CN112812054A - 一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法 - Google Patents

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王熙红
滕世涛
薛春啟
王文材
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法，其解决了的技术问题。在碱性条件下使2,6‑二甲基‑4‑(间硝基苯基)‑1,4‑二氢吡啶‑5‑羧酸甲酯‑3‑羧酸与氯磷酸酯反应，生成混酸酐；使混酸酐与N‑苄基‑3‑羟基哌啶反应，生成贝尼地平；将所述含有贝尼地平的反应液降温40～50℃后用活性炭脱色；将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，然后干燥、旋干溶剂得盐酸贝尼地平粗品；将盐酸贝尼地平的粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流，搅拌，析出盐酸贝尼地平纯品。本发明可广泛应用于药品制备领域。

Description

一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说是一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法。
背景技术
盐酸贝尼地平化学名为 (±)-(R*)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间 - 硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1- 苄基 -3- 哌啶醇酯]的盐酸盐，属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能高效、特异性地与二氢吡啶类受体结合部位结合，对Ca2+通道有高效、特异性的抑制作用。贝尼地平不仅对肌肉型 (L 型)Ca2+ 通道有抑制作用，还对电压依赖型N型和T型Ca2+通道也有抑制作用，是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。另外，贝尼地平尚有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。
EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2 等公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中 EP0106275A2 还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得可药用的(±)-α-盐酸贝尼地平。
为了获得满足药用的高纯度盐酸贝尼地平，还需用丙酮和/或乙醇反复多次重结晶，并且析晶条件比较苛刻，需在冰点以下，甚至-20℃以下进行，而且析晶时间很长，需超过24小时。
为此JP2007-8819A 公开了一种先通过制备盐酸贝尼地平水化物，再获得可满足药用的高纯度盐酸贝尼地平的方法。
上述分离方法为多步操作，甚至需通过柱层析才能对异构体进行有效的分离，不仅费时费力，而且需消耗大量有机溶剂，这无论是对财力物力，还是对环境保护都会造成巨大的不利影响。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景技术的问题，其提供了一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法。
为此，本发明提供了一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法，具体包含以下步骤：
（1）在温度为20～30℃的碱性条件下使 2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，生成混酸酐；
（2）将步骤（1）得到的混酸酐与N-苄基-3-羟基哌啶反应，制得贝尼地平溶液；
（3）将贝尼地平溶液用活性炭脱色；
（4）将步骤（3）中脱色后的贝尼地平用二氯甲烷溶解，依次用 NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，干燥得盐酸贝尼地平粗品；
（5）将步骤（4）中的盐酸贝尼地平粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流、降温、搅拌，析出盐酸贝尼地平纯品。
优选地，步骤（1）中2,6-二甲基-4-( 间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯的摩尔比为1：（1～1.6）。
优选地，步骤（1) 的碱性条件为在反应液中加入有机碱，有机碱为三乙胺，三乙烯二胺，吡啶盒四甲基乙二胺中的一种。
优选地，步骤（1) 的氯磷酸酯为氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯中的一种。
优选地，步骤（4）中，NaOH 溶液的质量浓度为4～8％，盐酸的摩尔浓度为1.5～2.5mol/L。
优选地，步骤（4）中乙醇和丙酮的体积比为1:（10-15）。
优选地，回流时间为15～25分钟，搅拌时间20～30小时。
本发明的有益效果：
根据本发明的盐酸贝尼地平的制备方法，操作简单、反应收率高且稳定保持在39％～50％之间、反应条件温和、没有用到危险试剂，不存在安全隐患、容易纯化并且纯度高，重结晶后纯度在 99.5％以上，有利于工业化生产，并且符合药用标准。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。
实施例1
（1）取50g的 2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3- 羧酸加入500毫升二氯甲烷溶液中，加入18.2g三乙胺，加入28.54g氯磷酸二乙酯，在20℃时反应1小时，取2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，制得混酸酐；
（2）在混酸酐溶液中加入25.80g N-苄基-3-羟基哌啶与N-苄基-3-羟基哌啶反应，在20℃时搅拌5分钟后回流4小时，制得贝尼地平；
（3）活性炭脱色：将所述含有贝尼地平的反应液降温至40℃后用活性炭脱色；
（4）溶解洗涤：将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用4％NaOH溶液、水、1.5mol/L盐酸和水洗涤，干燥得盐酸贝尼地平粗品83g；
（5）将盐酸贝尼地平粗品溶解在38ml乙醇和丙酮的混合液中后，乙醇和丙酮的体积比为 1:10，回流15min，然后降至20℃搅拌20h，析出盐酸贝尼地平晶体，经过过滤、干燥后得到38g淡黄色纯品，收率为46.7％，纯度为99.76％。
实施例 2
（1）取25g的 2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3- 羧酸加入250毫升二氯甲烷溶液中，加入15.15g三乙胺，加入18.2g氯磷酸二乙酯，在30℃时反应2小时，取2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，制得混酸酐；
（2）在混酸酐溶液中加入15.77g N-苄基-3-羟基哌啶与N-苄基-3-羟基哌啶反应，在30℃时搅拌15分钟后回流6小时，制得贝尼地平；
（3）活性炭脱色：将所述含有贝尼地平的反应液降温至50℃后用活性炭脱色；
（4）溶解洗涤：将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用6％NaOH溶液、水、2.5mol/L盐酸和水洗涤，干燥得盐酸贝尼地平粗品35g；
（5）将盐酸贝尼地平粗品溶解在17ml乙醇和212.5mml丙酮的混合液中后，乙醇和丙酮的体积比为 1:12.5，回流20min，然后降至30℃搅拌25h，析出盐酸贝尼地平晶体，经过过滤、干燥后得到17g淡黄色纯品，收率为40％，纯度为99.8％。
实施例 3
（1）取50g的 2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3- 羧酸加入500毫升二氯甲烷溶液中，加入20.2g三乙胺，加入32g氯磷酸二乙酯，在30℃时反应2小时，取2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，制得混酸酐；
（2）在混酸酐溶液中加入28.67g N-苄基-3-羟基哌啶与N-苄基-3-羟基哌啶反应，在25℃时搅拌20分钟后回流6小时，制得贝尼地平；
（3）活性炭脱色：将所述含有贝尼地平的反应液降温至45℃后用活性炭脱色；
（4）溶解洗涤：将脱色后的贝尼地平粗品用二氯甲烷溶解，依次用8％NaOH溶液、水、2mol/L盐酸和水洗涤，干燥得盐酸贝尼地平粗品82g；
（5）将盐酸贝尼地平粗品溶解在40ml乙醇和600mml丙酮的混合液中后，乙醇和丙酮的体积比为 1:15，回流20min，然后降至30℃搅拌30h，析出盐酸贝尼地平晶体，经过过滤、干燥后得到40g淡黄色纯品，收率为50％，纯度为99.8％。

Claims (7)

1.一种高纯度盐酸贝尼地平的制备方法,其特征是，包含以下步骤 ：
（1）在温度为20～30℃的碱性条件下使 2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，生成混酸酐；
（2）将所述步骤（1）得到的混酸酐与N-苄基-3-羟基哌啶反应，制得贝尼地平溶液；
（3）将贝尼地平溶液用活性炭脱色；
（4）将步骤（3）中脱色后的贝尼地平用二氯甲烷溶解，依次用 NaOH溶液、水、盐酸和水洗涤，干燥得盐酸贝尼地平粗品；
（5）将所述步骤（4）中的盐酸贝尼地平粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后，回流、降温、搅拌，析出盐酸贝尼地平纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中2,6-二甲基-4-( 间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯的摩尔比为1：（1～1.6）。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1) 的碱性条件为在反应液中加入有机碱，所述有机碱为三乙胺，三乙烯二胺，吡啶盒四甲基乙二胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1) 的氯磷酸酯为氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二异丙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中， NaOH 溶液的质量浓度为4～8％，盐酸的摩尔浓度为1.5～2.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中乙醇和丙酮的体积比为1:（10-15）。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中乙醇和丙酮的体积比为1:（10-15）。
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