CN102584928A - 一种反式甘草酸的制备方法 - Google Patents
一种反式甘草酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102584928A CN102584928A CN2011103947508A CN201110394750A CN102584928A CN 102584928 A CN102584928 A CN 102584928A CN 2011103947508 A CN2011103947508 A CN 2011103947508A CN 201110394750 A CN201110394750 A CN 201110394750A CN 102584928 A CN102584928 A CN 102584928A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trans
- glycyrrhizic acid
- potenlini
- acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种反式甘草酸制备方法,将甘草酸二铵直接投入甲醇中,加适量质子酸催化,于室温条件下,以自动连贯式多组分反应方式,选择性合成反式甘草酸甲酯,籍此改变甘草酸立体异构体混合物间的理化性质,使极性较弱的反式甘草酸甲酯于反应液中析出,过滤,即可收得反式甘草酸甲酯,而与順式甘草酸分离;然后辅以皂化、酸中和等手段制取单一成分的反式甘草酸,并回收顺式甘草酸。本方法解决了甘草酸立体异构体混合物不宜分离的技术难题,具有简单、能耗低、收率高的特点,提高了天然甘草酸的利用率。
Description
技术领域
本发明属于甘草酸制备技术领域,具体是一种反式甘草酸的制备方法。
背景技术
反式甘草酸,又名:18α-甘草酸(18α-Glycyrrhizic acid)和异甘草酸(Isoglycyrrhizinate),为顺式甘草酸(18β-甘草酸)的差向异构体。一种结晶性白色粉末,易溶于低碳醇,能溶于热水,水溶液呈弱酸性,冷却后呈胶冻状,难溶于乙醚,对热、碱和盐稳定,PH小于3时溶液会出现沉淀;UV,IR, 1H-NMR,13C-NMR,MS光谱分析证实α体和β体有共同结构,差别仅在于C18位上H构型不同,分别为反式和順式;经测定比旋光度,反式甘草酸明显低于顺式甘草酸。说明,差向异构体彼此具有相似的理化性质和相对独立的化学结构,即形似而质不同。
研究显示,反式甘草酸为甘草酸同分异构体的理想构型,具有以下特点:极性更低,吸收更好;体内分布较合理,肝脏靶向性和抗炎作用更强;对肾脏11β-HSD的抑制能力更弱等。此信息对于具低副作用的反式甘草酸研发具有推动作用。基于天然甘草酸中多为順式甘草酸,而反式甘草酸含量极低的事实,若要拓展应用,须对天然甘草酸C18-H结构化学修饰。
现有技术:一般以碱催化异构化反应使天然甘草酸发生构象转化获取反式甘草酸,所得产品为立体异构体混合物;二是在碱催化异构化反应过程中劫取游离型立体异构体混合物酯化或酰化,制取反式甘草酸,但操作难度大,收率低,且未转化的順式甘草酸不宜回收。目前反式甘草酸应用领域不断扩大,亟待解决单体化合物反式甘草酸的制备问题。
发明内容
因此,本发明需要解决的技术问题是公开一种分离立体异构体混合物甘草酸二铵及制取单体化合物反式甘草酸的方法,提供一种具有实用性,适用于工业化生产的反式甘草酸生产工艺。
以本发明的技术路线是:
反式甘草酸甲酯可由甘草酸二铵实施选择性合成制得;反式甘草酸可由甲酯化产品辅以简单的化学反应制得;未转化的順式甘草酸可常法回收。
有关甘草酸二铵制取反式甘草酸同时回收順式甘草酸的工艺目前尚未见报导。
反式甘草酸,化学名为:18α,20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-β-D-葡萄吡喃糖醛酸苷;分子式为:C42H62O16;分子量为:822.92;结构式如下图:
其生产工艺是基于反式甘草酸易甲酯化的特性,将甘草酸二铵投于甲醇中,加质子酸催化,反式甘草酸甲酯析出,过滤,即得高纯度反式甘草酸甲酯,順式甘草酸与杂质在母液中不会析出,从而使反式甘草酸与未转化的順式甘草酸及杂质分离;然后皂化,酸中和,正丁醇萃取,冰乙酸结晶,即可制得单一成分的反式甘草酸,并回收顺式甘草酸。
本发明的具体技术方案是:
一种反式甘草酸的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
步骤一,将甘草酸二铵投入甲醇中,加质子酸将固液非均相体系转化为液液均相体系;
步骤二,将步骤一所述液液均相体系于室温下酯化反应72-120小时,得到的反式甘草酸甲酯结晶用甲醇洗涤后过滤,晾干,即得反式甘草酸甲酯;
步骤三,将步骤二所得反式甘草酸甲酯与2 mol/L氢氧化钠溶液按摩尔比(1:5)皂化,加稀酸中和至pH为3,然后用正丁醇萃取并控制pH为4;
