JP7303814B2 - アポモルヒネ・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態 - Google Patents
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Description
-WO2015/197839A1:急性骨髄性白血病(AML)などの白血病、
-WO2016/103262A2:パーキンソン病、
-WO02/39879A2:抗うつ薬を服用している患者の性機能障害、
-WO2004/082630A2:脳損傷を負った個人の神経機能がある。
対照的に、共結晶(自由に可逆的な非共有結合相互作用によって結合されている多成分アセンブリ)は、酸性基、塩基性基、またはイオン化基に関係なく、任意のAPIが共結晶化する可能性がある異なる経路を提供する。
しかし、このWO文献の本明細書に関連するすべての実験研究では、アポモルヒネ塩酸塩が使用され、パルミチン酸ベースの塩はリストに簡単に記載されており、換言すれば、パルミチン酸ベースの塩は好ましい塩ではない。
「共結晶」という用語は、このWO文献では言及されていない。換言すれば、この文献がAPO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を開示していないことは明らかである。
「多成分アセンブリは、自由に可逆的な非共有結合相互作用によって結合している」、
「(1)API、中性型(実施例1、図2)、またはイオン型(実施例2、図2、または両性イオン)は、中性コフォーマーとともに、非共有結合で自由に可逆的な相互作用によって結合している」。
-白血病(好ましくは、急性骨髄性白血病(AML))、
-パーキンソン病、
-性的機能不全(好ましくは、抗うつ薬を服用している患者における)、
-神経機能(好ましくは、脳損傷を負った個人の機能)、または
-固形腫瘍、の治療において使用するための第1の態様および/またはその実施形態の医薬組成物に関する。
(i)アポモルヒネ遊離塩基(APO FB)とパルミチン酸を適切な媒体(好ましくはトルエン)中に懸濁させて、懸濁液を得るステップ、
(ii)加熱して溶液を得るステップ、
(iii)冷却して沈殿を得るステップ、および
(iv)APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ(例えば、濾過を含む)。
上記のように、本発明の第1の態様は、薬学的に許容される賦形剤を含み、固体結晶形態のアポモルヒネ(APO)を含み、固体結晶形態がAPO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である医薬組成物に関する。
上記のように、本発明の第2の態様は、薬物として使用するための第1の態様および/またはその実施形態の医薬組成物に関する。
上記のように、本発明の第3の態様は、ヒトにおける、
-白血病(好ましくは、急性骨髄性白血病(AML)、
-パーキンソン病、
-性的機能不全(好ましくは、抗うつ薬を服用している患者における)、
-神経機能(好ましくは、脳損傷を負った個人の機能)、または
-固形腫瘍、の治療で使用するための第1の態様および/またはその実施形態の医薬組成物に関する。
-白血病(好ましくは、急性骨髄性白血病(AML)、または
-パーキンソン病。
上記のように、本発明の第4の態様は、以下のステップを含む、APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を作製する方法に関する:
(i)アポモルヒネ遊離塩基(APO FB)とパルミチン酸とを適切な媒体(好ましくはトルエン)中に懸濁させて、懸濁液を得るステップ、
(ii)加熱して溶液を得るステップ、
(iii)冷却して沈殿を得るステップ、および
(iv)APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ(例えば、濾過を含む)。
冷却は、ゆっくりと行われることが好ましい。
APO FB(アポモルヒネ遊離塩基)は、WO2016/103262(実施例1、18ページ):水系法によるアポモルヒネ遊離塩基の調製、に記載されている手順に基づいて調製した。
APO HCl(I)(5.5g、17.6mmol)および水溶液0.1w/w%のNa2S2O5(385mL、70V)を丸底フラスコにN2雰囲気下で加え、透明な溶液(Na2S2O5を使用して遊離APOの酸化を避ける)を得る。続いて、前もってN2でパージした1NのNa2CO3(55mL、26.4mmol、1.5当量)を5分間かけて加えた。即時の沈殿が観察された。この混合物を、N2雰囲気下で、0~5℃で30分間連続攪拌した。次いで、それをN2雰囲気下で、焼結漏斗(多孔度3)で濾過し、固体を冷水で洗浄した(2×11mL、2×2V)。
1.APO HCl(I)(7.50g、23.98mmol)およびNa2S2O5水溶液(0.1w/w%、530mL、70V)(Na2S2O5は、化合物の酸化を避けるために使用した)を丸底フラスコにN2雰囲気下で、加えた。
透明な溶液
