ｍＬを加え、振とうした。静置後、上層をガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）に供して分析した。
＜ＧＬＣ分析条件＞
（条件）
　装置：アジレント６８９０シリーズ（アジレントテクノジー社製）
　インテグレーター：ケミステーションＢ　０２．０１　ＳＲ２（アジレントテクノジー社製）
　カラム：ＤＢ－１ｈｔ　１０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｊ＆Ｗ社製）
　キャリアガス：１．０ｍＬ　Ｈｅ／ｍｉｎ
　インジェクター：Ｓｐｌｉｔ（１：５０）、Ｔ＝３４０℃
　インジェクション量：１μＬ
　ディテクター：ＦＩＤ、Ｔ＝３５０℃
　オーブン温度：８０℃から１０℃／分で３４０℃まで昇温、１５分間保持
（ii）油脂の構成脂肪酸組成
　日本油化学会編「基準油脂分析試験法」中の「脂肪酸メチルエステルの調製法（２．４．１．－１９９６）」に従って脂肪酸メチルエステルを調製し、得られた油脂サンプルを、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ．　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｏｆｆｉｃｉａｌ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｃｅ　１ｆ－９６（ＧＬＣ法）に準拠して測定した。
＜ＧＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＰ－ＳＩＬ８８　５０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２μｍ （ＶＡＲＩＡＮ）
キャリアガス：１．０ｍＬ　Ｈｅ／ｍｉｎ
インジェクター：Ｓｐｌｉｔ（１：５０）、Ｔ＝３００℃
インジェクション量：１μＬ
ディテクター：ＦＩＤ、Ｔ＝３００℃
オーブン温度：１５０℃５ｍｉｎ保持→１℃／ｍｉｎ昇温→１６０℃５ｍｉｎ保持→２℃／ｍｉｎ昇温→２００℃１０ｍｉｎ保持→１０℃／ｍｉｎ昇温→２２０℃５ｍｉｎ保持
　ｌｉｎ－ＤＡＧ、ｌｉｎ－ＴＡＧ及びｓｏｙ－ＴＡＧのジアシルグリセロールの脂肪酸組成を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ジアシルグリセロールの脂肪酸組成の分析方法は以下のとおりである。
　各油脂試料からＤＡＧ画分を抽出し誘導体化した後、下記条件でガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ法）に供して分析した。この時、測定方法はAmerican Oil Chemists’ Society (AOCS) Official Method Ce 1f-96に準拠した。なお、表２の脂肪酸組成におけるC18:3の不飽和脂肪酸は、α-リノレン酸である。
＜ＧＬＣ分析条件＞
装置：アジレント７８９０Ｂ（アジレントテクノジー社製）
カラム：ＣＰ－Ｓｉｌ　８８　ｆｏｒ　ＦＡＭＥ　５０ｍ　ｘ　０．２５ｍｍ　ｘ　０．２μｍ（アジレントテクノロジー社製）
キャリアガス：１．０ｍＬ　Ｈｅ／ｍｉｎ
インジェクター：Ｓｐｌｉｔ（１：５０）、Ｔ＝３００℃
インジェクション量：１μＬ
ディテクター：ＦＩＤ、Ｔ＝３００℃
オーブン温度：１５０℃５ｍｉｎ保持→１℃／ｍｉｎ昇温→１６０℃５ｍｉｎ保持→２℃／ｍｉｎ昇温→２００℃１０ｍｉｎ保持→１０℃／ｍｉｎ昇温→２２０℃５ｍｉｎ保持
〔試験概要〕
（１）ＮＣ／Ｎｇａ雄性マウス３２匹を、非感作群（ｓｏｙ－ＴＡＧ（－）群）と経皮感作群（ｓｏｙ－ＴＡＧ（＋）群、ｌｉｎ－ＴＡＧ（＋）群及びｌｉｎ－ＤＡＧ（＋）群）の４群に群分けし（各群、Ｎ＝８）、経皮感作群のマウスに対して前記３種類の特殊飼料のいずれかをそれぞれ自由摂取させた。なお、非感作群のマウスにはｓｏｙ－ＴＡＧ含有の特殊飼料を自由摂食させた。３０日後、経皮感作群のマウスに対し、コナヒョウヒダニ由来アレルゲンを含有するビオスタＡＤ軟膏（株式会社ビオスタ）１００ｍｇをマウス頚背部および耳介部に均一に塗布した。１回目のビオスタＡＤ塗布から４日後、マウス頚背部および耳介部に４質量％　ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液　１５０ｕＬを均一に塗布し、荒れ肌を誘導した後、再度ビオスタＡＤ軟膏１００ｍｇを同一部位に均一に塗布した。非感作群のマウスに対しては、ビオスタＡＤ軟膏の塗布は行わず、ＳＤＳ水溶液の塗布のみ行った。この操作を１週間に２回の頻度で、さらに４回行いアトピー性皮膚炎を誘導した。初回のビオスタＡＤ軟膏塗布から２２日後、マウスをイソフルラン吸入による麻酔下にて、心採血により安楽死させ、皮膚炎誘導部位である頚背部の皮膚を採取した。初回のビオスタＡＤ軟膏塗布前及び塗布後７、１４、２１日後に目視による皮膚炎スコアの評価、耳介厚の測定、Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ（登録商標）ＴＭ３００（Ｃｏｕｒａｇｅ　＋　Ｋｈａｚａｋａ　ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ＧｍｂＨ）による経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の測定、皮膚炎誘導部位の皮膚における各種サイトカインのｍＲＮＡ発現解析を行った。
　皮膚炎スコア（ＡＤスコア）の評価は、下記表３の各指標に従った。各指標、ｉ）発赤・出血、（ii）痂皮形成・乾燥、（iii）浮腫、（iv）擦傷・組織欠損の４項目（各０－３点）を評価し、得られたスコアの合計値（０－１２点）を最終的な皮膚炎スコアとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　皮膚炎誘導部位の皮膚におけるｍＲＮＡ発現解析は以下に従って行った。
　採取した頚背部の皮膚から、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて推奨プロトコルに従いＴｏｔａｌ　ＲＮＡを抽出した。得られたＴｏｔａｌ　ＲＮＡから、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔTM　ＶＩＬＯTM　ｃＤＮＡ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｋｉｔ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて推奨プロトコルに従いｃＤＮＡ合成した。その後、得られたｃＤＮＡを用いて、ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲを行うことで、皮膚炎誘導症部位の皮膚に含まれる各種サイトカインのｍＲＮＡの発現解析を行った。この時、ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ　ＰＣＲではＴａｑｍａｎTM　Ｆａｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ（２×）（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と各遺伝子固有のＴａｑｍａｎTM　ｐｒｏｂｅを用いてサンプルを調製することで、ｍＲＮＡ発現量の検出を行った。各種サイトカイン遺伝子の発現解析で用いたＴａｑｍａｎTM　ｐｒｏｂｅを下記表４に示す。また、ＲＰＬＰ０を内在性コントロールとして用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（２）結果
　図１、図２及び図３に示すように、非感作群のｓｏｙ－ＴＡＧ（－）群に比較し、経皮感作群のｓｏｙ－ＴＡＧ及びｌｉｎ－ＴＡＧを含有する特殊飼料を摂取させたｓｏｙ－ＴＡＧ（＋）群及びｌｉｎ－ＴＡＧ（＋）群においては皮膚炎スコア、耳介の肥厚及び経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）の上昇が見られたが、ｌｉｎ－ＤＡＧを含有する特殊飼料を摂取させたｌｉｎ－ＤＡＧ（＋）群においては、皮膚炎スコア、耳介の肥厚及び経ＴＥＷＬの全てが有意に抑制された。
　また、図４に示すように、ｌｉｎ－ＤＡＧ（＋）群の皮膚炎誘導部位の皮膚において、ＩＬ-４、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＴＳＬＰ、ＩＬ－３３の発現上昇の有意な抑制が確認された。
　これらサイトカインは、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、乾燥肌等の種々の炎症性皮膚疾患における炎症応答やバリア機能の低下に寄与していることが報告されている。従って、本発明の油脂は、アトピー性皮膚炎を始めとする、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹、乾燥肌等の種々の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤等に有用であるといえる。
 

