CN114106063B - 一种抗hiv病毒药物依曲拉韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依曲拉韦的制备方法，包括如下步骤：1)以式II化合物为原料进行选择性羟基保护反应，生成式III化合物；2)式III化合物经羟基氧化反应，生成式IV化合物；3)式IV化合物与P‑重氮甲基磷酸二甲酯反应，生成式V化合物；4)式V化合物经保护基转换反应，生成式VI化合物；5)式VI化合物经糖基化反应，合成式VII化合物；6)式VII化合物经选择性脱保护反应，生成式VIII化合物；7)式VIII化合物经脱氧反应，生成式IX化合物；8)式IX化合物经脱苄基反应，即得。本发明具有如下的优点：1)原料成本较低；2)提高生产过程的安全性；3)缩短了合成路线，总体收率提高至48.6％。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗HIV病毒药物伊曲拉韦的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
依曲拉韦(Islatravir，以前称为EFdA或MK-8591)是治疗HIV感染的创新型核苷类逆转录酶易位抑制剂(NRTI)，具有多种作用机制，除了充当阻止新的DNA链构建的有缺陷的构件之外，它还可以在病毒复制过程的后续步骤中起作用。由于其具有超长的半衰期，这表明它有可能以更少的给药次数用于HIV的治疗，甚至用于暴露前预防(PrEP)。临床研究表明，口服或者皮下植入依曲拉韦具有出众的安全性和耐受性，具有良好的应用前景。依曲拉韦的化学结构如下式I所示：
依曲拉韦是一种新型的核苷类似物，许多研究团队对其合成进行了深入的研究，Kuwaraha团队分别于2011年(Org.Lett.,2011,13,5264-5266)和2015年(Org.Lett.,2015,17,828-831)提出了两条全合成路线，分别使用R-丙叉甘油醛和双丙酮葡萄糖作为原料，经12步和15步合成依曲拉韦，综合收率分别为18％和37％；McLaughlin等人于2017年(Org.Lett.,2017,19,926-929)提出使用甘油酮二乙酸酯为原料，经15步反应合成依曲拉韦，综合收率为15％，以上几条合成路线较长，收率低，不易产业化；Whittaker团队于2020年提出使用生物催化法进行糖基化反应合成依曲拉韦，在设计尝试了一系列底物后，确定使用对甲氧基苯甲醛或对甲氧基苯丁烯酮作为原料，筛选合适的配体经4步反应后得到关键中间体，再使用酶法合成依曲拉韦，综合收率47％，本条路线所需的原料和配体均难以购得，产业化困难。
发明内容
针对上述现有方法制备依曲拉韦存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种路线较短，收率高并且适合产业化的依曲拉韦制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下步骤制备依曲拉韦：以3-O-苄基-4-C-羟甲基-1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃核糖(式II所示的化合物)为原料，按照如下的步骤，经8步反应合成依曲拉韦。
具体制备方法包括下述步骤：
1)以式II所示的化合物为原料进行选择性羟基保护反应，生成式III所示的化合物；
2)式III所示的化合物经过羟基氧化反应，生成式IV所示的化合物；
3)式IV所示的化合物与P-重氮甲基磷酸二甲酯在碱性条件下反应，生成式V所示的化合物，构建依曲拉韦的末端炔基团；
4)式V所示的化合物经保护基转换反应，将丙叉保护转换成两个乙酰基保护，生成式VI所示的化合物；
5)式VI所示的化合物经糖基化反应，构建糖苷键，合成式VII所示的化合物；
6)式VII所示的化合物经选择性脱保护反应，脱除乙酰基，生成式VIII所示的化合物；
7)式VIII所示的化合物经脱氧反应，脱除2’-位的羟基，生成式IX所示的化合物；
8)式IX所示的化合物经脱苄基反应，脱除两个苄基，生成依曲拉韦。
上述制备方法，所述步骤1)中，所述选择性羟基保护反应在氢化钠和溴化苄的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂进行。
所述选择性羟基保护反应的条件如下：反应温度可为-10～40℃，具体可为-10℃、0℃、20℃、10～40℃或-5～20℃，反应时间可为6～24h，具体可为8h、12h、16h或24h。
上述选择性羟基保护反应中，所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比可为1:0.8～1.2:0.8～1.2，具体可为1:0.8～1.0:0.8～1.0或1:1.0～1.2:1.0～1.2。
上述制备方法，所述步骤2)中，所述羟基氧化反应在Dess-Martin氧化剂的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行。
所述羟基氧化反应的条件如下：反应温度可为-10～20℃，具体可为-10℃、0℃或20℃，反应时间可为0.5～4h，具体可为0.5h、1h、2h或4h。
上述羟基氧化反应中，所述的式III所示的化合物和所述的Dess-Martin氧化剂的摩尔比可为1:1.0～1.5，具体可为1:1.0～1.2或1:1.2～1.5。
上述制备方法，所述步骤3)中所述构建末端炔的反应在P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的作用下，以熔点低于-78℃且能与水混溶的非质子溶剂为溶剂进行，优选四氢呋喃。