步骤四,将步骤三所得萃取液进行减压蒸干后,加质量百分比浓度为90%的冰乙酸热溶,室温下放冷,搅浑,析晶,过滤,可收得单一成分的反式甘草酸。
较优地,所述质子酸为甲基苯磺酸或浓硫酸。
所述步骤二酯化反应后所得的滤液与三倍体积的水混合,放置过夜,倾去上清液或过滤,所得固体用少量水洗,抽干,经摊晾后烘干,即得順式甘草酸粗品。
其中步骤一,甘草酸二铵为市售,等级(S),含量≥85%;甲醇、质子酸为化学纯;质子酸为最低使用量,以固-液非均相体系转化为液-液均相体系为基准,因为质子酸具有定向催化作用,并能溶于反应体系中,使酯化在液-液均相体系中进行,且室温条件下仅作用于α位。
步骤二,室温条件下的酯化对甘草酸立体异构体混合物中反式甘草酸的选择性100%;对順式甘草酸的选择性几乎为零;反式甘草酸甲酯须用甲醇洗涤;干燥的方式为晾干。
步骤三,反式甘草酸甲酯室温下皂化速率较快,一般为1-3h,以溶液澄清为基准;正丁醇具弱碱效应,萃取过程可使pH值回升,pH控制在4,不得大于或小于,否则不利后续析晶操作。其中,反式甘草酸甲酯通过上述皂化(碱水解)及酸中和的方法制取反式甘草酸外,还可通过其他常规或已知的方法制取反式甘草酸。
将上述水醇法回收的順式甘草酸粗品加冰乙酸重结晶,室温放置,搅浑,析晶,过滤,可收得单一成分的順式甘草酸。
本发明反式甘草酸生产工艺的特点之一是酯化过程为一种自动连贯式多组分(Domino)反应方式,无论是甘草酸二铵的分解还是甲醇的溶剂化效应抑或是质子酸多个单元反应等,即第一个反应的产物已建立了第二个反应所需的功能骨架,然后不经分离地进行预期的反应。且反应于r,t条件下进行,能耗低,副反应少,收率高。
特点之二是采用顺式甘草酸和反式甘草酸不同的理化性质来进行分离:甘草酸二铵为含有70%左右反式甘草酸和30%左右順式甘草酸的立体异构体混合物的盐类,可应用有机合成反应原理,选择性合成反式甘草酸甲酯,籍此改变立体异构体混合物间的理化性质,使极性较弱的反式甘草酸甲酯于反应液中析出,而与未转化的順式甘草酸分离,过滤,即得高纯度的反式甘草酸甲酯;
特点之三在于本发明制得的反式甘草酸为游离型,可根据制剂需要添加计算量的金属及碱(碳酸盐)制取多种甘草酸的盐类产品,亦可直接供药用。
本发明的技术效果如下:
1.获取单一成分的化合物反式甘草酸同时回收順式甘草酸,提高天然甘草酸利用率。
2.工艺简单、实用、经济、环保,解决了设备后处理及其副产品的回收问题,适用于工业大规模生产。
3.抗肝损效果明显,以同类药物(甘利欣、异甘草酸镁)的临床表现,具有高效低副优势,应用前景广阔。
附图说明
图1为甘草酸二铵的HPLC检测结果图。
图2为順式甘草酸的HPLC检测结果图。
图3为反式甘草酸的HPLC检测结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步叙述。
实施例1
取甘草酸二铵100g(0.117mol)与甲醇500g(15.606mol),投入反应罐中混合,搅拌均匀,加对甲基苯磺酸20g(0.105mol),于r,t条件下,反应120小时,反式甘草酸甲酯结晶析出完全,过滤,甲醇洗,抽干,晾干,即得高纯度反式甘草酸甲酯60g;滤液加3倍量水沉,放置过夜,倾去上清液,过滤,适量水洗,抽干,干燥,得順式甘草酸(粗品)35g。
①取反式甘草酸甲酯60g,加氢氧化钠溶液(2mol/L)300ml,于r,t条件下皂化,至溶液澄清(约2小时),加稀硫酸调至PH 3.0,用正丁醇萃取至PH 4.0,减压,蒸干,最后加90%冰乙酸热溶,放冷,搅浑,析晶,过滤,干燥,得纯品反式甘草酸56g;
②取顺式甘草酸(粗品)35g,加35%冰乙酸重结晶,放置,析晶,过滤,干燥,得纯品順式甘草酸25g。
总产率(纯品计)81%。
[α] 20 D +18.0°(50% C2H5OH,1%)
E 1cm 120.5(50% C2H5OH,1%)。
元素分析 | 测定值(%) | 计算值(%) |
C | 61.35 | 61.30 |
H | 7.60 | 7.59 |
实施例2
取甘草酸二铵100g(0.117mol)与甲醇350g(10.924mol),投入反应罐中混合,搅拌均匀,加浓硫酸8g(0.0816mol),于r,t条件下反应72小时,反式甘草酸甲酯结晶析出完全,过滤,甲醇洗,抽干、晾干,即得高纯度反式甘草酸甲酯61g;虑液加3倍量水沉,放置过夜,倾去上清液,过滤,适量水洗,抽干,干燥,得顺式甘草酸(粗品)33g。
①取反式甘草酸甲酯61g,加氢氧化钠溶液(2mol/L)305ml,于r,t条件下皂化,至溶液澄清(约2小时),加稀硫酸调至PH 3.0,用正丁醇萃取至PH 4.0,减压,蒸干,最后加90%冰乙酸热溶,放冷,搅浑,析晶,过滤,干燥,得纯品反式甘草酸57g;
②取残物33g,加35%冰乙酸重结晶,放置,析晶,过滤,干燥,得纯品順式甘草酸23g。
总产率(纯品计)80%。
元素分析 | 测定值(%) | 计算值(%) |
