KR100244831B1 - 이미다졸의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학적 화학물질 및 농약으로서 유용한 이미다졸의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(II)의 α, α-디할로알데하이드 화합물, 일반식 R²-CHO(여기에서, R²는 이하에 정의하는 바와같다)의 알데하이드 화합물 및 수성 암모니아간의 축합반응을 수행함을 포함하는 하기 일반식(I)의 이미다졸의 제조방법에 관한 것이다:

상기식에서, X는 할로겐이고; R¹은 수소, 알킬기, 일반식 Y-(CH₂)_n-(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이고 m은 2 내지 6의 정수이다)의 할로알킬기, 일반식 R³-O-(CH₂)_n-(여기서, n은 2 내지 6의 정수이고 R³은 아실기이다)의 아실옥시알킬기, 일반식 NC-(CH₂)_p-(여기서, p는 1 내지 6의 정수이다)의 시아노 알킬기, 사이클로알킬기, 일반식 R⁴-S-(CH₂)_q-(여기서, R⁴는 저급 알킬 또는 페닐기이고, q는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식 CF₃-(CH₂)_r-(여기서, r은 0 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, s는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, W 및 Z은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아세틸아미노, 시아노, 니트로기 또는 -COOR⁵(여기서, R⁵는 저급 알킬기이다)기이거나, 또는 W 및 Z가 함께는 알킬렌디옥시 기를 형성할 수 있고, t는 1 내지 5의 정수이다)의 아르알킬기, 또는 일반식(여기서, W 및 Z은 상기 정의한 바와 같다)의 아릴기이고; R²는 R¹과 동일한 의미를 갖거나, 또는

(여기서, R⁶은 수소, 저급 알킬, 알콕시 또는 페닐이고, u는 1 내지 5의 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타낼 수 있다.

Description

이미다졸의 제조방법

본 발명은 이미다졸의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 α, α-디할로알데하이드 화합물, 알데하이드 화합물 및 수성 암모니아의 축합 반응을 포함하는 이미다졸의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 이미다졸 유도체는 약학적 화학물질 및 농약 등의 제조시 유용한 출발물질로서 사용할 수 있다.

약학적 화합물질 및 농약의 출발물질로서 유용한 이미다졸의 제조방법은 다음과 같은 간행물에 기재되어 있다:

a) 알. 베덴하겐(R. Weidenhagen)외 다수의 Ber., 68 1953 (1935);

b) 더블류. 롱겐백(W. Longenback)외 다수의 Ann., 585 68(1954);

c) 케이. 보덴도르프(K. Bodendorf) 외 다수의 Arch. Pharm., 298 293 (1965);

d) 엠. 엘. 쉬헤인바움(M L. Scheinbaum)외 다수의 Tetrahedron Lett., 2205(1971);

그러나, 상기 간행물에 기재된 방법은 여러가지 단점이 있다. 예를들면, 상기 (a) 및 (b)의 반응에서는 중금속, 및 유독가스인 황화수소를 함유한 Cu(OAc)₂의 사용을 필요로 하므로, 실험실 작업자들에게 위험할 수도 있다. 상기 (c)의 반응에서는 종종 출발물질로서 사용되는 케토알드옥심을 제조하기 위해 지루한 처리 과정을 필요로 한다. 상기 (d)의 반응에서는 사용되는 니트로소늄 테트라플루오로보레이트의 값이 비싸다.

상기 설명한 바와같이, 이미 공지되어 있는 상기 방법들은 몇가지 단점을 갖고 있으므로, 상기 단점들이 없는 이미다졸의 신규한 제조방법을 개발할 필요가 있다.

