CN101595099A - 晶体盐酸度洛西汀 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种晶体盐酸度洛西汀、包含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。

Description

晶体盐酸度洛西汀
技术领域
本发明涉及晶体盐酸度洛西汀(Crystalline Duloxetine Hydrochloride)、包含有晶体盐酸度洛西汀的组合物以及晶体盐酸度洛西汀的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀是一种有效的血清素(serotonin)与降肾上腺素(norepinephrine)的双重再摄取抑制剂(dual reuptake inhibitor)，其在结合血清素和降肾上腺素的转运位(transport site)中具有相当的亲合性(affinities)。因此，盐酸度洛西汀一直用于治疗需要该功用的多种疾病。例如，盐酸度洛西汀被用作抗抑郁药(antidepressant drug)CymbaltaTM的有效成分；其还可用于缓解糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和压力性尿失禁(stress urinaryincontinence)引起的疼痛。
盐酸度洛西汀的制备已在其它的专利文件中被披露过，例如在美国专利US5023269中；度洛西汀自由基(free base)的晶形(Crystalline form)及其制备在国际申请公布文件WO2005/108386中披露过；盐酸度洛西汀盐的无定形(amorphous form)及其制备在国际申请公布文件WO2005/019199中披露过。
目前没有通用的制备晶形无定形药物的方法，也就是说，不经过实验不可能知道给定化合物的晶形是否存在。即使发现药物可以结晶，但在确定可以分离该晶形的可重复和计量的方法之前，通常需要进行大量的试验。在这方面，几个独立的可变参数，例如溶剂类型，溶剂浓度和温度，都必须正确地确定，以便阐明合适的方法。实际上，迄今为止，还没有任何资料对晶体盐酸度洛西汀的分离或生产进行披露。
发明内容
因此，为了克服现有技术的不足，本发明的目标是提供盐酸度洛西汀的晶形(crystalline forms of duloxetine hydrochloride)及其生产方法。
根据本发明的第一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀。
根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°(degreestwo-theta)表示的X-射线衍射图(X-ray diffraction pattern)具有约在11.99±0.2、14.78±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2和24.12±0.2处的峰值。误差(degree of error)优选为±0.1。
根据本发明的另一方面，提供一种晶体盐酸度洛西汀，其以2θ°表示的X-射线衍射图具有约在11.02±0.2、11.99±0.2、13.94±0.2、14.78±0.2、16.19±0.2、16.87±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、19.77±0.2、20.84±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2、24.12±0.2、26.34±0.2、26.76±0.2、27.0±0.2、27.45±0.2、29.24±0.2、29.58±0.2、29.92±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、32.82±0.2和34.17±0.2处的峰值。误差优选为±0.1。
本发明还提供具有与说明书附图1本质上相同的X-射线衍射图的晶体盐酸度洛西汀。
优选地，该晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，更优选至少98％。
根据本发明的另一方面，提供制备晶体盐酸度洛西汀的方法，该方法包括：
(a)将度洛西汀溶解于第一有机溶剂内以形成第一溶液；
(b)将上述步骤中获得的第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形成第二溶液；
(c)使盐酸度洛西汀得以从第二溶液中结晶出来；然后
(d)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。
优选地，该第一有机溶液为芳香烃(aromatic hydrocarbon)，更优选地为甲苯(toluene)。
在优选实施方案中，第二有机溶剂为醇(alcohol)，更优选为含直链或支链的C1至C6醇，更进一步优选使用乙醇(ethanol)。
优选地，该度洛西汀按按约每3g度洛西汀兑入约40ml第一有机溶剂的比率配制成第一溶液。
在优选的实施方式方面，该第二有机溶剂包括约20％HCl。
还优选在0℃左右将第一有机溶液加入第二有机溶剂。该第一溶液优选搅拌条件下加入该第二有机溶剂。
为使结晶达到最大化，可将该盐酸度洛西汀在约0℃至约10℃下冷却一段时间，使得由该溶液结晶出来。优选地，保持盐酸度洛西汀在第二溶液中结晶的时长为10小时。
优选通过过滤收集该结晶的盐酸度洛西汀。收集到的结晶盐酸度洛西汀优选冲洗后干燥。
在优选实施方案中，用芳香烃冲洗该收集到的结晶盐酸度洛西汀，更优选用甲苯。
优选地，真空干燥所收集到的结晶盐酸度洛西汀。
优选地，本发明的方法包括如下用于步骤(a)中的度洛西汀(duloxetine)的制备的附加的步骤：
(i)将草酸度洛西汀(duloxetine oxalate)放入第三有机溶剂水溶液中；
(ii)加入用以溶解该草酸度洛西汀的氨水溶液；
(iii)分离已分层的有机层；
(iv)用饱和盐水(saturated brine)冲洗该有机层；
(v)干燥该有机层；并
(vi)从有机层中除去溶剂。
优选地，该第三有机溶剂为C1至C6的酯，更优选地为乙酸乙酯。
优选将该草酸度洛西汀以约300ml第三有机溶剂水溶液对应约每39g度草酸度洛西汀的比率放入第三有机溶剂水溶液中。
优选地，第三有机溶剂水溶液中约1ml第三有机溶剂对应约每1ml水。
优选在搅拌条件下加入氨水。
优选地，分离水层并随后用第三有机溶剂冲洗。
根据本发明的另一方面，提供用上述任何方法制备的晶体盐酸度洛西汀。
该晶体盐酸度洛西汀具有至少95％的纯度，优选具有至少98％的纯度。
因此，本发明描述了一种新的盐酸度洛西汀的晶形和制备其的方法。
希望本文中所公开的盐酸度洛西汀的晶形将在许多通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病治疗中是有用的。这样的疾病例子包括抑郁症(depression)、涉及糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)和压力性尿失禁(stress urinary)。