C | 61.40 | 61.30 |
H | 7.62 | 7.59 |
[α] 20 D +18.0°(50% C2H5OH,1%) E 1cm 119.1(50% C2H5OH,1%) 。
Claims (3)
1.一种反式甘草酸的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
步骤一,将甘草酸二铵投入甲醇中,加质子酸将固液非均相体系转化为液液均相体系;
步骤二,将步骤一所述液液均相体系于常温常压下酯化反应72-120小时,得到的反式甘草酸甲酯结晶用甲醇洗涤后过滤,晾干,即得反式甘草酸甲酯;
步骤三,将步骤二所得反式甘草酸甲酯与2 mol/L氢氧化钠溶液按摩尔比(1:5)皂化,加稀酸中和至pH为3,然后用正丁醇萃取并控制pH为4;
步骤四,将步骤三所得萃取液进行减压蒸干后,加质量百分比浓度为90%的冰乙酸热溶,常温常压下放冷,搅浑,析晶,过滤,可收得单一成分的反式甘草酸。
2.根据权利要求1所述反式甘草酸的制备方法,其特征在于所述质子酸为甲基苯磺酸或浓硫酸。
3.根据权利要求1所述反式甘草酸的制备方法,其特征在于所述步骤二酯化反应后所得的滤液与3倍体积的水混合,放置过夜,倾去上清液或过滤,所得固体用少量水洗,抽干,经摊晾后烘干,即得順式甘草酸粗品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110394750.8A CN102584928B (zh) | 2011-12-02 | 2011-12-02 | 一种反式甘草酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110394750.8A CN102584928B (zh) | 2011-12-02 | 2011-12-02 | 一种反式甘草酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102584928A true CN102584928A (zh) | 2012-07-18 |
CN102584928B CN102584928B (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=46474245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110394750.8A Active CN102584928B (zh) | 2011-12-02 | 2011-12-02 | 一种反式甘草酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102584928B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107488207A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种异甘草酸甲酯的精制方法 |
CN109486896A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-19 | 南京工业大学 | 一种催化拆分制备异甘草酸的方法 |
CN109836467A (zh) * | 2017-11-27 | 2019-06-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种反式甘草酸的制备方法 |
CN110818765A (zh) * | 2018-08-07 | 2020-02-21 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种顺式甘草酸异构化的方法 |
CN114605488A (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种利用制备色谱技术纯化甘草酸的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1381463A (zh) * | 2002-05-16 | 2002-11-27 | 吴锡铭 | 一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途 |
CN1381462A (zh) * | 2002-05-16 | 2002-11-27 | 吴锡铭 | 新的化合物异甘草酸盐及其生产方法 |
CN1995059A (zh) * | 2006-11-21 | 2007-07-11 | 金耀 | 带氨基酸的18α-甘草酸衍生物、制备方法及其应用 |
-
2011