본 발명은 α, α-디할로알데하이드 화합물, 알데하이드 화합물 및 수성 암모니아를 실온 또는 승온에서 축합시킴을 포함하는 이미다졸의 제조방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하기 일반식(II)의 α, α-디할로알데하이드 화합물, 일반식 R²-CHO(여기에서, R²는 이하의 정의하는 바와 같다)의 알데하이드 화합물 및 수성 암모니아간의 축합반응을 수행함을 포함하는 하기 일반식(I)의 이미다졸의 제조방법에 관한 것이다:

상기식에서, X는 할로겐이고; R¹은 수소, 알킬기, 일반식 Y-(CH₂)_n-(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이고 m은 2 내지 6의 정수이다)의 할로알킬기, 일반식 R³-O-(CH₂)_o-(여기서, n은 2 내지 6의 정수이고 R³은 아실기이다)의 아실옥시알킬기, 일반식 NC-(CH₂)_P-(여기서, p는 1 내지 6의 정수이다)의 시아노 알킬기, 사이클로알킬기, 일반식 R⁴-S-(CH₂)_q-(여기서, R⁴는 저급 알킬 또는 페닐기이고, q는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식 CF₃-(CH₂)_r-(여기서, r은 0 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, s는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, W 및 Z은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아세틸아미노, 시아노, 니트로기 또는 -COOR⁵(여기서, R⁵는 저급 알킬 그룹이다)의 기이거나, 또는 W 및 Z가 함께는 알킬렌디옥시 기를 형성할 수 있고, t는 1 내지 5의 정수이다)의 아르알킬기, 또는 일반식(여기서, W 및 Z은 상기 정의한 바와 같다)의 아릴그룹이고; R²는 R¹과 동일한 의미를 갖거나, 또는

(여기서, R⁶은 수소, 저급 알킬, 알콕시 또는 페닐이고, u는 1 내지 5의 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타낼 수 있다.

본 발명에서, "알킬"이란 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 C₁내지 C_{1 6}알킬기 또는 C₃내지 C₆사이클로알킬-(C₁내지 C₅)알킬을 말한다. "아실옥시알킬기"에서, "아실"이란 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 C₂내지 C₇지방족 아실 및 벤조일, 톨루오일 등과 같은 C₇내지 C_{1 1}아릴카보닐을 말한다. "사이클로알킬기"란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 C₃내지 C₆사이클로 알킬을 말한다. "저급알킬"이란 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 C₁내지 C₆알킬기를 말한다.

"알콕시"란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시등과 같은 C₁내지 C₆알킬옥시를 말한다. "할로겐"이란 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 말한다. "알킬렌디옥시"란 메틸렌디옥시, 에틸디옥시 등과 같은 C₁내지 C₄알킬렌디옥시를 말한다.

상기 축합반응은 불활성 유기 용매내에서 수행할 수 있다. 불활성 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 다른 방법으로, 목적하는 이미다졸은 α, α-디할로알데하이드 화합물 및 알데하이드 화합물의 사에탈을 염화 암모늄의 존재하에 수성 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

출발물질인 α, α-디할로알데하이드 화합물은 엔.샴프(N. Schamp)외 다수의 문헌[Synthesis, 455(1975), 및 Bull. Soc. Chim. Belg., 89 441(1980)], 에프. 벨레시아(F. Bellesia)외 다수의 문헌[J. Chem. Research(s), 16(1983)] 및 알. 지. 퓨즈(R. G. Pews)외 다수의 문헌[Synth. Commun., 15 977(1985)]과 같은 간행문헌의 지시에 따라서 합성된다.

본 발명의 방법은 상기 언급한 단점이 없으며, 본 발명은 이미다졸의 간단한 제조방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 2,4-디-치환된 이미다졸의 제조에 유리하다. 2,4-디-치환된 이미다졸은 의약품의 출발물질로서 유용하며, 특히 이들은 항 HIV 제에 대한 출발물질로서 기대된다.

다음의 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 예시하고자 나타내는 것이다. 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 나타내고자 함이지, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니다.

