CN111072553B - 一种尼群地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种尼群地平的制备方法，该方法包括：将(E)‑2‑(3‑硝基苯亚甲基)‑3‑氧代丁酸乙酯和3‑氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，过滤得到尼群地平粗品；对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平。本发明提供的尼群地平的制备方法，目的在于有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质，提高收率，减少反应时间以提高产能。

Description

一种尼群地平的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种尼群地平的制备方法。
背景技术
尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，分子量为360.36，属于钙通道拮抗剂，其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。尼群地平的口服吸收效果好，生物利用度为10％～20％，半衰期为10～22h，血浆蛋白结合率为98％。另外，尼群地平对窦房结或房室结无影响。
目前有许多文献报道了尼群地平的合成，直接在乙醇中回流需10小时以上且随批量的增加双甲酯和双乙酯杂质不易控制，有时单杂能达到1.0％左右，文献报道加入哌啶乙酸等催化剂虽然能有效缩短时间，但是依然无法克服双甲酯杂质和双乙酯杂质偏高的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供了一种尼群地平的制备方法，旨在有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质，提高收率，减少反应时间以提高产能。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种尼群地平的制备方法，所述制备方法包括：
将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；
在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；
在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，过滤得到尼群地平粗品；
对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平，所述尼群地平的化学名称为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯。
在一个实施例中，所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1～1:1.5；
和/或，所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括甲醇、无水乙醇、异丙醇和甲苯中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一温度为70～80℃；
和/或，所述第二温度为60-80℃；
和/或，所述第三温度为10～30℃。
在一个实施例中，所述将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，发生回流反应，得到第一反应溶液步骤中，反应时间为1～3小时。
在一个实施例中，所述在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液步骤中，反应时间为1～3小时。
在一个实施例中，所述对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平步骤中，包括：
在第二溶剂中，加入所述尼群地平粗品，升温至回流，所述尼群地平粗品溶解后，得到第三反应溶液；
搅拌所述第三反应溶液，在第四温度下，过滤所述第三反应溶液得到滤饼；
干燥所述滤饼，得到尼群地平。
在一个实施例中，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
在一个实施例中，所述第四温度为10～30℃。
在一个实施例中，所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2～4。
本发明提供的尼群地平的制备方法包括将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，过滤得到尼群地平粗品；对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平。此制备方法的能够有效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质，提高收率，减少反应时间以提高产能。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的尼群地平的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种尼群地平的制备方法，包括：
步骤S11，将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；
步骤S12，在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；
步骤S13，在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，过滤得到尼群地平粗品；
步骤S14，对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平。
进一步地，在步骤S11中，所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1～1:1.5，例如可以为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5等，当(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比低于1.0时，(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯反应不完全，当(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比高于1.5时，成本增加。
其中，所述第一溶剂包括甲醇、无水乙醇、异丙醇和甲苯中的至少一种，优选为无水乙醇。
所述第一温度为70～80℃，例如可以为70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃等，优选为75℃，反应温度小于70℃，原料有剩余。
反应时间为1～3h，例如可以为1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、2h、3h等，优选为1h，当反应时间小于1h时，原料有剩余，当反应大于3h时，杂质会增加。
进一步地，在步骤S12中，所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，例如可以为0.05:1.0、0.06:1.0、0.07:1.0、0.08:1.0、0.09:1.0、0.1:1.0等，优选为0.1:1，当所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比低于0.05:1.0反应时间较长，双甲酯和双乙酯杂质有变大趋势，当所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比高于0.1:1.0反应较好，但相应成本较高。
其中，所述第二温度为60-80℃，例如可以为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、70℃、75℃、80℃等，优选为75℃，当反应温度小于60℃时，反应时间延长并且杂质增多。
反应时间为1～3h，例如可以为1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、2h、3h等，优选为1h，反应时间小于1小时，当反应时间小于1h时，反应不完全，当反应大于3h时，会增加双甲酯和双乙酯杂质。
进一步地，在步骤S13中，所述第三温度为10～30℃，例如可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，优选为15℃，当温度低于10℃时，纯度会降低，当温度高于30℃时，收率会降低。
进一步地，步骤S14包括：
步骤S141：在第二溶剂中，加入所述尼群地平粗品，升温至回流，所述尼群地平粗品溶解后，得到第三反应溶液；
步骤S142：搅拌所述第三反应溶液，在第四温度下，过滤所述第三反应溶液得到滤饼；
步骤S143：干燥所述滤饼，得到尼群地平。
其中，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙醇。
所述第四温度为10～30℃，例如可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，优选为15℃，当温度低于10℃时，纯度会降低，当温度高于30℃时，收率会降低。
所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2～4，例如可以为2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3、3.5、4等，当重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比低于2时，回流温度无法完全溶清，重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比高于4时，体积收率降低。
