CN1454891A

CN1454891A - 苯并咪唑及其衍生物合成新方法

Info

Publication number: CN1454891A
Application number: CN 03137205
Authority: CN
Inventors: 周智明; 余伟发; 章军; 余从煊
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2003-05-26
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2003-11-12

Abstract

一种制备苯并咪唑及其衍生物的新方法，用邻苯二胺及其衍生物和有机羧酸为原料，用1，2－丙二醇等醇类物质作为反应体系的溶剂和环化催化剂，在一定的温度条件下反应数小时而制得。该方法对于一般的有机羧酸都适用，具有工艺操作简单，所得的产品质量好，收率高，所用的1，2－丙二醇等醇类物质可以回收循环使用，原材料成本低廉，保护环境。

Description

苯并咪唑及其衍生物合成新方法

技术领域

本发明为一种利用1，2-丙二醇等沸点大于150℃的醇类物质作为反应催化剂和溶剂系统，邻苯二胺及其衍生物和有机羧酸合成苯并咪唑及其衍生物的方法，属于化工领域中的合成新方法。

背景技术

苯并咪唑苯并咪唑类杂环化合物具有广泛的生物活性如抗癌、抗真菌、治疗低血糖和生理紊乱等等。苯并咪唑衍生物还作为配体广泛应用与放射性药物，还有较高的抗炎活性。由邻苯二胺以及邻苯二胺衍生物和有机羧酸及羧酸衍生物制备苯并咪唑类化合物的反应，常用的催化剂是：盐酸[c(HCl)＝4mol/L]、磷酸、多聚磷酸和对甲苯磺酸等。但是，盐酸催化剂对于沸点高的羧酸和邻苯二胺反应得不到相应的苯并咪唑产物，磷酸的催化效果比较差，多聚磷酸的催化效果较好，但是磷酸和多聚磷酸体系污染环境严重，且在反应后要用碱中和酸，在工业生产上消耗大量的酸和碱，增加成本，本发明的目的是为解决上述问题，而发明了一种对环境污染少的、成本低的、保护环境的新生产方法。

发明内容

本发明是这样实现的：用1，2-丙二醇等醇类物质催化邻苯二胺及衍生物和有机羧酸合成苯并咪唑衍生物，反应完后，减压蒸除丙二醇等醇类物质后，就可以得到目的产物，产率高，不影响产品的质量，并且对于低沸点和高沸点的有机酸都适用，且丙二醇等醇类物质可以循环使用。本发明用1，2-丙二醇等醇类物质作催化剂和溶剂，合成了一系列苯并咪唑和苯并咪唑衍生物。本发明的合成制备方法和工艺路线如下：

其中：

R₁为H， CH₃， CH₃CH₂， CH₃CH₂CH₂， (CH₃)₂CH， CH₃(CH₃)CHCH₂；

R₂为H， CH₃， CH₃CH₂， CH₃CH₂CH₂， (CH₃)₂CH， CH₃(CH₃)CHCH₂，

F， Cl，Br， I， NO₂， N(CH₃)₂， OCH₃， OCH₂CH₃， CN；

R₃为H， CH₃， CH₃CH₂， CH₃CH₂CH₂， (CH₃)₂CH， CH₃(CH₃)CHCH₂，

C₆H₅， p-CH₃C₆H₅；

R₄为H， CH₃， CF₃， CH₃CH₂， CNCH₃， CH₃CH₂CH₂， (CH₃)₂CH，

CH₃(CH₃)CHCH₂， C₆H₅， p-CH₃C₆H₅；

这种制备苯并咪唑化合物的新方法，包括以邻苯二胺、取代邻苯二胺和有机羧酸为原料，使用的有机羧酸为任意的有机羧酸。以1，2丙二醇等醇类物质为反应体系的溶剂和催化剂，在加热的条件下反应的温度范围为60～220℃。闭环反应4小时以上获得苯并咪唑化合物。

该反应采用1，2-丙二醇等醇类物质为反应体系的溶剂和催化剂，这些醇为乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，甘油(丙三醇)等沸点大于150℃的醇类溶剂。且1，2-丙二醇和其它醇类物质可以循环使用。

所使用的1，2-丙二醇等醇类物质的用量为：0.1摩尔邻苯二胺需要50ml及以上的1，2-丙二醇等醇类物质作为反应体系的溶剂和催化剂，单一或他们的混合物。

本发明的优点是使用1，2丙二醇等醇类物质作为反应的溶剂和催化剂，1，2丙二醇等醇类物质可以溶解一般的有机羧酸和邻苯二胺及衍生物，使反应得以在均相条件下进行，反应后1，2丙二醇等醇类物质可以回收再使用，且不需要用碱来处理就能得到产物，大大降低生产成本，保护环境，在实验室和工业化生产上很容易实现，且产率比较高。用1，2丙二醇等醇类物质作为反应的溶剂和催化剂来合成苯并咪唑苯并咪唑衍生物，相比于其他的合成方法，用1，2丙二醇等醇类物质作为反应的溶剂和催化剂是一个经济和方便的方法。

反应所使用的溶剂可以是乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，甘油(丙三醇)等沸点大于150℃的醇类溶剂。

反应中邻苯二胺和1，2-丙二醇等醇类物质的比例是1摩尔邻苯二胺，需要500ml及以上的1，2-丙二醇等醇类物质，最好是1000ml醇类物质溶剂。邻苯二胺和有机羧酸的摩尔比例是1∶1，最好是邻苯二胺∶有机羧酸＝1∶1.1。

本发明利用1，2丙二醇等醇类物质作为反应的溶剂和催化剂，把邻苯二胺及其衍生物与有机羧酸投入1，2丙二醇等醇类物质中，在氮气的保护下，对于液态有机酸，在反应时间为5小时以上，反应的温度为60℃直至有机羧酸的沸点，但不能高于酸的沸点条件下反应。对于固态的有机羧酸则反应温度为140℃直至回流温度下反应8小时以上，减压蒸除1，2丙二醇等醇类物质，残余物用适量的相应溶剂溶解，用活性炭脱色，过滤，再加入适量的水析出目标产物苯并咪唑和苯并咪唑衍生物，过滤，干燥得到产物。

或者使用下面的合成过程：把邻苯二胺及其衍生物与有机羧酸投入1，2丙二醇等醇类物质中，在氮气的保护下，对于液态有机酸，反应时间为5小时以上，反应的温度为60℃直至有机羧酸的沸点，但不能高于酸的沸点条件下反应。对于固态的有机羧酸则反应温度为140℃直至回流温度下反应8小时以上，反应完后，冷却，加入一定量的冷水，析出产物，过滤，干燥，得到目的产物。

具体实施方式

本发明所用试剂与仪器为：

XT4型熔点测定仪(温度计未校正)，Nicolet Magna IR 560型红外仪，ARX400型核磁共振仪，ZAB-HS质谱仪，Elementar Vario EL元素分析仪。

实施例一：

2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml 1，2-丙二醇，0.05mol N-甲基邻苯二胺、0.05mol 2-n-丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，在N₂气保护下，搅拌回流反应20h，反应溶液开始呈墨绿色，后来转变为橙黄色，反应完后，减压蒸除1，2-丙二醇，残留物加入80ml乙醇溶解，活性炭脱色，过滤，滤液倒进400ml蒸馏水中，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，用60％的乙醇重结晶，得到白色晶体2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率76％，熔点132～134℃。质谱(m/Z)：303(M，基峰)。核磁共振¹H NMR(δ，DMSO)：0.83(t，3H)，1.7(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.7(d，2H)，NH峰未出现。IR(cm^-1)：3183～2872(宽峰)，1460，1445，1429，1325，873，743。元素分析：理论值(w，％)：C 75.00，H 6.58，N 18.42；实测值(w，％)：C 74.89，H 6.48，N 18.26。

实施例二：

2-n-丙基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml 1，2-丙二醇，0.05mol邻苯二胺、0.05mol正丁酸，在N₂气保护下，搅拌回流反应14h，反应溶液呈粉红色，反应完后，减压蒸除1，2-丙二醇，残留物加入50ml乙醇溶解，活性炭脱色，过滤，滤液倒进150ml蒸馏水中，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，用60％的乙醇重结晶，得到白色晶体2-n-丙基苯并咪唑，收率88％，熔点：162～163℃。质谱(m/Z)：160(M，基峰)。核磁共振¹H NMR(δ，DMSO)：0.94(t，3H)，1.78(m，2H)，2.50(t，2H)，7.11(m，2H)，7.45(m，2H)，12.18(是，H)。IR(cm^-1)：3083～2627(宽峰)，1450，1436，1422，1262，750。元素分析：理论值(w，％)：C 75.00，H 7.50，N 17.50；实测值(w，％)：C 74.88，H 7.45，N 17.53。

实施例三

2-三氟甲基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml 1，3-丙二醇，0.05mol邻苯二胺、0.05mol三氟乙酸，在N₂气保护下，于70℃搅拌反应10h，反应溶液呈无色透明溶液，反应完后，冷却，加入100ml冷蒸馏水，析出白色固体，水洗，干燥，用60％的乙醇重结晶，得到白色晶体2-三氟甲基苯并咪唑7.44克，收率80％，熔点：208～210℃。质谱(m/Z)：186(M，基峰)。核磁共振¹HNMR(δ，DMSO)：8.2(s，1H)，7.7(m，2H)，7.4(m，2H).

实施例四

2-甲基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml乙二醇，0.05mol邻苯二胺、0.05mol乙酸，在N₂气保护下，于110℃搅拌反应12h，反应溶液呈无色透明溶液，反应完后，冷却，加入100ml冷蒸馏水，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，用50％乙醇重结晶，得到白色晶体2-甲基苯并咪唑5.54克，收率84％，熔点：175～177℃。质谱(m/Z)：132(M，基峰)。核磁共振¹H NMR(δ，CDCl₃)，9.4(s，1H)，7.5(m，2H)，7.2(m，2H)，2.7(s，3H).

实施例五

2-苯基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml 1，2-丙二醇，0.05mol邻苯二胺、0.05mol苯甲酸，在N₂气保护下，搅拌回流反应12h，反应溶液呈无色透明溶液，反应完后，加入200ml冷水，析出白色固体，过滤，水洗滤饼，干燥，用60％的乙醇重结晶，得到白色晶体2-苯基苯并咪唑，收率78％，熔点：304～306℃。质谱(m/Z)：194(M，基峰)。核磁和红外与产物结构一致。

实施例六

2-乙基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml 1，2-丁二醇，0.05mol邻苯二胺、0.05mol正丙酸，在N₂气保护下，于140℃下搅拌反应10h，反应溶液呈无色透明溶液，反应完后，加入100ml冷水，析出白色固体，过滤，水洗滤饼，干燥，用60％的乙醇重结晶，得到白色晶体2-乙基苯并咪唑，收率78％，熔点：174～176℃。质谱(m/Z)：146，红外和核磁与结构相符。

实施例七

2-氰甲基苯并咪唑的合成

在装有回流管和电磁搅拌装置的100ml三口瓶中，加入50ml甘油，0.05mol邻苯二胺、0.05mol氰基乙酸，在N₂气保护下，于110℃搅拌反应12h，反应溶液呈无色透明溶液，反应完后，冷却，加入100ml冷蒸馏水，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，用50％乙醇重结晶，得到白色晶体2-氰甲基苯并咪唑6.3克，收率81％，熔点：208～210℃。质谱(m/Z)：157(M，基峰)，红外和核磁与结构相符。

Claims

1、一种制备苯并咪唑化合物的新方法，其特征在于：以邻苯二胺、取代邻苯二胺和有机羧酸为原料，以醇类物质作为反应体系的溶剂和催化剂，在加热的条件下环化反应为4小时以上的时间获得苯并咪唑化合物。

2、根据权利要求1所述苯并咪唑的制备方法，其特征在于：采用1，2-丙二醇等醇类物质作为反应体系的溶剂和催化剂，这些醇类可为乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，甘油(丙三醇)等沸点大于150℃的醇类溶剂。

3、根据权利要求1所述的苯并咪唑的制备方法，其特征在于：所使用的1，2-丙二醇等醇类物质的用量为：0.1摩尔邻苯二胺需要50ml及以上的1，2-丙二醇等醇类物质作为反应体系的溶剂和催化剂，单一或它们的混合物。

4、根据权利要求1所述的苯并咪唑的制备方法，其特征在于：反应的温度范围为60～220℃。

5、根据权利要求1所述苯并咪唑的制备方法，其特征在于：使用的有机羧酸为任意的有机羧酸。

6、根据权利要求1所述苯并咪唑的制备方法，其特征在于：使用的二胺为邻苯二胺和取代邻苯二胺。

7、根据权利要求1所述苯并咪唑的制备方法，其特征在于：1，2-丙二醇和其它醇类物质可以循环使用。