所述构建末端炔的反应条件如下：反应温度为-78～-20℃，具体如-20℃，反应时间可为16～48h，具体可为16h、20h、24h、36h或48h。
上述构建末端炔的反应中，所述式IV所示的化合物、P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的摩尔比可为1:1.0～1.5:1.0～1.5，具体可为1:1:1或1:1.2:1.2或1:1.5:1.5。
上述制备方法，所述步骤4)中，所述保护基转换反应在催化量硫酸的存在下，在醋酐和醋酸的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行。
所述保护基转换反应的条件如下：反应温度为-10～35℃，具体可为-10～0℃、0～25℃或10～35℃，反应时间可为4～24h，具体可为4h、8h、12h或24h。
上述保护基转换反应中，所述的式V所示的化合物、醋酐、醋酸和硫酸的摩尔比可为1:5～15:10～20:0.01～0.10，具体可为1:5:10:0.01、1:10:15:0.05、1:10:20:0.0602或1:15:20:0.10。
上述制备方法，所述步骤5)中所述糖基化反应在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下，式VI所示的化合物与2-氟腺嘌呤在乙腈中进行糖基化反应。
所述糖基化反应的条件如下：反应温度为20～60℃，具体可为20℃、40℃或60℃，反应时间可为0.5～12h，具体可为0.5h、2h、6h或12h。
上述糖基化反应中，所述的式VI所示的化合物、2-氟腺嘌呤、N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比可为1:1:1.2～1.5:1.5～2.0，具体可为1:1:1.2:1.5或1:1:1.5:2.0。
上述制备方法，所述步骤6)中所述选择性脱保护反应在氨的甲醇溶液的作用下进行。
所述选择性脱保护反应的条件如下：反应温度为0～40℃，具体可为0℃、20℃或40℃，反应时间可为12～36h，具体可为12h、24h或36h。
上述选择性脱保护反应中，氨的甲醇溶液的浓度可为2～7mol/L，具体可为2mol/L、5mol/L或7mol/L，氨的甲醇溶液的用量可为式VII所示的化合物的5～20倍体积，具体可为5倍体积、10倍体积或20倍体积。
上述制备方法，所述步骤7)中所述脱氧反应在硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下，以甲苯为溶剂进行。
所述脱氧反应的条件如下：该反应历经活性中间体，先制备活性中间体，而后原位进行后一步反应生成式IX所示的化合物。制备活性中间体的反应温度为10～30℃，具体可为10℃、20℃或30℃，反应时间可为0.5～2h，具体可为0.5h、1h或2h；后一步的反应温度为回流，反应时间可为0.5～2h，具体可为0.5h、1h或2h。
上述脱氧反应中，所述的式VIII所示的化合物、硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比可为1:1.2～1.5:2.5～4:0.2～0.8，具体可为1:1.2～1.4:2.5～3.5:0.2～0.5或1:1.3～1.5:3.0～4.0:0.5～0.8。
上述制备方法，所述步骤8)中所述的脱苄基反应在三氯化硼的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行。
所述的脱苄基反应的条件如下：反应温度为-78℃，反应时间可为0.5～4h，具体可为0.5h、2h或4h。
上述脱苄基反应中，所述的式IX所示的化合物和三氯化硼的摩尔比可为1:1.2～7.5，具体可为1:1.2、1:2.5或1:7.5。
本发明中，所述溶剂的使用量均为本领域人员公知的用量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本路线的起始原料易于采购，原料成本较低；
2、本路线避免使用丁基锂等极度危险的试剂，提高生产过程的安全性；
3、本路线减少了保护基的使用，缩短路线，总体收率提高至48.6％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所述的式II至式IX所示的化合物的结构式如下所示：
实施例1：式III所示的化合物的合成
将50.0g(161mmol)的式II所示的化合物溶于500mL的N,N-二甲基甲酰胺中，降温至-5℃，分批加入7.41g(185mmol)的氢化钠(纯度60％)，搅拌1h后滴加22mL(185mmol)的溴化苄，升温至20℃搅拌反应16h，检测原料反应完毕后加水淬灭反应，并使用二氯甲烷进行萃取，收集有机相并使用环己烷/乙酸乙酯进行重结晶，得到54.3g的式III所示的化合物，为白色固体，本步收率84.2％。
实施例2：式IV所示的化合物的合成
将50.0g(125mmol)的式III所示的化合物溶于500mL的二氯甲烷(预先用水饱和处理)中，降温至0℃，分批加入63.6g(150mmol)的Dess-Martin氧化剂，升温至20℃搅拌反应1h，检测反应结束，加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌0.5h后分层，收集有机相，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相并前后用水和饱和食盐水洗涤，减压蒸干溶剂得到49.7g的式IV所示的化合物，为无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.21–7.37(m,10H),5.84(d,J＝3.6Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,2H),4.61(dd,J＝3.6,4.4Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,2H),4.37(d,J＝4.4Hz,1H),3.60–3.68(m,2H),1.60(s,3H),1.33(s,3H)，本步为定量反应，收率100％。
