CN114106063A - 一种抗hiv病毒药物依曲拉韦的制备方法 - Google Patents
一种抗hiv病毒药物依曲拉韦的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种依曲拉韦的制备方法,包括如下步骤:1)以式II化合物为原料进行选择性羟基保护反应,生成式III化合物;2)式III化合物经羟基氧化反应,生成式IV化合物;3)式IV化合物与P‑重氮甲基磷酸二甲酯反应,生成式V化合物;4)式V化合物经保护基转换反应,生成式VI化合物;5)式VI化合物经糖基化反应,合成式VII化合物;6)式VII化合物经选择性脱保护反应,生成式VIII化合物;7)式VIII化合物经脱氧反应,生成式IX化合物;8)式IX化合物经脱苄基反应,即得。本发明具有如下的优点:1)原料成本较低;2)提高生产过程的安全性;3)缩短了合成路线,总体收率提高至48.6%。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗HIV病毒药物伊曲拉韦的制备方法,属于化学合成领域。
背景技术
依曲拉韦(Islatravir,以前称为EFdA或MK-8591)是治疗HIV感染的创新型核苷类逆转录酶易位抑制剂(NRTI),具有多种作用机制,除了充当阻止新的DNA链构建的有缺陷的构件之外,它还可以在病毒复制过程的后续步骤中起作用。由于其具有超长的半衰期,这表明它有可能以更少的给药次数用于HIV的治疗,甚至用于暴露前预防(PrEP)。临床研究表明,口服或者皮下植入依曲拉韦具有出众的安全性和耐受性,具有良好的应用前景。依曲拉韦的化学结构如下式I所示:
依曲拉韦是一种新型的核苷类似物,许多研究团队对其合成进行了深入的研究,Kuwaraha团队分别于2011年(Org.Lett.,2011,13,5264-5266)和2015年(Org.Lett.,2015,17,828-831)提出了两条全合成路线,分别使用R-丙叉甘油醛和双丙酮葡萄糖作为原料,经12步和15步合成依曲拉韦,综合收率分别为18%和37%;McLaughlin等人于2017年(Org.Lett.,2017,19,926-929)提出使用甘油酮二乙酸酯为原料,经15步反应合成依曲拉韦,综合收率为15%,以上几条合成路线较长,收率低,不易产业化;Whittaker团队于2020年提出使用生物催化法进行糖基化反应合成依曲拉韦,在设计尝试了一系列底物后,确定使用对甲氧基苯甲醛或对甲氧基苯丁烯酮作为原料,筛选合适的配体经4步反应后得到关键中间体,再使用酶法合成依曲拉韦,综合收率47%,本条路线所需的原料和配体均难以购得,产业化困难。
发明内容
针对上述现有方法制备依曲拉韦存在的缺陷,本发明的目的在于提供一种路线较短,收率高并且适合产业化的依曲拉韦制备方法。
为实现上述目的,本发明采用以下步骤制备依曲拉韦:以3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖(式II所示的化合物)为原料,按照如下的步骤,经8步反应合成依曲拉韦。
具体制备方法包括下述步骤:
1)以式II所示的化合物为原料进行选择性羟基保护反应,生成式III所示的化合物;
2)式III所示的化合物经过羟基氧化反应,生成式IV所示的化合物;
3)式IV所示的化合物与P-重氮甲基磷酸二甲酯在碱性条件下反应,生成式V所示的化合物,构建依曲拉韦的末端炔基团;
4)式V所示的化合物经保护基转换反应,将丙叉保护转换成两个乙酰基保护,生成式VI所示的化合物;
5)式VI所示的化合物经糖基化反应,构建糖苷键,合成式VII所示的化合物;
6)式VII所示的化合物经选择性脱保护反应,脱除乙酰基,生成式VIII所示的化合物;
7)式VIII所示的化合物经脱氧反应,脱除2’-位的羟基,生成式IX所示的化合物;
8)式IX所示的化合物经脱苄基反应,脱除两个苄基,生成依曲拉韦。
上述制备方法,所述步骤1)中,所述选择性羟基保护反应在氢化钠和溴化苄的作用下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂进行。
所述选择性羟基保护反应的条件如下:反应温度可为-10~40℃,具体可为-10℃、0℃、20℃、10~40℃或-5~20℃,反应时间可为6~24h,具体可为8h、12h、16h或24h。
上述选择性羟基保护反应中,所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比可为1:0.8~1.2:0.8~1.2,具体可为1:0.8~1.0:0.8~1.0或1:1.0~1.2:1.0~1.2。
上述制备方法,所述步骤2)中,所述羟基氧化反应在Dess-Martin氧化剂的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行。
所述羟基氧化反应的条件如下:反应温度可为-10~20℃,具体可为-10℃、0℃或20℃,反应时间可为0.5~4h,具体可为0.5h、1h、2h或4h。
上述羟基氧化反应中,所述的式III所示的化合物和所述的Dess-Martin氧化剂的摩尔比可为1:1.0~1.5,具体可为1:1.0~1.2或1:1.2~1.5。
