CN115947685A - 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 - Google Patents
苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115947685A CN115947685A CN202310072662.9A CN202310072662A CN115947685A CN 115947685 A CN115947685 A CN 115947685A CN 202310072662 A CN202310072662 A CN 202310072662A CN 115947685 A CN115947685 A CN 115947685A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- solvent
- carrying
- tetrahydro
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L cisatracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L 0.000 title claims abstract description 21
- 229950002863 cisatracurium besilate Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 28
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 12
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 9
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 229940043375 1,5-pentanediol Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950008951 atracurium besilate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 2
- 229960000358 cisatracurium Drugs 0.000 description 2
- YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N cisatracurium Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N 0.000 description 2
- 229960000970 cisatracurium besylate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N (R)-tetrahydropapaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3,11-dioxo-4,10-dioxotridecylidene Chemical group 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- INRQKLGGIVSJRR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCCOC(=O)C=C INRQKLGGIVSJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法。本发明以(1R‑反)‑1‑[(3,4‑二甲氧基苯基)‑甲基]‑1,2,3,4‑四氢‑6,7‑二甲氧基‑2‑甲基‑2‑叔丁氧羰基乙基‑异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5‑戊二醇进行单酯化反应生成杂质E，或者双酯化得到杂质G。采用同样的方法获得单酯化产物杂质F；然后与(1S‑顺)‑1‑[(3,4‑二甲氧基苯基)‑甲基]‑1,2,3,4‑四氢‑6,7‑二甲氧基‑2‑甲基‑2‑羧甲基乙基‑异喹啉苯磺酸盐进行酯化反应生成杂质S。其制备方法简单，产品收率和纯度高，可以适当放大提高产品的批量，为后续纯化提供原料。
Description
技术领域
本发明涉及苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术等领域。本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和对心血管保护性，在同类药物中具有优势，肌松作用比临床常用的苯磺阿曲库铵作用强3倍。苯磺顺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用于气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床不可缺少的肌松药物。
苯磺顺阿曲库铵，化学名为：(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉)二苯磺酸盐，化学结构式如下。
由于苯磺酸阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，会产生多个异构体杂质，欧洲药典(EP)中杂质E、杂质G、杂质H、杂质S、杂质U、杂质V等为对应或者非对应异构体杂质，都是碳或者氮上的手型异构体。实际生产过程中也会产生手性异构体杂质，这些异构体杂质含量少，物料性质相似，不易分离，难以获得高纯度产品。因此对手型异构体杂质采用化学合成的方法比较有利。
CN112939862A介绍了苯磺顺阿曲库铵杂质H的制备，合成路线(参考了WO9200965A1中制备方法)如下。
该文献工艺对杂质合成过程没有和成品的合成区别开来，是通过后续的柱层析分离进行纯化，因结构相似所以分离效果差，效率低，收率不好，没有针对性。对分离方法要求较高。
而就苯磺顺阿曲库铵的制备来说，因为其结构不稳定所以制备较为困难，主要有以下几种制备方法：
1)专利(US 4179507)首次提出苯磺顺阿曲库铵的合成方法，以四氢罂粟碱和1,5-戊二醇丙烯酸酯为原料，经过麦克尔加成反应，再与苯磺酸甲酯发生氮甲基化反应得到苯磺酸阿曲库铵。专利(US5453510A)报道了苯磺顺阿曲库铵制备方法，此方法与专利(US4179507)类似。
2)专利(WO2008132748A1，WO2009007946A1)中报道了另外一条合成路线，以R-四氢罂粟碱作为起始原料，与丙烯酸叔丁酯或者丙烯酸甲酯反应，然后再与苯磺酸甲酯发生季铵化反应后进行手性拆分，最后水解成羧酸后与1,5-戊二醇反应生成苯磺顺阿曲库铵，这条路线异构体都在前面得到控制，可以得到有关物质及异构体杂质含量较少的苯磺顺阿曲库铵。
3)专利CN111072563A介绍的苯磺顺阿曲库铵R,R’-顺酯的制备方法，合成路线如下。
在上述合成方法的基础上，本发明通过分析，以苯磺顺阿曲库铵R,R’-顺酯为起始原料，进行手性异构体杂质的合成。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质(E、G、S)的制备方法。本发明通过相似的步骤，制备了苯磺顺阿曲库铵中大部分的异构体杂质E、G、S，其制备方法简单，产品收率和纯度高。通过初始原料来控制异构体的纯度，后续反应直接生成所需要的杂质，解决了系列杂质制备问题，且可以适当放大提高产品的批量，为后续纯化提供原料。