根据本发明的另一方面，由此提供包括如本文所述的晶体盐酸度洛西汀的药用组合物。
根据本发明的另一方面，提供用以治疗通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的组合物，该组合物包括本文所述的晶体盐酸度洛西汀。
该疾病优选地是指抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆、焦虑和吸烟。
还提供通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的治疗方法，该方法包括对病人施用一适宜剂量的本文所述晶体盐酸度洛西汀，或一适宜剂量的本文所述的药用组合物。
该疾病优选地是指抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆、焦虑和吸烟。
适宜剂量是指能够达到预防、改善或治愈所述的疾病的目的所需药物量。
该晶体盐酸度洛西汀因此可与适宜的载体、稀释剂或赋形剂混合，这些所有试剂为本领域所熟知。例如适宜的载体可包括药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、乳化液、糖浆、气溶胶、药膏、软胶囊和硬胶囊、栓剂、灭菌注射液和无菌包装粉末。
与提供无定形相比，提供盐酸度洛西汀的晶形有许多优势。通过结晶和重结晶，药物的晶形容易纯化。和其它纯化方法相比，实现大规模结晶还更便宜和更方便。另外，晶形比无定形更稳定。
附图说明
现将参照附图，更详细描述本发明的实施例，其中：
图1为本发明的晶形的XRD光谱；
图2为本发明的晶形的TGA和DTA差示热分析图。
具体实施方式
首先，按欧洲专利EP 273658所披露的程序制备草酸度洛西汀；然后将氯化氢通入有机溶剂以从草酸中释放度洛西汀并直接转化为盐酸盐。
通过DSC、固体碳-13NMR和X-射线粉末衍射方式全面地鉴定所分离的晶体盐酸度洛西汀。
1)游离度洛西汀制备
将草酸度洛西汀38.7g放入300ml的乙酸乙酯/水(比例1∶1)的混合物中，在搅拌条件下加入氨水溶液以完全溶解该固体，用乙酸乙酯冲洗分离的水层两次，随后用饱和盐水冲洗该混合的有机溶液，并用无水硫酸钠干燥，通过滤液除去溶剂得到油状的游离度洛西汀26g。
2)盐酸度洛西汀结晶
将游离的油状度洛西汀3g加入40ml甲苯中，随后在0℃下加入2ml含20％HCl的乙醇溶液，随后多搅拌所得溶液半个小时，并在0-10℃下保持10小时，该产品结晶出来，并过滤收集，用更多的甲苯冲洗，干燥(1.7g，53％收率，熔点：154-158℃)。通过HPLC测定其纯度为98.9％，并且其光学纯度为99.4％(手性色谱柱HPLC)。该DTA结果表明熔点为169.2℃。由此得到定义为II型的盐酸度洛西汀晶形。
3)表1：根据上述实施例得到的晶形的XRD光谱
  2θ(°)   I/I0   d(A)
  11.021   16   8.021
  11.993   54   7.373
  13.936   18   6.349
  14.780   73   5.988
  16.192   32   5.469
  16.868   15   5.251
  17.997   25   4.924
  18.792   30   4.718
  19.765   16   4.488
  20.842   31   4.258
  21.444   100   4.140
  22.159   58   4.008
  23.120   84   3.843
  24.122   71   3.686
  26.341   24   3.380
  26.760   19   3.328
  27.000   31   3.299
  27.448   12   3.246
  29.240   19   3.051
  29.580   19   3.017
  29.920   21   2.983
  30.398   12   2.938
  32.200   14   2.777
  32.820   10   2.726
  34.165   14   2.622
4)表2：TGA/DTA参数
  检测器(Detector)   DTG-60H
  样品重量(Sample Weight)   7.698mg
  温升速率(Temperature Rate)   10℃
  保持温度(Hold Temperature)   300℃
  保持时间(Hold Time)   0分钟

Claims (39)

1、一种制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于其包括以下步骤：
(a)将度洛西汀溶解于第一有机溶剂中形成第一溶液；
(b)将获得的第一溶液加入到含有HCl的第二有机溶剂中形成第二溶液；
(c)使盐酸度洛西汀得以从第二溶液中结晶出来；然后
(d)收集上述步骤中结晶出来的盐酸度洛西汀。
其中所述第一有机溶剂为芬香烃。
2、根据权利要求1所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第一有机溶剂为甲苯。
3、根据权利要求1所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第二有机溶剂为醇。
4、根据权利要求3所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于第二有机溶剂为乙醇。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于按约每3g度洛西汀兑入约40ml第一有机溶剂的比率配制成第一溶液。
6、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于第二有机溶剂包含约20％HCl。
7、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在约0℃条件下将第一溶液加入第二有机溶剂中。
8、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下将第一溶液加入第二有机溶剂中。
9、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在0℃至10℃条件下冷置一段时间使盐酸度洛西汀从所述第二溶液中结晶出来。
10、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于保持盐酸度洛西汀在第二溶液中结晶的时长为10小时。
11、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于通过过滤方式收集结晶出来的盐酸度洛西汀。
