CN107892708A - 17α羟基‑17β腈基‑甾体化合物的合成方法 - Google Patents

17α羟基‑17β腈基‑甾体化合物的合成方法 Download PDF

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徐思虎
吴孝凯
胡明辉
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Abstract

一种17α羟基‑17β腈基‑甾体化合物的合成方法，包括以下步骤：1)将式(I)化合物、分散于甲醇中，升温至30～32℃，加入3‑丁烯‑2酮，再加入丙酮氰醇搅拌均匀后，滴加配置好的碳酸钾水溶液，保温至反应完全；2)反应完全后降温至0～5℃后搅拌至产物完全析出。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得化合物(II)，同时得到副产物的少量化合物(III)和化合物(IV)，所述式(I)化合物、甲醇、3‑丁烯‑2酮、丙酮氰醇的重量比为100:90～110:0.9～1.1:80～90；所述化合物(I)与碳酸钾溶液的重量体积比为100：90～110，所述碳酸钾溶液的重量百分比浓度为2.5％～3.5％。

Description

17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法。
背景技术
传统的甾体激素制备需要以薯蓣皂素为原料制备，但由于皂素工业污染严重，因此在甾体激素合成中逐渐开始以甾醇作为起始原料进行制备，相应的传统以薯蓣皂素经双烯(5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯)为起始原料的工艺逐渐被以由甾醇经4AD、9α-OH-4AD等为原料的新合成路线所代替。在以4AD、9α-OH-4AD为原料制备甾体类药物时，17位侧链的引入需要通过17位酮基氰醇化得到17α羟基-17β腈基-甾体化合物，再对其进行格式反应。现有的工业化生产17α羟基-17β腈基-甾体化合物的工艺基本都是甲醇水体系，丙酮氰醇为氰化剂，无机碱(碳酸钠、碳酸钾等)或有机碱(三乙胺等)催化，最后通过水析出料。反应如下：
反应式中：Rl、R4＝-CH3或-H
R2、R3＝-OH或-H
后来经研究发现，因3位酮基与4，5位不饱和碳碳双键共轭，在传统的反应条件下，容易发生迈克尔(Michael)加成反应产生如下副产物2，
反应式中：R1、R4＝—CH3或—H
R2、R3＝—OH或—H
综上，按照传统工艺，产物占约88～90％，副产物1和2分别占5％左右，原料也有1～2％反应不彻底，且反应时间长达30h以上。因此对该反应进行改进，提高反应的选择性，从而提高产物的含量和产量，成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决前述技术问题，本发明提供的的技术方案为：一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤
1)将式(I)化合物、分散于甲醇中，升温至30～32℃，加入3-丁烯-2酮，再加入丙酮氰醇搅拌均匀后，滴加配置好的碳酸钾水溶液，保温反应至取样检测原料反应完全；
2)反应完全后降温至0～5℃后搅拌至产物完全析出。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得化合物(II)，同时得到副产物的少量化合物(III)和化合物(IV)，反应如下式所示
R1、R4＝-CH3或-H R2、R3＝-OH或-H；
所述式(I)化合物、甲醇、3-丁烯-2酮、丙酮氰醇的重量比为100:90～110:0.9～1.1:80～90；所述化合物(I)与碳酸钾溶液的重量体积比为100：90～110，所述碳酸钾溶液的重量百分比浓度为2.5％～3.5％。
所述的的一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于所述化合物(I)与碳酸钾溶液的重量体积比为100：100，所述碳酸钾溶液的重量百分比浓度为3％。
所述的一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于式(I)化合物选自化合物(I-1)化合物(I-2)或化合物(I-3)
本发明提供的一种新的17α羟基-17β腈基-甾体化合物合成方法，在现有的17位酮基氰醇化方法基础上，意外的发现通过改变甲醇与水的比例以及加入特定量的3-丁烯-2酮，可以将两种副产物控制在1％以下，将未反应原料含量控制在0.6％以下，进而提高最终产物纯度至97.5％以上，相应的可以使重量收率提高至约105％。相比较传统工艺，产物的质量和收率有明显的提高，降低了生产成本。因按本发明方法制备的产品质量提高无需再经过精制即可直接作为继续下一步反应的原料，从而大大减少了采用原方法，需要对产品多步精制带来的三废问题，有效解决环保问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
取三口反应瓶，加入化合物(I-1)100g，加入甲醇90g，升温至30～32℃，加入1g 3-丁烯-2酮，再加入丙酮氰醇80g搅拌3min，滴加配置好的3％的碳酸钾水溶液200ml。保温反应30h，取样检测原料基本反应完全。降温至0～5℃后搅拌30min。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得产物104.9g，质量收率104.9％。HPLC含量：化合物(II-1)98.2％，化合物(III-1)0.8％，化合物(IV-1)0.5％。
实施例2
取三口反应瓶，加入化合物(I-2)100g，加入甲醇100g，升温至29～31℃，加入1g3-丁烯-2酮，再加入丙酮氰醇80g搅拌3min，滴加配置好的3％的碳酸钠水溶液200ml。保温反应32h，取样检测原料基本反应完全。降温至0～5℃后搅拌30min。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得产物105.1g，质量收率105.1％。HPLC含量：化合物(II-2)98.4％，化合物(III-1)0.6％，化合物(IV-1)0.5％。
实施例3
取三口反应瓶，加入化合物(I-3)100g，加入甲醇110g，升温至32～33℃，加入1g3-丁烯-2酮，再加入丙酮氰醇90g搅拌3min，滴加配置好的3％的碳酸钠水溶液200ml。保温反应31h，取样检测原料基本反应完全。降温至0～5℃后搅拌30min。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得产物105.3g，质量收率105.3％。HPLC含量：化合物(II-3)98.3％，化合物(III-3)：0.7％，化合物(IV-3)0.4％。

Claims (3)

1.一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
1)将式(I)化合物、分散于甲醇中，升温至30～32℃，加入3-丁烯-2酮，再加入丙酮氰醇搅拌均匀后，滴加配置好的碳酸钾水溶液，保温反应至取样检测原料反应完全；
2)反应完全后降温至0～5℃后搅拌至产物完全析出。抽滤，少量水洗滤饼至中性，烘干得化合物(II)，同时得到副产物的少量化合物(III)和化合物(IV)，反应如下式所示
R1、R4＝-CH3或-H R2、R3＝-OH或-H；
所述式(I)化合物、甲醇、3-丁烯-2酮、丙酮氰醇的重量比为100:90～110:0.9～1.1:80～90；所述化合物(I)与碳酸钾溶液的重量体积比为100：90～110，所述碳酸钾溶液的重量百分比浓度为2.5％～3.5％。
2.如权利要求1所述的的一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于所述化合物(I)与碳酸钾溶液的重量体积比为100：100，所述碳酸钾溶液的重量百分比浓度为3％。
3.如权利要求1或2所述的一种17α羟基-17β腈基-甾体化合物的合成方法，其特征在于式(I)化合物选自化合物(I-1)化合物(I-2)或化合物(I-3)
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