- 2011-12-02 CN CN201110394750.8A patent/CN102584928B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1381463A (zh) * | 2002-05-16 | 2002-11-27 | 吴锡铭 | 一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途 |
CN1381462A (zh) * | 2002-05-16 | 2002-11-27 | 吴锡铭 | 新的化合物异甘草酸盐及其生产方法 |
CN1995059A (zh) * | 2006-11-21 | 2007-07-11 | 金耀 | 带氨基酸的18α-甘草酸衍生物、制备方法及其应用 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107488207A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种异甘草酸甲酯的精制方法 |
CN109836467A (zh) * | 2017-11-27 | 2019-06-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种反式甘草酸的制备方法 |
CN110818765A (zh) * | 2018-08-07 | 2020-02-21 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种顺式甘草酸异构化的方法 |
CN109486896A (zh) * | 2018-12-04 | 2019-03-19 | 南京工业大学 | 一种催化拆分制备异甘草酸的方法 |
CN114605488A (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种利用制备色谱技术纯化甘草酸的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102584928B (zh) | 2014-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102584928B (zh) | 一种反式甘草酸的制备方法 | |
CN102153585B (zh) | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 | |
CN107129516B (zh) | 黄体酮的制备方法 | |
CN102757462B (zh) | 草甘膦结晶连续化生产方法 | |
CN102911036A (zh) | 一种获得高纯度二羧酸的方法 | |
CN102617587A (zh) | 一种2,3,6,7-三蝶烯四甲酸二酐的合成方法 | |
CN109651177A (zh) | 一种苄索氯铵的制备方法 | |
CN103965125A (zh) | 一种3,3’-二硝基-5,5’-联-1,2,4-三唑的合成方法 | |
CN101993397A (zh) | 一种烷基芳香族磺酸铁的制备方法 | |
CN107602387A (zh) | 一种多酸类离子液体催化乙酸甲酯酯交换的方法 | |
CN102964270A (zh) | 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法 | |
CN105985233B (zh) | 一种制备阿魏酸的方法 | |
CN105130795A (zh) | 一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法 | |
CN103145645B (zh) | 甲基巯基噻二唑的制备工艺 | |
CN102180810B (zh) | 一种对羟基苯乙腈的制备方法 | |
CN103058913A (zh) | 5-氯异吲哚酮的合成方法 | |
CN101417956A (zh) | 一种盐酸甲氧明的合成方法 | |
CN107573230B (zh) | 一种对溴甲基苯丙酸的合成方法 | |
CN106892803B (zh) | 2,6-二氯-3-氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法 | |
CN105585539A (zh) | 一锅法合成头孢他啶侧链酸乙酯的方法 | |
CN102093435B (zh) | 一种从含阿拉伯糖的混合糖中提取阿拉伯糖的方法 | |
CN112851560B (zh) | 一种顺式-d-羟脯氨酸的制备方法 | |
CN102757367A (zh) | 一种混旋苯乙磺酸的拆分工艺 | |
CN103804187B (zh) | 一种菧类化合物树豆酮酸a的合成方法 | |
CN105330525A (zh) | 7-羟基-1-茚酮的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |