CN115043769A - 一种阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法，在制备过程中严格控制甲醇的含量、pH值和丙酮溶剂残留等反应条件，能够有效抑制杂质的产生，单杂均不高于0.05％，提高了产品的收率和纯度，收率达到95％以上，纯度达到99％以上，减少产品中不溶物的出现，使得产品的溶解性提高，晶型更稳定，简化了整个制备过程，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病。
中国专利CN105085362B公开了一锅法制备结晶型阿托伐他汀钙的方法，该方法不经过中间体的分离，也不需要对产品进行重结晶，但是制备过程需要加入晶种，这就导致操作过程复杂化，并且晶种来源不易得，会使生产成本升高，不利于工业化生产；同时该方法制得的产品中杂质较多，导致产品质量不稳定。
中国专利CN108774164A公开了一种阿托伐他汀钙的合成方法，采用价廉易得的Paal-Knorr关环产物化合物A，经羟基脱保护、酯水解、盐化得到目标产物阿托伐他汀钙水合物。中国专利CN110776451B公开了一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，采用一锅法简化了I晶型阿托伐他汀钙的合成工艺。
目前，阿托伐他汀钙成品作为制剂原料在制备制剂的过程中，由于其成品中存在少量不溶于溶剂的成分，在制备制剂的过程中其溶解性不佳，溶解不够充分，导致其在制剂过程中作为制剂原料不能达到相应的标准，使得有关物质含量偏高，生物利用度低。而上述专利CN108774164A与CN110776451B中制备的阿托伐他汀钙成品同样存在溶解性偏低的问题，作为制剂原料制备制剂时，不利于制剂质量的控制。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种阿托伐他汀钙的制备方法，在制备过程中严格控制甲醇的含量、pH值和丙酮溶剂残留等反应条件，能够有效抑制杂质的产生，单杂均不高于0.05％，提高了产品的收率和纯度，减少产品中不溶物的出现，使得产品的溶解性提高，晶型更稳定，简化了整个制备过程，成本低，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种阿托伐他汀钙的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将甲醇与化合物A混合均匀，在10-40℃的条件下向所得混合溶液中加入盐酸溶液进行搅拌反应，控制反应温度为10-40℃，反应时间为1-3h；待反应完成后，控制真空度>0.08MPa，温度为10-40℃的条件下进行减压脱溶4-8h，再添加氢氧化钠溶液，继续减压脱溶；
(2)向步骤(1)中脱溶后的产物中，加入甲基叔丁基醚，在20-40℃的条件下加入氢氧化钠溶液进行搅拌反应，控制反应温度为20-40℃，反应时间为3-5h；待反应结束后，采用水和MTBE进行分液2-3次，合并上层水相，加水反萃取一次，所得水相在温度低于40℃、真空度＜-0.08MPa的条件下脱溶，直至有晶体析出；
(3)测定步骤(2)中脱溶后的产物中甲醇的含量，采用补加甲醇或水的方式控制甲醇含量为30-60％，将所得混合溶液在温度为10-30℃的条件下，滴加盐酸溶液调节pH至7.2-7.5；
(4)过滤步骤(3)中所得混合溶液，在温度为45～65℃的条件下，在5～6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应，控制反应温度为50-60℃，反应时间为2-3h；再缓慢降温至20～25℃，继续保温3-4h；抽滤，滤饼为AT粗品；
(5)打浆：将步骤(4)中所得AT粗品加入纯化水中，控制温度在10-15℃，搅拌打浆3-4h，抽滤，得到AT湿品；
(6)将步骤(5)中所得AT湿品干燥，得到AT成品；具体合成路线如下：
阿托伐他汀钙作为制剂原料在制备制剂的过程中，由于其成品中存在少量不溶于溶剂的成分，在制备制剂的过程中其溶解性不佳，溶解不够充分，导致其在制剂过程中作为制剂原料不能达到相应的标准，使得有关物质含量偏高，生物利用度低。因此，针对现有技术中存在的溶解性偏低的问题，本发明在探索阿托伐他汀钙制备方法的过程中，发现通过控制反应过程中反应温度、反应时间、甲醇含量和pH等反应条件，可以提高成品阿托伐他汀钙的溶解性，作为制剂原料时，可以提高制剂产品的质量，获得质量更佳的制剂产品。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，减压脱溶的终点为丙酮残留含量低于0.1％，进而控制丙酮叉杂质＜0.1％，丙酮叉杂质结构如下：
进一步地，减压脱溶的温度为10-40℃，优选地，减压脱溶温度为20～25℃，更优选地，减压脱溶温度为22℃。
对于本发明而言，在步骤(1)中，搅拌反应温度为10-40℃(记为T1)，优选地，搅拌反应温度为20～25℃，更优选地，搅拌反应温度为22℃。
进一步地，反应时间为1-3h，可以但不局限于1h、1.5h、2h、2.5h或3h，为了获得更好的效果，反应时间为1.5h。
进一步地，化合物A与甲醇的质量体积比为1:5～25g/mL，优选为1:10～20g/mL；更优选为15g/mL。
对于本发明而言，在步骤(2)中，搅拌反应温度为20-40℃(记为T2)，优选地，搅拌反应温度为20～30℃，更优选地，搅拌反应温度为25℃。
进一步地，反应时间为3-5h，可以但不局限于3h、3.5h、4h、4.5h或5h，为了获得更好的效果，反应时间为4h。
进一步地，在步骤(2)中，搅拌反应的终点是经HPLC检测化合物B的含量低于0.1％。
其中，化合物B的含量参照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定，条件如下：
溶液A为乙腈-四氢呋喃(90:10)；
溶液B为溶液A-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(30:70)(用三乙胺调节pH至5.1±0.02)；
溶液C为溶液A-水(95:5)；
色谱条件：用键合苯基多孔硅胶微球固定相(Agilent EC-C8柱，4.6mm×150mm，2.6μm或效能相当的色谱柱)的色谱柱；以溶液B为流动相A，以溶液C为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.5ml；进样温度为4℃；检测波长为244nm；柱温为25℃；进样体积为2μl。
对于本发明而言，在步骤(3)中，采用补加甲醇或水的方式控制甲醇含量为30-60％，甲醇的含量可以但不局限于30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％。若甲醇的含量偏高或偏低，导致AT产品的溶解性下降。
优选地，为了获得更好的效果，采用补加甲醇或水的方式控制甲醇含量为50-55％，特别地，当甲醇的含量为50％时，效果更佳。
在步骤(3)中，在20℃的条件下，滴加盐酸溶液。进一步地，在步骤(3)中，精确控制pH为7.2-7.5，可以但不限于7.2、7.3、7.4、7.5。此步骤中，若pH较低，会导致内酯杂质的生成，进而降低AT产品的收率和纯度；若pH过高，会导致OH-过多从而与下一步加入的钙盐中的Ca2+结合生成Ca(OH)2沉淀，影响AT产品的溶解性。
对于本发明而言，在步骤(4)中，在温度为55～60℃的条件下，在5～6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应。搅拌反应的温度为50-60℃，可以但不局限于50℃、52℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃，为了获得更好的效果，搅拌反应温度优选为55～60℃。
进一步地，反应时间为2-3h，可以但不局限于2h、2.5h或3h。
对于本发明而言，在步骤(6)中，干燥方式采用鼓风干燥加双锥干燥结合的方式。
另外，本申请提供了阿托伐他汀钙的溶解性的测试方法，具体测试步骤如下：在室温下，取1g产品(阿托伐他汀钙)，加入5mL甲醇，搅拌使其充分溶解或部分溶解，肉眼观察产品的溶解情况。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)通过控制反应过程中的关键反应参数条件，可有效抑制杂质的生成，单杂均不高于0.05％，产品质量稳定。
(2)通过控制丙酮溶剂残留进一步减少丙酮叉杂质的产生，从而提高阿托伐他汀钙的纯度，收率达到95％以上，纯度达到99％以上。
(3)通过精确有效控制pH与甲醇含量，减少杂质的生成，提高产品的收率和纯度，避免产品中不溶物的出现，优化产品溶解性，使产品晶型更稳定。
(4)采用鼓风干燥加双锥干燥结合的方法，干燥速率快，晶型更稳定，更适合工业化生产；
(5)无需晶种即可得到阿托伐他汀钙结晶Ⅰ型产品，降低了成本，简化了操作过程。
附图说明
图1是本发明实施例1中目标产物的纯度测定HPLC色谱图；
图2是本发明实施例1中目标产物的晶型检测XRPD图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
阿托伐他汀钙的制备，合成路线如下：
(1)向洁净的反应瓶中加入甲醇300ml、化合物A20g，搅拌升温至32℃，待体系溶清后降温至20℃，缓慢向所得混合溶液中加入盐酸溶液(6.5wt％，20.4g)，控温为T1(温度为22℃)，搅拌反应1.5小时，再控制真空度>0.08MPa，温度为22℃的条件下脱溶5.5h，然后滴加氢氧化钠溶液(5wt％，45.8g)，搅拌13min，继续减压脱溶，控温在50℃以下，脱出总溶剂至250-270ml，GC测丙酮残留为0.08％。
(2)向步骤(1)中脱溶后的产物中，加入甲基叔丁基醚120ml，控温为T2(温度为25℃)，滴加氢氧化钠溶液(5.2wt％，17.4g)，控温25℃反应4h，取样用HPLC检测，化合物B含量为0.09％。反应结束后，加入纯化水10ml、MTBE 20ml，搅拌1h，分液；下层水相再次加入120ml MTBE，搅拌0.5-1h，分液；合并上层有机相，加入纯化水10ml，搅拌反萃取一次，搅拌1h，静置2h，分液；合并下层水相，在温度低于40℃、真空度＜-0.08MPa的条件下脱溶，直至有晶体析出。
(3)测定步骤(2)中脱溶后的产物中甲醇的含量，采用补加甲醇的方式控制甲醇含量为50％，将所得混合溶液放料称重；控制温度20℃，滴加2N盐酸溶液调pH至7.3；
(4)将步骤(3)中所得混合溶液经精密压滤器压滤，收集滤液并转入恒压滴液漏斗中；在58℃的条件下，在5.5h内将所得到的料液滴入乙酸钙溶液(0.85％，353g)中，控温58℃搅拌反应2.5h，再缓慢降温至25℃，继续保温3.5h，抽滤，滤饼即为阿托伐他汀钙(简称为AT)粗品；
(5)打浆：将步骤(4)中所得AT粗品投入200ml纯化水中，控制温度在13℃，搅拌，打浆3.5h，抽滤，得到AT湿品；打浆操作重复两次；
(6)烘料：采用鼓风干燥加双锥干燥结合的方式将AT湿品干燥，得到AT成品。