[실시예]

[실시예 1]

4-이소프로필-2-메틸이미다졸

2,2-디클로로이소발레르알데하이드 3.10g과 아세트알데하이드 1.76g으로 이루어진 혼합물을 빙수에 냉각하고, 그 혼합물에 농축된 수성 암모니아 27㎖를 가한 다음, 수득된 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반했다. 그 생성물을 메틸렌 클로로라이드로 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고, 무수 황상 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 조질 생성물 2.52g을 수득하고, 그것을 이소프로필 알콜 10㎖에 용해시켰다. 수득된 용액에 이소프로필 알콜내 옥살산 1.80g의 용액 10㎖를 가하여 결정들을 침전시켰다. 조질 결정(3.72g)을 메탄올/이소프로필 알콜로부터 재결정화하여 결정 3.50g(수율 82%)을 수득하였다.

Mp: 161-162℃

C₇H₁₂N₂ㆍC₂H₂O₄에 대한 원소분석

이론치 : C, 50.46; H, 6.59; N, 13.08(%)

실측치 : C, 50.20; H, 6.61; N, 13.29(%)

H-NMR(CDCl₃)[유리염기] δ: 7.8(1H, br NH), 6.60(1H, m, C₅-H), 2.89(1H, m, J=7Hz, CH(Me)₂), 2.37(3H, s, C₂-CH₃), 1.24(6H, d, J=7Hz, CH(Me)₂).

[실시예 2]

2-페닐-4-n-프로필이미다졸

2, 2-디클로로이소발레르알데하이드 1.55g, 벤즈알데하이드 1.27g 및 아세토니트릴 8㎖로 이루어진 혼합물을 빙수내에서 냉각하고, 그 혼합물에 농축된 수성 암모니아 13.5㎖를 가한 다음, 수득된 혼합물을 실온에서 66 시간동안 교반하였다. 그 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 30g을 사용하여 크로마토그래피함으로써 5% 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드로 용출시킨 오염물들을 제거하고, 50% 아세토니트릴/메틸렌 클로라이드로 용출된 분별액을 수집하였다. 수집된 분별액을 증발시켜 잔류물 1.24g을 수득하고, 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에테르로 재결정화하여 결정 0.947g(수율 51%)을 수득하였다.

Mp: 155-156℃

C₁₂H₁₄N₂에 대한 원소분석

이론치 : C, 77.38; H, 7.58; N, 15.04(%)

실측치 : C, 77.57; H, 7.79; N, 15.00(%)

H-NMR (CDCl₃)δ: 7.26-7.86(5H, m, Ph), 6.84 (1H, s, C₅-H), 7.7(1H, br NH), 2.58(2H, t, J=7Hz, CH₂CH₂CH₃), 1.65(2H, m, J=7Hz, CH₂CH₂CH₃), 0.93(3H, t, J=7Hz, CH₂CH₂CH₃).

[실시예 3]

4-벤질-2-메틸이미다졸

페닐-2, 2-디클로로프로피온 알데하이드 2.03g, 아세트알데하이드 0.88g 및 아세토니트릴 10㎖로 이루어진 혼합물은 빙수내에서 냉각시키고, 그 혼합물에 농축된 수성 암모니아 13.5㎖를 가한 다음, 수득된 혼합물을 실온에서 66 시간동안 교반하였다. 그 다음, 그 혼합물을 60℃에서 추가로 3시간동안 오일욕조내에서 교반하였다. 아세토니트릴 용매를 진공 증발시켜 오일을 수득하고, 그것을 에테르에 용해시키고, 수득된 용액을 희석 염산으로 추출하였다. 수성 추출물을 수성 암모니아를 사용하여 염기성으로 만든 다음, 그 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질잔류물을 알루미나 30g을 사용하여 크로마토그래피하여 메틸렌 클로라이드로 용출된 오염물을 제거하고, 에틸 아세테이트로 용출된 분별액을 수집하였다. 수집된 분별액을 증발시켜 잔류물 1.04g을 수득하고, 그 잔류물을 이소프로필 알콜 10㎖에 용해하였다. 그 용액에 이소프로필 알콜 5㎖내 옥살산 544mg의 용액을 가하여 결정 1.38g(수율 53%)을 침전시켰다.