实施例3：式V所示的化合物的合成
将13.9g(124mmol)的叔丁醇钾混悬于225mL的四氢呋喃中，降温至-78℃，搅拌下滴加18.6g(124mmol)的P-重氮甲基磷酸二甲酯溶于225mL四氢呋喃的溶液，滴加完毕后保温-78℃搅拌0.5h后，滴加45.0g(113mmol)的式IV所示的化合物溶于225mL四氢呋喃的溶液，滴加完毕升温至-20℃反应24h，检测反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并将反应液使用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并前后用水和饱和食盐水洗涤，减压蒸干溶剂得到42.5g的式V所示的化合物，为无色油状物，本步收率95.4％。
实施例4：式VI所示的化合物的合成
将40.0g(101mmol)的式V所示的化合物溶于400mL的二氯甲烷中，降温至0℃，依次分别滴加116mL(2.03mol)的醋酸、95mL(1.01mol)的醋酐和0.3mL(6.08mmol)的硫酸，滴加完毕后保温0℃搅拌反应12h，检测反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液中和至中性，分液，取有机相，水相使用二氯甲烷反萃，合并有机相并使用饱和碳酸氢钠洗涤，减压蒸干溶剂，得到39.8g的式VI所示的化合物，为无色油状物，本步收率89.5％。
实施例5：式VII所示的化合物的合成
将12.2g(79.8mmol)的2-氟腺嘌呤混悬于350mL的乙腈中，加热至40℃加入23mL(95.8mmol)的N,O-双三甲硅基乙酰胺，待溶液澄清后，依次加入35.0g(79.8mmol)的式VI所示的化合物和22mL(120mmol)的三氟甲磺酸三甲基硅酯，保温搅拌反应6h，检测反应结束，加入乙酸乙酯稀释反应液后，加入冰水，分液，收集有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤后减压蒸干，得到38.6g的式VII所示的化合物，为类白色粉末，本步收率91.0％。
实施例6：式VIII所示的化合物的合成
将35.0g(65.8mmol)的式VII所示的化合物混悬于350mL的氨-甲醇溶液(5mol/L)中，保温0℃搅拌反应24h，检测反应结束，减压蒸干反应液，并使用正己烷/乙酸乙酯重结晶得到30.7g的式VIII所示的化合物，为类白色粉末，本步收率95.2％。
实施例7：式IX所示的化合物的合成
将30g(61.3mmol)的式VIII所示的化合物溶于500mL的甲苯中，加入13.1g(73.5mmol)的硫代羰基二咪唑，在20℃下搅拌反应1h后，加入49mL(184mmol)的三丁基氢化锡和4.5mL(30.6mmol)的偶氮二异丁腈，加热至回流反应1h，检测反应结束，降温，减压蒸干溶剂后使用正己烷/乙酸乙酯重结晶得到27.8g的式IX所示的化合物，本步收率95.8％。
实施例8：依曲拉韦的合成
将25.0g(52.8mmol)的式IX所示的化合物溶于125mL的二氯甲烷中，降温至-78℃，缓慢滴加预先配制好的三氯化硼的二氯甲烷溶液(将15.5g，132mmol的三氯化硼溶于125mL的二氯甲烷中而得)，滴毕保温反应2h，检测反应结束，加入1:1(v/v)的二氯甲烷/甲醇混合液淬灭反应，减压蒸干，残留物使用乙醇重结晶得到12.6g的依曲拉韦，为类白色粉末，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.85(br s,2H),6.24(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),5.58(d,J＝5.4Hz,1H),5.30(t,J＝6.2Hz,1H),4.54–4.59(m,1H),3.65(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),3.55(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.51(s,1H),2.67–2.73(m,1H),2.39–2.46(m,1H)，本步收率81.4％。
Claims (12)
1.一种依曲拉韦的制备方法，包括如下步骤：
1）以式II所示的化合物为原料进行选择性羟基保护反应，生成式III所示的化合物；
式II 式III 式IV
2）将所述式III所示的化合物经过羟基氧化反应，生成式IV所示的化合物；
3）将所述式IV所示的化合物与P-重氮甲基磷酸二甲酯在碱性条件下反应，生成式V所示的化合物；
式V 式VI 式VII
4）将所述式V所示的化合物经保护基转换反应，再将丙叉保护转换成两个乙酰基保护，生成式VI所示的化合物；
5）将所述式VI所示的化合物经糖基化反应，构建糖苷键，合成式VII所示的化合物；
6）将所述式VII所示的化合物经选择性脱保护反应，脱除乙酰基，生成式VIII所示的化合物；
式VIII 式IX
7）将所述式VIII所示的化合物经脱氧反应，脱除2’-位的羟基，生成式IX所示的化合物；
8）将所述式IX所示的化合物经脱苄基反应，脱除两个苄基，生成依曲拉韦；