收率为98.7％，HPLC纯度为99.65％(如图1所示)，目标产物为阿托伐他汀钙Ⅰ晶型(如图2所示)。
其中，步骤(2)中化合物B的含量参照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定，条件如下：
溶液A为乙腈-四氢呋喃(90:10)；
溶液B为溶液A-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(30:70)(用三乙胺调节pH至5.1±0.02)；
溶液C为溶液A-水(95:5)；
色谱条件：用键合苯基多孔硅胶微球固定相(Agilent EC-C8柱，4.6mm×150mm，2.6μm或效能相当的色谱柱)的色谱柱；以溶液B为流动相A，以溶液C为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟0.5ml；进样温度为4℃；检测波长为244nm；柱温为25℃；进样体积为2μl。
按照实施例1中公开的制备方法和反应条件，仅改变部分反应条件，构建实施例2-9和对比例1-4，其中所有实施例和对比例的反应参数，如表1所示。至于步骤(3)中甲醇的含量可以采用补加甲醇或水的方式进行控制，具体选择补加甲醇或水，需要步骤(2)中脱溶后的产物中甲醇的含量进行确定。
其中，产品溶解性的测试方法如下：
在室温下，取1g产品，加入5mL甲醇，搅拌使其充分溶解，肉眼观察溶解情况。若溶液澄清无色，则其溶解性为“易溶”；若有少量固体残留，则其溶解性为“溶解”。
表1实施例和对比例中反应参数和实验结果
注：1、表格第2列“比例”是指步骤(1)中化合物A与甲醇的质量体积比(g/mL)；
2、表格中“甲醇含量”指步骤(3)中所控制的甲醇含量；
3、表格中“溶解性”指AT产品在甲醇中充分溶解后肉眼所见的效果；“易溶”代表无任何固体残留；“溶解”代表有少量固体残留。
4、表格中“pH”指步骤(3)中所控制的pH值。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将甲醇与化合物A混合均匀，在10-40℃的条件下向所得混合溶液中加入盐酸溶液进行搅拌反应，控制反应温度为10-40℃，反应时间为1-3h；待反应完成后，控制真空度>0.08MPa，温度为10-40℃的条件下进行减压脱溶4-8h，再添加氢氧化钠溶液，继续减压脱溶；
(2)向步骤(1)中脱溶后的产物中，加入甲基叔丁基醚，在20-40℃的条件下加入氢氧化钠溶液进行搅拌反应，控制反应温度为20-40℃，反应时间为3-5h；待反应结束后，采用水和MTBE进行分液2-3次，合并上层水相，加水反萃取一次，所得水相在温度低于40℃、真空度＜-0.08MPa的条件下脱溶，直至有晶体析出；
(3)测定步骤(2)中脱溶后的产物中甲醇的含量，采用补加甲醇或水的方式控制甲醇含量为30-60％，将所得混合溶液在温度为10-30℃的条件下，滴加盐酸溶液调节pH至7.2-7.5；
(4)过滤步骤(3)中所得混合溶液，在温度为45～65℃的条件下，在5～6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应，控制反应温度为50-60℃，反应时间为2-3h；再缓慢降温至20～25℃，继续保温3-4h；抽滤，滤饼为AT粗品；
(5)打浆：将步骤(4)中所得AT粗品加入纯化水中，控制温度在10-15℃，搅拌打浆3-4h，抽滤，得到AT湿品；
(6)将步骤(5)中所得AT湿品干燥，得到AT成品；具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，减压脱溶的终点为丙酮残留含量低于0.1％。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，搅拌反应温度为20～25℃，优选为22℃；反应时间为1.5h；减压脱溶温度为20～25℃，优选为22℃。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物A与甲醇的质量体积比为1:5～25g/mL；优选为1:10～20g/mL；更优选为15g/mL。
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌反应温度为20～30℃，优选为25℃；反应时间为4h。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌反应的终点是经HPLC检测化合物B的含量低于0.1％。
7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，控制甲醇的含量为50-55％，优选为50％。
8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，在20℃的条件下，滴加盐酸溶液；优选地，滴加盐酸溶液调节pH至7.3。
9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，在温度为55～60℃的条件下，在5～6h内将所得到的滤液滴加至乙酸钙溶液中进行搅拌反应；搅拌反应的温度为55～60℃；反应时间为3.5h。
10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，干燥方式采用鼓风干燥加双锥干燥结合的方式。
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