12、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于将收集到的结晶盐酸度洛西汀进行冲洗然后干燥。
13、根据权利要求12所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用芳香烃冲洗收集到的结晶盐酸度洛西汀。
14、根据权利要求13所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于使用甲苯冲洗收集到的结晶盐酸度洛西汀。
15、根据权利要求1至4中任一项所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于包括如下用于步骤(a)中的度洛西汀制备的附加步骤：
(i)将草酸度洛西汀加入第三有机溶剂水溶液中；
(ii)加入用来溶解所述草酸度洛西汀的氨水溶液；
(iii)分离已分层的有机层；
(iv)用饱和盐水冲洗上述有机层；
(v)干燥该有机层；然后
(vi)从有机层中除去溶剂。
16、根据权利要求15所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有机溶剂为C1至C6酯。
17、根据权利要求16所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于所述第三有机溶剂为乙酸乙酯。
18、根据权利要求16或17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于按约每39g草酸度洛西汀兑入约300ml第三有机溶剂水溶液的比率配制成溶液。
19、根据权利要求16或17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于第三有机溶剂水溶液的配比比率为约每1ml水兑入约1ml第三有机溶剂。
20、根据权利要求16或17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于在搅拌条件下加入该氨水。
21、根据权利要求16或17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于用所述第三有机溶剂冲洗分离后的水层。
22、根据权利要求16或17所述的制备晶体盐酸度洛西汀的方法，特征在于用无水硫酸钠干燥所述有机层。
23、一种晶体盐酸度洛西汀。
24、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其以2θ°(degrees two-theta)表示的X-射线衍射图(X-ray diffraction pattern)具有在约11.99±0.2、14.78±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2和24.12±0.2处的峰值。
25、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其以2θ°表示的X-射线衍射图具有约在11.02±0.2、11.99±0.2、13.94±0.2、14.78±0.2、16.19±0.2、16.87±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、19.77±0.2、20.84±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2、24.12±0.2、26.34±0.2、26.76±0.2、27.0±0.2、27.45±0.2、29.24±0.2、29.58±0.2、29.92±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、32.82±0.2和34.17±0.2处的峰值。
26、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图1本质上相同的X-射线衍射图。
27、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图2本质上相同的TGA差示热分析图。
28、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有与说明书附图2本质上相同的DTA差示热分析图。
29、根据权利要求23至28中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有至少95％的纯度。
30、根据权利要求29所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有至少98％的纯度。
31、根据权利要求23至28中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有至少95％的光学纯度。
32、根据权利要求31所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其具有至少98％的光学纯度。
33、根据权利要求23至32中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀，特征在于其被定义为II型晶体盐酸度洛西汀。
34、一种晶体盐酸度洛西汀，特征在于其通过权利要求1至22中任一项所述的方法制备而成。
35、一种药用组合物，特征在于其包含有权利要求23至34中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀。
36、一种用于治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂来预防、改善或治愈的疾病的组合物，特征在于该组合物包含有权利要求23至34中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀。
37、根据权利要求36所述的用于治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂来预防、改善或治愈的疾病的组合物，特征在于所述疾病包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。
38、一种治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于该方法包括对病人施用一适宜剂量的权利要求23至34中任一项所述的晶体盐酸度洛西汀或一适宜剂量的权利要求35中所述的药用组合物。
39、根据权利要求38所述的治疗可以通过施用血清素和/或降肾上腺素再摄取抑制剂预防、改善或治愈的疾病的方法，特征在于所述疾病包括抑郁症、涉及糖尿病神经病变和压力性尿失禁的疼痛、肥胖、酒精中毒、失忆，焦虑和吸烟。
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