本发明的第一个目的是提供一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质E的制备方法，杂质E为成品中异构体杂质水解产生及制造过程中异构体杂质酯化反应所产生，其生成的可能性较大且不好控制，一般是采用水洗来除去，其合成路线为：
其制备方法为：以(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5-戊二醇进行单酯化反应生成杂质E。
其具体步骤如下：
1)将(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
2)将上述得到的油状物加入溶剂和1,5-戊二醇，减压回流反应15～20小时(回流反应温度小于50℃)，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1(V/V)进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质E为单苯磺酸盐。
优选的，(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸和1,5-戊二醇的摩尔比为1:1.2～1.5:0.9～1.1。
优选的，所述步骤1)中带水溶剂为甲苯、乙腈等，优选甲苯。
优选的，所述步骤2)溶剂可以选择二氯甲烷、甲苯，优选甲苯，反应回流时间优选16～18小时。
本发明的第二个目的是提供了杂质G的制备方法，杂质G是N位置上的手型异构体，根据制备路线的不同引入方式有所不同，其中先季铵化反应再进行酯化反应在中间体当中的异构体，其合成路线如下：
其制备方法为：以(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解，然后与1,5-戊二醇进行双酯化反应生成杂质G。
其具体步骤如下：
1)同杂质E的制备；
2)将上述得到的油状物加入甲苯溶解，然后加入1,5-戊二醇，减压回流反应18～24小时(回流反应温度小于50℃)，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕降温，洗涤，干燥，减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥，得到杂质G。
优选的，步骤2)的(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐和1,5-戊二醇的摩尔比为1:0.48～0.49，回流反应20～22小时，洗涤采用0.1～0.2％的苯磺酸水，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。
本发明的第三个目的是提供一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质S的制备方法，杂质S为原料和S,S’酯与戊1,5-戊二醇反应生成，其合成路线如下。
1)以(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料，在苯磺酸作用下水解，然后与1,5-戊二醇反应生成单酯化产物；
2)以(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解生成(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
3)步骤1)和步骤2)的产物进行酯化反应生成杂质S。
具体步骤如下：
1)将(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物为(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
2)将步骤2)得到的油状物加入溶剂和1,5-戊二醇，减压回流反应16～18小时(回流反应温度小于50℃)，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1(V/V)进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质F为单苯磺酸盐；
3)将(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物为(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
4)将步骤3)得到的油状物加入二氯甲烷，然后加入杂质F固体，溶解后减压加热回流10～12小时(回流反应温度小于50℃)，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕后降温、洗涤、干燥，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥得到杂质S。
优选的，所述(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸和1,5-戊二醇的摩尔比为1:1.2～1.6:0.9～1.2。(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸的摩尔比为1:1.2～1.6。(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐和(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐的摩尔比为1:0.9～1.1。
优选的，所述步骤1)和3)中带水溶剂为甲苯、乙腈等，优选甲苯。
优选的，所述步骤2)的溶剂可以选择二氯甲烷、甲苯，优选甲苯。
优选的，所述步骤4)反应温度优选为45℃，洗涤采用浓度0.1～0.2％的苯磺酸，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。
本发明制备了苯磺顺阿曲库铵中杂质E、杂质G、杂质S三个手型杂质，给出了相应的杂质制备方法。其它手型杂质参考上述三个杂质的制备方法也可以制备出来。
本发明的制备方法简单，收率和纯度高。通过初始原料来控制异构体的纯度，后续反应直接生成所需要的杂质，解决了系列杂质制备问题，且可以适当放大提高产品的批量，为后续纯化提供原料。
具体实施方式
实施例1：杂质E的制备
将50g(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、26g 70％苯磺酸溶液、15g纯化水投入至反应瓶内，45℃保温反应5小时，然后降温，控制40℃减压蒸干溶剂，用30g甲苯带水3次，得到油状物为(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐。
上述产物加入400g甲苯，8.1g 1,5-戊二醇，减压回流反应(真空度为-0.1MPa)，回流经过400g A4分子筛返回反应瓶内，回流反应18小时，回流完毕降温，减压蒸干溶剂甲苯，将蒸干后的固体用DCM溶解，然后加入30g硅胶，柱层析分离，减压蒸干，备用。
准备8*80mm层析柱，装入500g 200～300目柱层析硅胶，用二氯甲烷：石油醚＝2:1(V/V)进行润柱，待硅胶柱无气泡且均匀后，将上述硅胶吸附物料均匀装入层析柱内，保持上部硅胶湿润，装完后少量洗脱剂冲洗，然后用脱脂棉封住硅胶。用二氯甲烷：石油醚＝2:1(V/V)进行洗脱，收集不同时间的物质，然后减压浓缩至干，根据HPLC结果进行确认杂质的有关物质含量，得到杂质E的纯度为98.6％，得到质量为45.0g，收率85.8％。
实施例2：杂质G的制备