上述制备方法,所述步骤3)中所述构建末端炔的反应在P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的作用下,以熔点低于-78℃且能与水混溶的非质子溶剂为溶剂进行,优选四氢呋喃。
所述构建末端炔的反应条件如下:反应温度为-78~-20℃,具体如-20℃,反应时间可为16~48h,具体可为16h、20h、24h、36h或48h。
上述构建末端炔的反应中,所述式IV所示的化合物、P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的摩尔比可为1:1.0~1.5:1.0~1.5,具体可为1:1:1或1:1.2:1.2或1:1.5:1.5。
上述制备方法,所述步骤4)中,所述保护基转换反应在催化量硫酸的存在下,在醋酐和醋酸的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行。
所述保护基转换反应的条件如下:反应温度为-10~35℃,具体可为-10~0℃、0~25℃或10~35℃,反应时间可为4~24h,具体可为4h、8h、12h或24h。
上述保护基转换反应中,所述的式V所示的化合物、醋酐、醋酸和硫酸的摩尔比可为1:5~15:10~20:0.01~0.10,具体可为1:5:10:0.01、1:10:15:0.05、1:10:20:0.0602或1:15:20:0.10。
上述制备方法,所述步骤5)中所述糖基化反应在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下,式VI所示的化合物与2-氟腺嘌呤在乙腈中进行糖基化反应。
所述糖基化反应的条件如下:反应温度为20~60℃,具体可为20℃、40℃或60℃,反应时间可为0.5~12h,具体可为0.5h、2h、6h或12h。
上述糖基化反应中,所述的式VI所示的化合物、2-氟腺嘌呤、N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比可为1:1:1.2~1.5:1.5~2.0,具体可为1:1:1.2:1.5或1:1:1.5:2.0。
上述制备方法,所述步骤6)中所述选择性脱保护反应在氨的甲醇溶液的作用下进行。
所述选择性脱保护反应的条件如下:反应温度为0~40℃,具体可为0℃、20℃或40℃,反应时间可为12~36h,具体可为12h、24h或36h。
上述选择性脱保护反应中,氨的甲醇溶液的浓度可为2~7mol/L,具体可为2mol/L、5mol/L或7mol/L,氨的甲醇溶液的用量可为式VII所示的化合物的5~20倍体积,具体可为5倍体积、10倍体积或20倍体积。
上述制备方法,所述步骤7)中所述脱氧反应在硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下,以甲苯为溶剂进行。
所述脱氧反应的条件如下:该反应历经活性中间体,先制备活性中间体,而后原位进行后一步反应生成式IX所示的化合物。制备活性中间体的反应温度为10~30℃,具体可为10℃、20℃或30℃,反应时间可为0.5~2h,具体可为0.5h、1h或2h;后一步的反应温度为回流,反应时间可为0.5~2h,具体可为0.5h、1h或2h。
上述脱氧反应中,所述的式VIII所示的化合物、硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比可为1:1.2~1.5:2.5~4:0.2~0.8,具体可为1:1.2~1.4:2.5~3.5:0.2~0.5或1:1.3~1.5:3.0~4.0:0.5~0.8。
上述制备方法,所述步骤8)中所述的脱苄基反应在三氯化硼的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行。
所述的脱苄基反应的条件如下:反应温度为-78℃,反应时间可为0.5~4h,具体可为0.5h、2h或4h。
上述脱苄基反应中,所述的式IX所示的化合物和三氯化硼的摩尔比可为1:1.2~7.5,具体可为1:1.2、1:2.5或1:7.5。
本发明中,所述溶剂的使用量均为本领域人员公知的用量。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1、本路线的起始原料易于采购,原料成本较低;
2、本路线避免使用丁基锂等极度危险的试剂,提高生产过程的安全性;
3、本路线减少了保护基的使用,缩短路线,总体收率提高至48.6%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所述的式II至式IX所示的化合物的结构式如下所示:
实施例1:式III所示的化合物的合成
将50.0g(161mmol)的式II所示的化合物溶于500mL的N,N-二甲基甲酰胺中,降温至-5℃,分批加入7.41g(185mmol)的氢化钠(纯度60%),搅拌1h后滴加22mL(185mmol)的溴化苄,升温至20℃搅拌反应16h,检测原料反应完毕后加水淬灭反应,并使用二氯甲烷进行萃取,收集有机相并使用环己烷/乙酸乙酯进行重结晶,得到54.3g的式III所示的化合物,为白色固体,本步收率84.2%。
实施例2:式IV所示的化合物的合成