Claims (36)

  1. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。
  2. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項１記載の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。
  3. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項１又は２記載の炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤。
  4. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善剤。
  5. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項４記載の皮膚バリア機能改善剤。
  6. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項４又は５記載の皮膚バリア機能改善剤。
  7. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする炎症性皮膚疾患の予防又は改善用食品。
  8. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項７記載の炎症性皮膚疾患の予防又は改善用食品。
  9. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項７又は８記載の炎症性皮膚疾患の予防又は改善用食品。
  10. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を有効成分とする皮膚バリア機能改善用食品。
  11. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項１０記載の皮膚バリア機能改善用食品。
  12. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項１０又は１１記載の皮膚バリア機能改善用食品。
  13. 　炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
  14. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項１３記載の使用。
  15. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項１３又は１４記載の使用。
  16. 　皮膚バリア機能改善剤を製造するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の使用。
  17. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項１６記載の使用。
  18. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項１６又は１７記載の使用。
  19. 　炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
  20. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項１９記載の油脂。
  21. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項１９又は２０記載の油脂。
  22. 　皮膚バリア機能改善に使用するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂。
  23. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項２２記載の油脂。
  24. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項２２又は２３記載の油脂。
  25. 　炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
  26. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項２５記載の非治療的使用。
  27. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項２５又は２６記載の非治療的使用。
  28. 　皮膚バリア機能を改善するための、油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂の非治療的使用。
  29. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項２８記載の非治療的使用。
  30. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項２８又は２９記載の非治療的使用。
  31. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、炎症性皮膚疾患の予防、治療又は改善方法。
  32. 　炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、新生児座瘡・座瘡様発疹、汗疹、毛包炎、乳児湿疹又は乾燥肌である請求項３１記載の方法。
  33. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項３１又は３２記載の方法。
  34. 　油脂を構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上であり、ジアシルグリセロールの含有量が２５質量％以上である油脂を対象に投与又は適用する、皮膚バリア機能の改善方法。
  35. 　皮膚バリア機能が水分透過バリア機能である請求項３４記載の方法。
  36. 　ジアシルグリセロールを構成する脂肪酸中のα－リノレン酸の含有量が４０質量％以上である請求項３４又は３５記載の方法。
     
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