将9.08g(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、5g 70％苯磺酸溶液、3.6g纯化水投入至反应瓶内，40℃保温反应6小时，然后降温，控制40℃减压蒸干溶剂，用5g甲苯带水3次得到油状物为(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐。
上述油状物加入80g甲苯，0.7g 1,5-戊二醇，减压回流反应(真空度为-0.1MPa)，回流经过200g分子筛返回反应瓶内，回流反应20小时，回流完毕降温，减压蒸干溶剂甲苯，加入160g二氯甲烷溶解，用0.1％苯磺酸水溶液80g*3洗，洗涤完毕用8g无水硫酸钠干燥，抽滤，将二氯甲烷溶液滴加入320g乙醚当中，搅拌析晶30min，抽滤用乙醚洗涤滤饼，得到白色固体置于真空干燥箱中，干燥温度40℃，干燥时间20小时，得到白色固体15.6g，收率：88.0％，有关物质：98.5％。
实施例3：杂质S的制备
将50g(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、30g 70％苯磺酸溶液、纯化水15g投入至反应瓶内，60℃保温反应3小时，然后降温，控制50℃减压蒸干溶剂，用甲苯带水3次得到油状物为(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐。
将上述得到的油状物加入500g甲苯溶解，然后加入9.7g 1,5-戊二醇，减压回流，控制反应温度小于50℃，回流溶剂经过300g A3分子筛脱水，回流反应18小时。反应完毕蒸干溶剂，得到固体杂质F为单苯磺酸盐。柱层析分离得到较纯的杂质F。
柱层析分离条件：层析柱8*80mm，硅胶200～300目，用量400g，洗脱剂为：二氯甲烷：正己烷＝2:1(V/V)，洗脱分离出浓度最大的物质为杂质F，减压浓缩至干得到白色固体39.7g，收率：76％，有关物质纯度：98.7％。
将10g(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、5g 70％苯磺酸溶液、4g纯化水投入至反应瓶内，60℃保温反应3小时，然后降温，控制50℃减压蒸干溶剂，用甲苯带水3次得到油状物为(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐。
上述油状物用200g用二氯甲烷溶解，然后加入10.5g杂质F固体，加热回流，反应温度45℃，回流溶剂经过260g分子筛脱水，回流反应12小时。反应完毕降温，保持15℃以下用浓度为0.1％的苯磺酸水溶液洗涤4次，每次用量为200g，洗涤完毕用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，然后将溶液滴入400g乙醚当中，析出固体，搅拌30min，抽滤得到的固体至于40℃真空干燥箱中干燥20～24小时，得到白色固体为杂质S，质量：15.4g，收率：80.1％，有关物质纯度：99.0％。
Claims (10)
1.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质E的制备方法，其特征是，以(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解；然后再与1,5-戊二醇进行单酯化反应生成杂质E，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)将(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
2)将上述得到的油状物加入溶剂和1,5-戊二醇，减压回流反应15～20小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质E。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)中带水溶剂为甲苯或者乙腈；所述步骤2)溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
4.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质G的制备方法，其特征是，以(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料在苯磺酸作用下水解，然后与1,5-戊二醇进行双酯化反应生成杂质G；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)将(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物(1R-反)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
2)将上述得到的油状物加入甲苯溶解，然后加入1,5-戊二醇，减压回流反应18～24小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕降温，洗涤，干燥，减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥，得到杂质G。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤2)洗涤采用0.1～0.2％的苯磺酸水，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。
7.一种苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质S的制备方法，其特征是，
1)以(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料，在苯磺酸作用下水解，然后与1,5-戊二醇反应生成单酯化产物；
2)以(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐为起始原料，在苯磺酸作用下水解生成(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
3)步骤1)和步骤2)的产物进行酯化反应生成杂质S。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)将(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物为(1R-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
2)将步骤2)得到的油状物加入溶剂和1,5-戊二醇，减压回流反应16～18小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕蒸干溶剂，柱层析分离，氯甲烷：石油醚＝2:1进行洗脱，洗脱液减压蒸干得到固体杂质F；
3)将(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-叔丁氧羰基乙基-异喹啉苯磺酸盐、苯磺酸水溶液、纯化水投入至反应容器内，40～60℃保温反应3～6小时，然后减压蒸干溶剂，浓缩液采用溶剂带水，得到油状物为(1S-顺)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基-2-羧甲基乙基-异喹啉苯磺酸盐；