本发明提供的尼群地平的制备方法包括将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，过滤得到尼群地平粗品；对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平。此制备方法能够效控制双甲酯杂质和双乙酯杂质，提高收率，减少反应时间以提高产能。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S201：将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g，1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g，2.1mol)、乙醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌，升温至75～80℃，保温反应1小时，得到第一反应溶液；
步骤S202：向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(9.7g，95.0mmol)，于75～80℃保温反应1小时后停止加热，得到第二反应溶液；
步骤S203：步骤S202中的第二反应溶液降温至15-20℃，在此温度小搅拌30分钟，过滤，得到尼群地平粗品；
步骤S204：将步骤S203中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中，升温至回流(约77℃)，样品溶解，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌降温至15～20℃，过滤，滤饼干燥得到产品575.0g，收率为84％，HPLC面积归一化结果：尼群地平含量为99.85％，双甲酯杂质的色谱含量为0.08％，双乙酯杂质色谱含量为0.05％。
实施例2
步骤S301：将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g，1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g，2.1mol)、乙醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌，升温至75～80℃，保温反应1小时，得到第一反应溶液；
步骤S302：向步骤S301中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g，190.0mmol)，于75～80℃保温反应1小时后停止加热，得到第二反应溶液；
步骤S303：步骤S302中的第二反应溶液降温至15-20℃，在此温度小搅拌30分钟，过滤，得到尼群地平粗品；
步骤S304：将步骤S303中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中，升温至回流(约77℃)，样品溶解，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌降温至15～20℃，过滤，滤饼干燥得到产品588.6g，收率86％，HPLC面积归一化结果：尼群地平含量为99.85％，双甲酯杂质的色谱含量为0.05％，双乙酯杂质色谱含量为0.04％。
目标化合物的纯度检测方式为：C18色谱柱，检测波长为237nm，以乙腈-四氢呋喃-呋喃-水为流动相，进行高效液相分析，具体图谱见图1。
实施例3
步骤S401：将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g，1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g，2.1mol)、甲醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌，升温至75～80℃，保温反应1小时，得到第一反应溶液；
步骤S402：向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g，190.0mmol)，于75～80℃保温反应1小时后停止加热，得到第二反应溶液；
步骤S403：步骤S402中的第二反应溶液降温至15-20℃，在此温度小搅拌30分钟，过滤，得到尼群地平粗品；
步骤S404：将步骤S403中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中，升温至回流(约77℃)，样品溶解，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌降温至15～20℃，过滤，滤饼干燥得到产品540.7g，收率86％，HPLC面积归一化结果：尼群地平含量为99.85％，双甲酯杂质的色谱含量为0.10％，双乙酯杂质色谱含量为0.06％。
实施例4
步骤S501：将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(500.0g，1.9mol)、3-氨基巴豆酸甲酯(240.3g，2.1mol)、异丙醇醇(1250ml)置于反应瓶中开启搅拌，升温至75～80℃，保温反应1小时，得到第一反应溶液；
步骤S502：向步骤S201中的第一反应溶液中加入乙酸酐(19.4g，190.0mmol)，于75～80℃保温反应1小时后停止加热，得到第二反应溶液；
步骤S503：步骤S502中的第二反应溶液降温至15-20℃，在此温度小搅拌30分钟，过滤，得到尼群地平粗品；
步骤S504：将步骤S503中的尼群地平粗品置于乙醇(2000ml)中，升温至回流(约77℃)，样品溶解，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液搅拌降温至15～20℃，过滤，滤饼干燥得到产品561.3g，收率82％，HPLC面积归一化结果：尼群地平含量为99.85％，双甲酯杂质的色谱含量为0.09％，双乙酯杂质色谱含量为0.05％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种尼群地平的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，在第一温度下，发生回流反应，得到第一反应溶液；
在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液；
在第三温度下，对所述第二反应溶液进行搅拌反应，搅拌30分钟，过滤得到尼群地平粗品；
对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平，所述尼群地平的化学名称为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯。
2.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1～1:1.5；
和/或，所述乙酸酐与所述(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0。
3.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括甲醇、无水乙醇和异丙醇和甲苯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述第一温度为70～80℃；
和/或，所述第二温度为60-80℃；
和/或，所述第三温度为10～30℃。
5.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述将(E)-2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯加入第一溶剂中，发生回流反应，得到第一反应溶液步骤中，反应时间为1～3小时。
6.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述在第二温度下，向所述第一反应溶液中加入乙酸酐发生反应，得到第二反应溶液步骤中，反应时间为1～3小时。
7.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述对所述尼群地平粗品进行重结晶，得到尼群地平步骤中，包括：
在第二溶剂中，加入所述尼群地平粗品，升温至回流，所述尼群地平粗品溶解后，得到第三反应溶液；
搅拌所述第三反应溶液，在第四温度下，过滤所述第三反应溶液得到滤饼；
干燥所述滤饼，得到尼群地平。
8.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
9.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述第四温度为10～30℃。
10.如权利要求7所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂与尼群地平粗品的体积比为2～4。
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Denomination of invention: A preparation method of nitrendipine

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20211228

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364