将50.0g(125mmol)的式III所示的化合物溶于500mL的二氯甲烷(预先用水饱和处理)中,降温至0℃,分批加入63.6g(150mmol)的Dess-Martin氧化剂,升温至20℃搅拌反应1h,检测反应结束,加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液,继续搅拌0.5h后分层,收集有机相,水相用二氯甲烷反萃,合并有机相并前后用水和饱和食盐水洗涤,减压蒸干溶剂得到49.7g的式IV所示的化合物,为无色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.21–7.37(m,10H),5.84(d,J=3.6Hz,1H),4.65(d,J=12.0Hz,2H),4.61(dd,J=3.6,4.4Hz,1H),4.52(d,J=12.0Hz,2H),4.37(d,J=4.4Hz,1H),3.60–3.68(m,2H),1.60(s,3H),1.33(s,3H),本步为定量反应,收率100%。
实施例3:式V所示的化合物的合成
将13.9g(124mmol)的叔丁醇钾混悬于225mL的四氢呋喃中,降温至-78℃,搅拌下滴加18.6g(124mmol)的P-重氮甲基磷酸二甲酯溶于225mL四氢呋喃的溶液,滴加完毕后保温-78℃搅拌0.5h后,滴加45.0g(113mmol)的式IV所示的化合物溶于225mL四氢呋喃的溶液,滴加完毕升温至-20℃反应24h,检测反应结束,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并将反应液使用二氯甲烷萃取3次,合并有机相并前后用水和饱和食盐水洗涤,减压蒸干溶剂得到42.5g的式V所示的化合物,为无色油状物,本步收率95.4%。
实施例4:式VI所示的化合物的合成
将40.0g(101mmol)的式V所示的化合物溶于400mL的二氯甲烷中,降温至0℃,依次分别滴加116mL(2.03mol)的醋酸、95mL(1.01mol)的醋酐和0.3mL(6.08mmol)的硫酸,滴加完毕后保温0℃搅拌反应12h,检测反应结束,加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液中和至中性,分液,取有机相,水相使用二氯甲烷反萃,合并有机相并使用饱和碳酸氢钠洗涤,减压蒸干溶剂,得到39.8g的式VI所示的化合物,为无色油状物,本步收率89.5%。
实施例5:式VII所示的化合物的合成
将12.2g(79.8mmol)的2-氟腺嘌呤混悬于350mL的乙腈中,加热至40℃加入23mL(95.8mmol)的N,O-双三甲硅基乙酰胺,待溶液澄清后,依次加入35.0g(79.8mmol)的式VI所示的化合物和22mL(120mmol)的三氟甲磺酸三甲基硅酯,保温搅拌反应6h,检测反应结束,加入乙酸乙酯稀释反应液后,加入冰水,分液,收集有机相,有机相使用饱和食盐水洗涤后减压蒸干,得到38.6g的式VII所示的化合物,为类白色粉末,本步收率91.0%。
实施例6:式VIII所示的化合物的合成
将35.0g(65.8mmol)的式VII所示的化合物混悬于350mL的氨-甲醇溶液(5mol/L)中,保温0℃搅拌反应24h,检测反应结束,减压蒸干反应液,并使用正己烷/乙酸乙酯重结晶得到30.7g的式VIII所示的化合物,为类白色粉末,本步收率95.2%。
实施例7:式IX所示的化合物的合成
将30g(61.3mmol)的式VIII所示的化合物溶于500mL的甲苯中,加入13.1g(73.5mmol)的硫代羰基二咪唑,在20℃下搅拌反应1h后,加入49mL(184mmol)的三丁基氢化锡和4.5mL(30.6mmol)的偶氮二异丁腈,加热至回流反应1h,检测反应结束,降温,减压蒸干溶剂后使用正己烷/乙酸乙酯重结晶得到27.8g的式IX所示的化合物,本步收率95.8%。
实施例8:依曲拉韦的合成
将25.0g(52.8mmol)的式IX所示的化合物溶于125mL的二氯甲烷中,降温至-78℃,缓慢滴加预先配制好的三氯化硼的二氯甲烷溶液(将15.5g,132mmol的三氯化硼溶于125mL的二氯甲烷中而得),滴毕保温反应2h,检测反应结束,加入1:1(v/v)的二氯甲烷/甲醇混合液淬灭反应,减压蒸干,残留物使用乙醇重结晶得到12.6g的依曲拉韦,为类白色粉末,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.85(br s,2H),6.24(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.58(d,J=5.4Hz,1H),5.30(t,J=6.2Hz,1H),4.54–4.59(m,1H),3.65(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),3.55(dd,J=11.9,6.7Hz,1H),3.51(s,1H),2.67–2.73(m,1H),2.39–2.46(m,1H),本步收率81.4%。
Claims (10)
1.一种依曲拉韦的制备方法,包括如下步骤:
1)以式II所示的化合物为原料进行选择性羟基保护反应,生成式III所示的化合物;
2)将所述式III所示的化合物经过羟基氧化反应,生成式IV所示的化合物;
3)将所述式IV所示的化合物与P-重氮甲基磷酸二甲酯在碱性条件下反应,生成式V所示的化合物;