4)将步骤3)得到的油状物加入二氯甲烷，然后加入杂质F，溶解后减压加热回流10～12小时，回流溶剂经过分子筛脱水；反应完毕后降温、洗涤、干燥，然后将溶液滴入乙醚中，析出固体，抽滤、干燥得到杂质S。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述步骤1)和3)中带水溶剂为甲苯、或者乙腈；所述步骤2)的溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述步骤4)洗涤采用浓度0.1～0.2％的苯磺酸，乙醚和二氯甲烷的体积比为16:6～8。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310072662.9A CN115947685A (zh) | 2023-02-07 | 2023-02-07 | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310072662.9A CN115947685A (zh) | 2023-02-07 | 2023-02-07 | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115947685A true CN115947685A (zh) | 2023-04-11 |
Family
ID=87297900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310072662.9A Pending CN115947685A (zh) | 2023-02-07 | 2023-02-07 | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115947685A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| WO2009133556A2 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN112047883A (zh) * | 2019-06-06 | 2020-12-08 | 上海特化医药科技有限公司 | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN113372271A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-10 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN114539146A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-27 | 武汉绿合医药科技有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法 |
-
2023
- 2023-02-07 CN CN202310072662.9A patent/CN115947685A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| WO2009133556A2 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN112047883A (zh) * | 2019-06-06 | 2020-12-08 | 上海特化医药科技有限公司 | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN113372271A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-10 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN114539146A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-27 | 武汉绿合医药科技有限公司 | 一种苯磺顺阿曲库铵杂质o的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101863948B (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
| CN111471013A (zh) | 一种米库氯铵及其注射液的制备方法 | |
| CN103664896A (zh) | 一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 | |
| CN111170892A (zh) | 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法 | |
| CN102485723A (zh) | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 | |
| CN113045493B (zh) | 一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法 | |
| WO2021212535A1 (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| CN111995512B (zh) | 一种全消旋植物醇组合物及其制备方法和应用 | |
| CN113372271A (zh) | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN115947685A (zh) | 苯磺顺阿曲库铵手性异构体杂质的制备方法 | |
| CN115850169A (zh) | 苯磺顺阿曲库铵杂质及其中间体的制备方法 | |
| CN116023285A (zh) | 一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法 | |
| CN112457311B (zh) | 一种含有氯溴吡咯嘧啶酮结构化合物的制备方法 | |
| CN108840816A (zh) | 酰亚胺类中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106316921A (zh) | 一种阿西美辛的制备方法 | |
| CN109608511B (zh) | 泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺 | |
| CN102010345A (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN106117204A (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
| CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 | |
| CN112679484B (zh) | 神经氨酸酶抑制剂手性中间体及手性异构体的制备方法 | |
| CN110862429A (zh) | 一种七叶皂苷钠的制备方法 | |
| CN114920705B (zh) | 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用 | |
| CN108440521A (zh) | 一种利用黄藤素生产盐析废液制备黄藤素的方法 | |
| CN108503586A (zh) | 制备高纯度托伐普坦中间体的方法 | |
| CN111004300B (zh) | 一种制备索磷布韦的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |