CN112375039A - (r)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型a及制备方法 - Google Patents

(r)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型a及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，公开了(R)‑(+)‑1‑(1‑苯乙基)‑2‑巯基咪唑‑5‑羧酸乙酯新晶型A及制备方法。所述的(R)‑(+)‑1‑(1‑苯乙基)‑2‑巯基咪唑‑5‑羧酸乙酯的新晶型A，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.0±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.3±0.2°、22.8±0.2°、23.8±0.2°和26.6±0.2°。该晶型性状为粉末，纯度高，克服了该化合物原有性状为油状或块状不利保存的特点，具有使用方便、易于溶解等优点，增加了工业的可操作性，有利于依托咪酯的规模化生产及纯度的提高。

Description

(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A及 制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种化合物(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型及其制备方法。
背景技术
依托咪酯(Etomidate)，其化学名为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，CAS号为33125-97-2。是一种速效、持续时间短的静脉麻醉药，其特点是高效低毒，对心血管及呼吸系统影响轻微。因此常用于老人及危重症病人静脉麻醉。国内于1979年研制成功，是先合成消旋体，经拆分而获得。其结构式如下所示：
Figure BDA0002790470930000011
迄今为止，已有文献报道了多种制备依托咪酯的方法。有些方法因成本或环境等因素无法实现工业化生产。专利US3354173A、US3991072A、WO2014048568A1报道了以R(+)-alpha-甲基苄胺为原料，经缩合、N酰化、C酰化、环合、脱硫共5步反应制得目标产物依托咪酯的方法。该类方法原料相对易得，操作难度小，较易实现工业化生产。但该类方法所得中间体(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯(结构如式I所示)通常情况下为粘稠度较大的油状物，经放置后固化成为块状固体。这种形式的中间体，不利于转移和保存，也不利于进行下一步反应制备依托咪酯产品，严重影响产品的规模化生产及纯度。因此，如何获得性状较好的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯固体形式产品对于工业化制备依托咪酯具有十分重要的意义。
Figure BDA0002790470930000012
发明内容
1.解决的技术问题
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯作为依托咪酯中间体合成依托咪酯时，由于其为粘稠度较大的油状物，经放置后固化成为块状固体。该中间体不仅不利于转移和保存，也不利于制备依托咪酯产品，严重影响依托咪酯的规模化生产及纯度，本发明提供了(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A及制备方法，该晶型性状为粉末，纯度高，克服了(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯不利保存的特点，具有使用方便、易于溶解等优点，增加了工业的可操作性，有利于依托咪酯的规模化生产及纯度的提高。
2.技术方案
本发明提供了(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.0±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.3±0.2°、22.8±0.2°、23.8±0.2°和26.6±0.2°。
优选的方案，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：16.3±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°和19.5±0.2°。
优选的方案，所述晶型A具有如图1所示的XPRD衍射图。
优选的方案，本发明提供了一种(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，含有所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A。
优选的方案，所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，包括如下步骤：
将式I化合物粗品与有机溶剂混合，升温溶解，降温析晶，过滤，干燥，得(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯晶型A，其中，所述有机溶剂包括醚类试剂或混合溶剂A，所述混合溶剂A为醚类试剂与烷烃的混合溶剂。
Figure BDA0002790470930000021
优选的方案，上述步骤中，降温至析晶温度后，加入烷烃或混合溶剂B，所述混合溶剂B为醚类试剂与烷烃的混合溶剂。
优选的方案，所述有机溶剂包括异丙醚或甲基叔丁基醚的任意一种或组合，和/或烷烃包括正己烷、正庚烷或环己烷的任意一种或组合。
优选的方案，所述有机溶剂与式I化合物粗品的总体积/质量比为(2～8)：1，单位g/mL。
优选的方案，所述混合溶剂A中，醚类试剂与烷烃的体积比为(1～10):1；和/或所述混合溶剂B中，醚类试剂与烷烃的体积比为1：(5～10)。
优选的方案，所述的升温溶解温度为40-70℃，所述析晶温度为10～40℃。
优选的方案，本发明提供了所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A或含有晶型A的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯在合成依托咪酯中的用途。
优选的方案，所述的干燥为本领域的常规干燥方式，优选鼓风干燥。所述的鼓风干燥温度优选40-60℃。
3.有益效果
(1)本发明的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A，化学性质稳定，该晶型固体松散易溶，便于操作，易于工业化生产。该晶型A的稳定性良好，使用方便，制备过程中有效的除去了粗品中的绝大部分杂质，极大地提高了中间体纯度，从而改善了现有依托咪酯生产工艺采用无定形物质的(油状或块状固体)中间体的不利于保存，更不利于下一步合成的缺陷，而且可以从较大程度促进产品依托咪酯纯度的提高。
(2)本发明的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A，在制备依托咪酯的过程中具有使用方便、易于溶解等优点，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1-8制得的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1-8所使用的R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯粗品的HPLC图谱；
图3为本发明实施例1所制得的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的HPLC图谱；
图4为R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯粗品的性状图，其中图a为油状粘稠物质，图b为油状粘稠物质放置后的块状物质。
图5为本发明制备的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的性状图。
具体实施方式
下面将通过实施例的方式进一步阐述本发明，应理解，实施例仅用于说明本申请，但并不因此将本发明限制在实施例中。
需要说明的是，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
如本文所使用，术语“......中的至少一个”旨在与“......中的一个或多个”同义。例如，“A、B和C中的至少一个”明确包括仅A、仅B、仅C以及它们各自的组合。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。
本发明所用试剂和原料除式(I)化合物为自制外均市售可得。
本发明中术语“XRPD”是指X-射线粉末衍射；
术语“HPLC”是指高效液相色谱法。
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述室温为0-35℃，优选25±5℃。
以下实施例中，如无特别说明，所述纯度均为HPLC纯度。
实施例1
以下实施例中，所用到式I化合物R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯粗品HPLC纯度均为93.46％，HPLC谱图如图2所示。图4为R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯粗品的性状图，其中图a为油状粘稠物质，图b为油状粘稠物质放置后的块状物质。
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品中加入异丙醚150mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，降温至室温，保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体39.0g，收率78.0％，纯度99.17％，HPLC谱图如图3所示。由图2和图3的对比可知，经过制备后新的晶型A的纯度明显提高，杂质较少。
图5为本实施例制备的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的性状图。由图示可知，该晶型固体松散易溶，便于操作。
实施例2
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入甲基叔丁基醚100mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，降温至室温，保温析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体36.3g，收率72.6％，纯度98.82％。
实施例3
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入异丙醚75mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入异丙醚/正庚烷(体积比1:1)混合溶剂175mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体37.8g，收率75.6％，纯度99.07％。
实施例4
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入甲基叔丁基醚75mL，升温至70℃溶清，降温至10℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比1：1)混合溶剂175mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体36.2g，收率72.4％，纯度99.23％。
实施例5
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入异丙醚75mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入异丙醚/正庚烷(体积比2:3)混合溶剂200mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，40℃鼓风干燥得土黄色固体38.6g，收率77.2％，纯度99.13％。
实施例6
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入甲基叔丁基醚75mL，升温至60℃溶清，降温至20℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比2:3)混合溶剂200mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，60℃鼓风干燥得土黄色固体37.6g，收率75.2％，纯度99.17％。
实施例7
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入异丙醚75mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入异丙醚/正庚烷(体积比1:3)混合溶剂325mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体45.1g，收率90.2％，纯度98.79％。
实施例8
(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A的制备步骤如下：
向50g的式I化合物粗品(HPLC纯度为93.46％)中加入甲基叔丁基醚75mL，升温至60℃溶清，降温至40℃析出晶体(若无固体析出，可加少量晶种)，加入甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比1:3)混合溶剂325mL，降温至室温，保温搅拌析晶1h，过滤，50℃鼓风干燥得黄色固体43.3g，收率86.6％，纯度98.88％。
图1为本发明实施例1-8制得的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱；从图示中可得知：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.0±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.3±0.2°、22.8±0.2°、23.8±0.2°、26.6±0.2°、16.3±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°和19.5±0.2°。

Claims (10)

1.(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A，其特征在于：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：5.0±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.8±0.2°、13.0±0.2°、18.3±0.2°、22.8±0.2°、23.8±0.2°和26.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A，其特征在于：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：16.3±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°和19.5±0.2°。
3.根据权利要求1所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A，其特征在于：所述晶型A具有如图1所示的XPRD衍射图。
4.一种(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯，其特征在于：含有权利要求1-3所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯新晶型A。
5.权利要求1-3所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
将式I化合物粗品与有机溶剂混合，升温溶解，降温析晶，过滤，干燥，得(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯晶型A，其中，所述有机溶剂包括醚类试剂或混合溶剂A，所述混合溶剂A为醚类试剂与烷烃的混合溶剂；
Figure FDA0002790470920000011
6.根据权利要求5所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，其特征在于：降温至析晶温度后，加入烷烃或混合溶剂B，所述混合溶剂B为醚类试剂与烷烃的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，其特征在于：所述醚类试剂包括异丙醚或甲基叔丁基醚的任意一种或组合，和/或烷烃包括正己烷、正庚烷或环己烷的任意一种或组合。
8.根据权利要求5所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与式I化合物粗品的总体积/质量比为(2～8)：1，单位g/mL。
9.根据权利要求5所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂B中，醚类试剂与烷烃的体积比为1：(1～3)；和/或所述的升温溶解温度为40-70℃，所述降温析晶温度为10～40℃。
10.权利要求1-3所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯的新晶型A或权利要求4所述的(R)-(+)-1-(1-苯乙基)-2-巯基咪唑-5-羧酸乙酯在合成依托咪酯中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456118A (zh) * 2022-02-16 2022-05-10 汉瑞药业(荆门)有限公司 依托咪酯的晶型ⅰ及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) * 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US3991072A (en) * 1975-03-10 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemization of lower alkyl imidazole carboxylates
EP2900278B1 (en) * 2012-09-27 2020-05-20 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Radiopharmaceutical products for diagnosis and therapy of adrenal carcinoma

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) * 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US3991072A (en) * 1975-03-10 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemization of lower alkyl imidazole carboxylates
EP2900278B1 (en) * 2012-09-27 2020-05-20 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Radiopharmaceutical products for diagnosis and therapy of adrenal carcinoma

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456118A (zh) * 2022-02-16 2022-05-10 汉瑞药业(荆门)有限公司 依托咪酯的晶型ⅰ及其制备方法

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