Mp: 162-163℃

C₁₁H₁₂N₂ㆍC₂H₂O₄에 대한 원소분석

이론치: C, 59.53; H, 5.38; N, 10.68(%)

실측치: C, 59.28; H, 5.43; N, 10.61(%)

H-NMR(CDCl₃)[유리염기] δ7.14(5H, m, Ph), 6.55(1H, s, C₅-H), 5.53(1H, br, NH), 3.88(3H, s, C₂-CH₃).

[실시예 4 내지 16]

각종 이미다졸을 상기 기술된 방법에 따라서 제조하였다. 반응조건 및 수득된 화합물의 데이타를 다음과 같은 표 1에 나타낸다.

[실시예 17]

4-n-부틸-이미다졸

2, 2-디클로로-n-헥실 알데하이드 1.69g 및 37% 수성 포름알데하이드 1.62g으로 이루어진 혼합물을 빙수에 냉각시키고, 그 혼합물에 농축된 수성 암모니아 13.5g을 가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 22.5 시간동안 교반하였다. 그 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 그 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고, 증발시켜 조질 생성물 1.26g을 수득하고, 그 생성물을 이소프로필 알콜 5㎖에 용해시켰다. 그 용액에 이소프로필 알콜내 옥살산 0.90g의 용액 5㎖를 가하여 결정을 침전시켰다. 조질 결정(1.49g)을 메탄올/이소프로필 알콜로 재결정화하여 옥살레이트 1.39g(mp: 182-184℃)을 수득했다.

물에 용해된 옥살레이트 용액을 수성 중탄산 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 그 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 탄산 칼륨에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물 0.907g을 백색 결정 (수율 73.0%)으로서 수득하였다.

Mp: 42-45℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 7.99(1H, br, NH), 7.55(1H, s, C₂-H), 6.78(1H, s, C₅-H), 2.61(2H, t, J=8Hz, -CH₂-), 1.37 및 1.63(4H, m, -CH₂-), 0.92(3H, t, J=Hz, CH₃).

Claims (4)

1. 하기 일반식(II)의 α, α-디할로알데하이드 화합물, 일반식 R²-CHO(여기에서, R²는 이하에 정의하는 바와같다)의 알데하이드 화합물 및 수성 암모니아간의 축합반응을 수행함을 포함하는 하기 일반식(I)의 이미다졸의 제조방법:

   상기 식에서, X는 할로겐이고; R¹은 수소, 알킬기, 일반식 Y-(CH₂)n-(여기서, Y는 클로로 또는 브로모이고 m이고 2 내지 6의 정수이다)의 할로알킬기, 일반식 R³-O-(CH₂)_n-(여기서, n은 2 내지 6의 정수이고 R³은 아실기이다)의 아실옥시알킬기, 일반식 NC-(CH₂)_P-(여기서, P는 1 내지 6의 정수이다)의 시아노알킬기, 사이클로알킬기, 일반식 R⁴-S-(CH₂)_q-(여기서, R⁴는 저급 알킬 또는 페닐기이고, q는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식 CF₃-(CH₂)_r-(여기서, r은 0 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, s는 1 내지 5의 정수이다)의 기, 일반식(여기서, W 및 Z은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아세틸아미노, 시아노, 니트로기 또는 -COOR⁵(여기서 R⁵는 저급 알킬 그룹이다)기이거나, 또는 W 및 Z가 함께 알킬렌디옥시 기를 형성할 수 있고, t는 1 내지 5의 정수이다)의 아르알킬기, 또는 일반식(여기서, W 및 Z은 상기 정의한 바와 같다)의 아릴기이고; R²는 R¹과 동일한 의미를 갖거나, 또는

   (여기서, R⁶은 수소, 저급 알킬, 알콕시 또는 페닐이고, u는 1 내지 5의 정수이다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타낼 수 있다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹및 R²가 독립적으로 알킬기인 방법.
3. 제 2 항에 있어서, R¹및 R²가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
4. R¹이 알킬기이고, R²가 수소인 방법.