所述步骤5）中，所述糖基化反应在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的存在下，所述式VI所示的化合物与2-氟腺嘌呤在乙腈中进行糖基化反应；
所述糖基化反应条件如下：反应温度为20 ~60℃，反应时间为0.5 ~12 h；
所述式VI所示的化合物、2-氟腺嘌呤、N,O-双三甲硅基乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1 : 1: 1.2 ~ 1.5 : 1.5 ~ 2.0；
所述步骤7）中，所述脱氧反应在硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下，以甲苯为溶剂进行；
所述的式VIII所示的化合物、硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比为1 :1.2 ~ 1.5 : 2.5 ~ 4 : 0.2 ~ 0.8。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述选择性羟基保护反应在氢化钠和溴化苄的作用下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂进行；
所述选择性羟基保护反应的条件如下：反应温度为-10 ~40℃，反应时间为6 ~24 h；
所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比为1 :0.8 ~ 1.2 : 0.8 ~1.2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比为1 :0.8 ~ 1.0 : 0.8 ~ 1.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的式II所示的化合物、所述的氢化钠和溴化苄的摩尔比为1 :1.0 ~ 1.2 : 1.0 ~ 1.2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述羟基氧化反应在Dess-Martin氧化剂的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行；
所述羟基氧化反应的条件如下：反应温度为-10 ~20℃，反应时间为0.5 ~4 h；
所述的式III所示的化合物和所述的Dess-Martin氧化剂的摩尔比为1 : 1.0 ~ 1.5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的式III所示的化合物和所述的Dess-Martin氧化剂的摩尔比为1 : 1.0 ~ 1.2或1 : 1.2 ~ 1.5。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，所述反应在P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的作用下，以四氢呋喃为溶剂进行；
所述反应的反应条件如下：反应温度为-78 ~-20℃，反应时间为16 ~48 h；
所述式IV所示的化合物、P-重氮甲基磷酸二甲酯和叔丁醇钾的摩尔比为1 :1.0 ~ 1.5: 1.0 ~ 1.5。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中，所述保护基转换反应在催化量硫酸的存在下，在醋酐和醋酸的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行；
所述保护基转换反应的条件如下：反应温度为-10 ~35℃，反应时间为4 ~24 h；
所述式V所示的化合物、醋酐、醋酸和硫酸的摩尔比为1 : 5~ 15 : 10 ~ 20 : 0.01 ~0.10。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6）中，所述选择性脱保护反应在氨的甲醇溶液的作用下进行；
所述选择性脱保护反应条件如下：反应温度为0 ~40℃，反应时间为12 ~36 h；
所述选择性脱保护反应中，氨的甲醇溶液的浓度为2 ~ 7mol/L，氨的甲醇溶液的用量为所述式VII所示的化合物的5 ~ 20倍体积。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤7）中，
所述的式VIII所示的化合物、硫代羰基二咪唑、三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的摩尔比为1 :1.2 ~ 1.4 : 2.5 ~ 3.5 : 0.2 ~ 0.5或1 : 1.3 ~ 1.5 : 3.0 ~ 4.0 : 0.5 ~0.8。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤7）中，所述脱氧反应条件如下：先制备活性中间体，而后原位进行后一步反应生成式IX所示的化合物；
所述制备活性中间体的反应温度为10 ~ 30℃，反应时间为0.5 ~ 2 h；所述后一步反应的反应温度为回流，反应时间为0.5 ~2 h。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤8）中，所述脱苄基反应在三氯化硼的作用下，以二氯甲烷为溶剂进行；
所述的脱苄基反应条件如下：反应温度为-78℃，反应时间为0.5 ~ 4 h；
所述式IX所示的化合物和三氯化硼的摩尔比为1 :1.2 ~ 7.5。
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