CN101693734B - 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤：①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5℃～5℃的温度下反应3h～10h，经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的温度下加入到浓度为40wt％～70wt％的稀硫酸中，反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
背景技术
4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物能抑制雄激素的生物合成。其中又以4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮(俗称福马司坦)的抑制作用最大。它还具有一定的抗着床、抗早孕作用，且对乳腺癌也有一定的抑制作用。目前已有的福马司坦的合成方法复杂，产品质量差，收率不到20％。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种反应步骤少，收率高的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤：①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5℃～5℃的温度下反应3h～10h，经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的温度下加入到浓度为40wt％～70wt％的稀硫酸中，反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。
反应式如下：
式中：I表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为氢原子或者甲基；R2为氢原子或者羟基且R3为氢原子或者甲基，或者R2和R3共同为氧原子。
上述步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
上述步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、丙二醇或者乙二醇。
上述步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
上述步骤①中所述的后处理为：将反应液倒入冰水中搅拌1h～4h后过滤，滤渣用水至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
上述步骤②中所述的后处理为：将反应液倒入冰水中搅拌1h～4h后静置6h～24h，过滤，滤渣用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
上述步骤③中所述的精制为二次精制：第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。
上述步骤③中所述的二次精制方法为：将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入碳并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理得半精品；接着将半精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
本发明具有积极的效果：(1)本发明的方法改变了传统的破环氧时采用酸为催化剂在有机溶剂中反应，而是采用稀硫酸在常温下直接破环氧，这样可以直接在C4位引入羟基(传统方法先引入甲氧基，再经水解才能引入羟基)，不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，另外稀硫酸价格便宜，又进一步降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。(2)本发明的方法采用两次精制的方法得到精品，对于产品质量和收率也有较大提高。
具体实施方式
(实施例1、合成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮)
本实施例的合成方法具有以下步骤：
①将50g的4-雄甾烯-3，17-二酮加入到50倍体积的甲醇中，同时加入129ml浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度为0℃，然后滴加171ml浓度为36.6wt％的双氧水溶液，滴完后保温反应5h，然后将反应液倒入2500ml的冰水中搅拌2h后过滤，滤渣用水至中性，并在75℃下烘干至恒重，得43g的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮，收率为89％，熔点为146℃～174℃。
②在20℃的温度下将12g步骤①制得的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮分次加入到93ml预先配置好的60wt％的稀硫酸中，搅拌反应3h，经薄层层析检测原始斑点消失(硫酸显色)后将反应液倒入500ml的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤渣用水洗至中性，在75℃的温度下烘干至恒重，得9g的4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备粗品，熔点为155℃～187℃。
③精制：先将9g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入少量碳至微沸后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得4.7g半精品，熔点为195℃～207℃。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得4g精品，熔点为200℃～204℃，收率高达33％，用HPLC(高效液相色谱)法测定成品纯度为98.5％。
(实施例2、合成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮)
本实施例的步骤①与实施例1相同。不同之处在于：
步骤②中：在25℃的温度下将36g步骤①制得的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮分次加入到186ml预先配置好的50wt％的稀硫酸中，搅拌反应3h，经薄层层析检测原始斑点消失(硫酸显色)后将反应液倒入2000ml的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤渣用水洗至中性，在75℃的温度下烘干至恒重，得29g的4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备粗品，熔点为155℃～187℃。
步骤③的精制中：先将29g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入3g碳至微沸后，回流45min后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得16g半精品，熔点为195℃～206℃。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得12.5g精品，熔点为200℃～204℃，收率高达35％，用HPLC法测定成品纯度为98％。
(实施例3、合成19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基)
①将40g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17β-羟基加入到40倍体积的的甲醇中，同时加入130ml的浓度为4M的氢氧化钠，控制温度为-1℃，然后滴加170ml浓度为36.6wt％的双氧水溶液，搅拌反应8h，以薄层层析追踪反应终点。然后冲水水析，得半固体状乳胶物，用二氯甲烷提取处理得29g的19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基，收率为75％，熔点为160℃～176℃。
②在15℃的温度下将10.6g步骤①制得的19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基分次加入到158ml预先配置好的40wt％的稀硫酸中，保温反应4h，以薄层层析追踪反应终点，然后将反应液倒入1000ml的冰水中搅拌3h，静置16h，过滤，滤渣用水洗至中性，在65℃的温度下烘干至恒重，得8g的19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基粗品，熔点为137℃～157℃。
③精制：先将8g粗品用50倍体积的甲醇加热至全部溶解，加少量碳至微沸后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处，得4.9g半精品，熔点为178℃～185℃。接着再用40倍体积的甲醇加热至全部溶解，回收甲醇留下约3倍体积甲醇即有晶体析出，处理后得3.3g精品，熔点184℃～189℃，收率为30％，用HPLC法测定成品纯度为98.5％。
Claims (6)
1.一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤：
①将4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液在-5℃～5℃的温度下反应3h～10h，经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；所述的后处理为：将反应液倒入冰水中搅拌1h～4h后过滤，滤渣用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重；
②将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的温度下加入到浓度为40wt％～70wt％的稀硫酸中，反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；所述的后处理为：将反应液倒入冰水中搅拌1h～4h后静置6h～24h，过滤，滤渣用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重；
③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；
反应式如下：
式中：I表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为氢原子或者甲基；R2为氢原子或者羟基且R3为氢原子或者甲基，或者R2和R3共同为氧原子。
2.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
3.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、丙二醇或者乙二醇。
4.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
5.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤③中所述的精制为二次精制：第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。
6.根据权利要求5所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤③中所述的二次精制方法为：将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入碳并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理得半精品；接着将半精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
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