CN113045493B - 一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法 - Google Patents

一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，属于医药技术领域。顺苯磺阿曲库铵的制备提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸，加热保温，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸，加入改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加乙醇，浸泡，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4‑6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

Description

一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法。
背景技术
顺苯磺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，与目前临床主要肌松麻醉药比较，本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比苯磺阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。顺苯磺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。顺苯磺阿曲库铵的化学名为(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉)二苯磺酸盐。
苯磺阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体。其中，最主要的有约58％的顺顺式构型，约36％的顺反式构型和约6％的反反式构型。顺苯磺阿曲库铵为苯磺阿曲库铵顺顺式构型中的一种单一构型异构体——1R，1′R，2R，2′R型(即1R，1′R顺顺式)。
CN104292161B公开了一种顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，首次实现在不改变盐基的情况下以非色谱柱层析的制备方式获得高纯度的顺苯磺阿曲库铵。采用本制备方法可以大幅度缩短生产周期，提高产能，并使收率达到45％以上，产品中顺苯磺阿曲库铵的含量不低于98％，杂质总和不得过2％，其中单季铵盐的含量不得过0.2％，其它最大单个杂质不得过0.3％，各异构体的含量不得过0.1％。
发明内容
本发明提供一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，通过采用特定碳和方法吸附，然后缓慢浸泡出所需的组分，进一步提高收率。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸使其浓度为5-10％，加热至60℃，保温2小时后，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于的75％乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸维持溶液pH值在2-4之间加入粗品重量3-5倍的改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量10-15％的乙醇，滴加时间为10-15min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4-6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。
进一步地，所述顺苯磺阿曲库铵粗品的特征在于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，顺顺式顺苯磺阿曲库铵的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，单季铵盐杂质不得过2％。
进一步地，符合要求的浸出液为：除去溶剂外，顺顺式顺苯磺阿曲库铵含量不低于98％，杂质总和不得过2％，单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％。
进一步地，所述介孔碳的目数为200目。
进一步地，所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。
进一步地，所述介孔碳的碳源为淀粉。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过选定特定的孔径的介孔碳作为吸附材料，比一般选用的硅胶具有更好的选择性，通过对介孔碳进行改性，增强其选择性和吸附效果，介孔碳选用淀粉作为碳源的介孔碳，由于其更加丰富的活性基团，从而实现更好的选择分离效果，同时能够将脱色和分离一步实现。
本发明中通过将粗品溶解到75％的乙醇溶剂中，然后蒸除乙醇，从而实现将水溶物杂质和盐类，与产品进行有效的分离。
本发明的步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量10-15％的乙醇，滴加时间为10-15min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液。由于介孔碳的吸水性，使其具有高含水量，因此直接加入油相的二氯甲烷难以起到提取的效果。通过加入乙醇，能够促进油相的二氯甲烷与水的互溶，从而提高提取效果，同时避免过多的乙醇加入，导致杂质的析出。通过多次提取，到后面使随着目标产物的含量降低，从而使杂质析出较多。
通过本发明的方法，对浸出液进行简单的旋干，析晶后就可以得到理想纯度的产品。
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，通过以下实例加以说明，这些实例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
在实施例中，一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸使其浓度为5-10％，加热至60℃，保温2小时后，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于的75％乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸维持溶液pH值在2-4之间，加入粗品重量3-5倍的改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量10-15％的乙醇，滴加时间为10-15min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4-6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。
所述顺苯磺阿曲库铵粗品的特征在于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，顺顺式顺苯磺阿曲库铵的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，单季铵盐杂质不得过2％。
符合要求的浸出液为：除去溶剂外，顺顺式顺苯磺阿曲库铵含量不低于98％，杂质总和不得过2％，单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％。
所述介孔碳的目数为200目。所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。所述介孔碳的碳源为淀粉。所述介孔碳购自上海卡赢新材料。
所述顺苯磺阿曲库铵粗品的制备方法参照已公开文献US 545351，具体的操作如下：
将顺苯磺阿曲库铵草酸盐1.7Kg加水9Kg，二氯甲烷19Kg，用20％氨水调PH＝13-14，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；蒸干，浓缩物用1.4Kg乙腈溶解，加入6.3Kg苯磺酸甲酯，室温反应20小时后滴入乙醚中，过滤，减压干燥，即得顺苯磺阿曲库铵粗品。经HPLC(归一化法)检测含顺顺式、顺反式、反反式苯磺阿曲库铵的总含量为96.4％，顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量为55.2％，其它杂质总和为3.6％，其中单季铵盐杂质为1.7％。
实施例1
一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸使其浓度为7.5％，加热至60℃，保温2小时后，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于的75％乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸维持溶液pH值在2-4之间，加入粗品重量4倍的改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量12.5％的乙醇，滴加时间为12min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为5％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。
对比例1
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是将介孔碳替换为硅胶。
对比例2
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是介孔碳不进行改性。
对比例3
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是介孔碳的碳源是木质素，购自南京先锋纳米。
对比例4
与实施例1的制备工艺基本相同，唯有不同的是步骤4中不加入乙醇。
对比例5
采用中国专利申请文献CN104292161B的实施例5的方法制备顺苯磺阿曲库铵。
通过液相色谱分析纯度，并统计收率，具体结果见下表。
Figure BDA0002984228950000041
由上表可知：
本发明通过采用介孔碳，能够有效实现分离提纯，提高收率，而对介孔碳的改性，及其碳源对吸附分离都有效果，且可以减少实验步骤，简化流程，降低成本。
以上内容不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。

Claims (1)

1.一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，其特征在于：
所述顺苯磺阿曲库铵粗品的制备方法具体的操作如下：
将顺苯磺阿曲库铵草酸盐1.7Kg加水9Kg，二氯甲烷19Kg，用20％氨水调PH＝13-14，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；蒸干，浓缩物用1.4Kg乙腈溶解，加入6.3Kg苯磺酸甲酯，室温反应20小时后滴入乙醚中，过滤，减压干燥，即得顺苯磺阿曲库铵粗品；经HPLC(归一化法)检测含顺顺式、顺反式、反反式苯磺阿曲库铵的总含量为96.4％，顺苯磺阿曲库铵(顺顺式)的含量为55.2％，其它杂质总和为3.6％，其中单季铵盐杂质为1.7％；
提纯方法包括以下步骤：
步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸使其浓度为5-10％，加热至60℃，保温2小时后，过滤，干燥得到改性介孔碳；
步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于的75％乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸维持溶液pH值在2-4之间，加入粗品重量3-5倍的改性介孔碳并混合均匀；
步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；
步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量10-15％的乙醇，滴加时间为10-15min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4-6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品；
所述顺苯磺阿曲库铵粗品的特征在于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，顺顺式顺苯磺阿曲库铵的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，单季铵盐杂质不得过2％；
符合要求的浸出液为：除去溶剂外，顺顺式顺苯磺阿曲库铵含量不低于98％，杂质总和不得过2％，单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％；
所述介孔碳的目数为200目；
所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g；
所述介孔碳的碳源为淀粉。
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