4)将所述式V所示的化合物经保护基转换反应,再将丙叉保护转换成两个乙酰基保护,生成式VI所示的化合物;
5)将所述式VI所示的化合物经糖基化反应,构建糖苷键,合成式VII所示的化合物;
6)将所述式VII所示的化合物经选择性脱保护反应,脱除乙酰基,生成式VIII所示的化合物;
7)将所述式VIII所示的化合物经脱氧反应,脱除2’-位的羟基,生成式IX所示的化合物;
8)将所述式IX所示的化合物经脱苄基反应,脱除两个苄基,生成依曲拉韦。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中,所述选择性羟基保护反应在氢化钠和溴化苄的作用下,以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂进行;
所述选择性羟基保护反应的条件如下:反应温度为-10~40℃,反应时间为6~24h;
所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比为1:0.8~1.2:0.8~1.2,具体为1:0.8~1.0:0.8~1.0或1:1.0~1.2:1.0~1.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中,所述羟基氧化反应在Dess-Martin氧化剂的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行;
所述羟基氧化反应的条件如下:反应温度为-10~20℃,反应时间为0.5~4h;
所述的式III所示的化合物和所述的Dess-Martin氧化剂的摩尔比为1:1.0~1.5,具体为1:1.0~1.2或1:1.2~1.5。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中,所述反应在P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的作用下,以四氢呋喃为溶剂进行;
所述反应的反应条件如下:反应温度为-78~-20℃,反应时间为16~48h;
所述式IV所示的化合物、P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中,所述保护基转换反应在催化量硫酸的存在下,在醋酐和醋酸的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行;
所述保护基转换反应的条件如下:反应温度为-10~35℃,反应时间为4~24h;
所述式V所示的化合物、醋酐、醋酸和硫酸的摩尔比为1:5~15:10~20:0.01~0.10。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤5)中,所述糖基化反应在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下,所述式VI所示的化合物与2-氟腺嘌呤在乙腈中进行糖基化反应;
所述糖基化反应条件如下:反应温度为20~60℃,反应时间为0.5~12h;
所述式VI所示的化合物、2-氟腺嘌呤、N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1:1:1.2~1.5:1.5~2.0。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤6)中,所述选择性脱保护反应在氨的甲醇溶液的作用下进行;
所述选择性脱保护反应条件如下:反应温度为0~40℃,反应时间为12~36h;
所述选择性脱保护反应中,氨的甲醇溶液的浓度为2~7mol/L,氨的甲醇溶液的用量为所述式VII所示的化合物的5~20倍体积。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤7)中,所述脱氧反应在硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下,以甲苯为溶剂进行;
所述的式VIII所示的化合物、硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比可为1:1.2~1.5:2.5~4:0.2~0.8,具体可为1:1.2~1.4:2.5~3.5:0.2~0.5或1:1.3~1.5:3.0~4.0:0.5~0.8。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述脱氧反应条件如下:先制备活性中间体,而后原位进行后一步反应生成式IX所示的化合物;
所述制备活性中间体的反应温度为10~30℃,反应时间为0.5~2h;所述后一步反应的反应温度为回流,反应时间为0.5~2h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述步骤8)中,所述脱苄基反应在三氯化硼的作用下,以二氯甲烷为溶剂进行;
所述的脱苄基反应条件如下:反应温度为-78℃,反应时间为0.5~4h;
所述式IX所示的化合物和三氯化硼的摩尔比为1:1.2~7.5。
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