2.前もってN2でパージした1NのNa2CO3(75mL、35.38mmol、1.5当量)を加えた。
即時の沈殿が観察された。
3.0~5℃で30分間撹拌する。
4.N2雰囲気下で、焼結漏斗(多孔度3)で濾過する。
5.固体を冷水で洗浄する(2×15mL、2×2V)。
6.CaCl2(CaCl2を使用して、乾燥プロセスを補助した)の存在下、真空下(約1mbar)で、40℃で一晩乾燥させ、APO FB(6.20g、収率97%)を白緑色がかった固体として得た。
磁気攪拌しながら2gスケールでトルエン中での結晶化による形態Oの調製(E85-2-125)
100mLの丸底フラスコで、APO FB(1.97g、7.37mmol)とパルミチン酸(3.46g、13.49mmol、1.8当量)とをトルエン(30mL、15V)中に懸濁させた。この混合物を
50℃まで加熱し(透明な溶液)、この温度で1.5時間(濁りが観察されるまで)攪拌した。それをゆっくりと室温まで冷却し、不純物をシードした(E85-2-046B)。スラリーを60℃まで加熱し、次いで50℃まで冷却した。透明な溶液には達せず、固体を焼結漏斗(多孔度3)で濾過した。母液(透明な溶液)をゆっくりと室温まで一晩冷却した。固体を焼結漏斗(多孔度3)で濾過し、トルエンで洗浄し(2×4mL、2×2V)、真空下(約1mbar、室温、5時間)で乾燥させて、白色の固体として形態O(4.04g、77%)1を得た。
1.APO FB(6.20g、23.191mmol、E85-2-128)、パルミチン酸(10.7g、41.744mmol、1.8当量)およびトルエン(93mL、15V)を、室温でメカニカルスターラーおよび温度計を備えた250mL反応器に加えた。
茶色がかった懸濁液
2.50℃(内部温度)まで加熱し、1時間攪拌する。
わずかに混濁した暗色の溶液
3.ゆっくりと室温まで冷却する。
27℃での沈殿
4.50℃まで加熱し、1時間攪拌する。
わずかに混濁した暗色の溶液
5.混濁した溶液を焼結漏斗(多孔度3)で濾過する。
暗色の溶液が得られる。
6.ゆっくりと室温まで冷却する。
7.39℃、34℃、29℃(内部温度)で、形態O(E85-2-125)をシードする。
29℃で濁りが観察される。
8.連続攪拌下で、室温で一晩攪拌する。
9.焼結漏斗(多孔度2)で固体を濾過し、トルエンで洗浄する(2×12mL;2V)。
10.生成物を室温で、真空下(約1mbar)で一晩乾燥させ、オフホワイト色の固体として形態O(13.2g、81%)を得る。
X線パワー回折(XRPD)測定は、周囲条件下で、Cu-Kα放射線およびPIXcel検出器を備え、45kVおよび40mAで作動する、反射配置において半径240mmのPANalytical X’Pert PRO θ-θ回折計で行なった。各試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーに載せ、データ収集中、0.25rev/秒で回転させた。測定角度範囲は、形態Pについては、3.0~40.0°(2θ)で、ステップサイズが0.013°、スキャン速度が0.328°/秒(10.20秒/ステップ)であり、形態Oについては3.0~40.0°(2θ)、ステップサイズが0.013°、スキャン速度が0.082°/秒(40.80秒/ステップ)であった。
形態Pの調製(E85-2-049)
10mLの丸底フラスコに、APO FB(300mg、1.12mmol)およびパルミチン酸(288mg、1.12mmol、1当量)をEtOAc(3mL、10V)中に懸濁させた。この混合物を加熱して還流させた後、ゆっくりと室温まで冷却した。次いで、得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで0~5℃(氷浴)で2時間撹拌した。
形態P(E85-2-049)のXRPD回折図を図3に示す。図は良好な結晶化度を示している。
特徴的なピークは6.2°2[1]である。
本発明の共結晶形態Pは、Cu-Kα放射線、λ=1.5406Aで4.1、6.2および10.3±0.3°2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折図を有することを特徴とする。
水への溶解度
完全に溶解するまで、水を室温でAPO HCl(I)に徐々に加えた。続いて、溶解度を比較するために、室温で他の塩に同量の水を加えた。混合物を10~15分間攪拌して平衡化させた。塩は不溶のままだったので、懸濁液を元の量の2倍に希釈し、室温でさらに10~15分間平衡化させた。
APO・パルミチン酸固体形態O(上記の実施例を参照)の安定性は、最初に40±2℃/75±5%相対湿度(ICHガイドラインに従って)の加速保存条件下で1週間調べた。
本明細書に論じるように、本発明の目的は、アポモルヒネの徐放性製剤、換言すれば、APO HCl(I)よりも著しく低溶解度形態の製剤を開発することである。
・形態F(安息香酸塩)で作られた基準塩
・形態M(アジピン酸塩)で作られた基準塩
・形態J(硫酸塩)で作られた参照塩
・形態O(本発明のパルミチン酸共結晶-上記の実施例を参照)
溶解度試験は、500mLの容器、温度センサー、および機械的攪拌を備えたミニ反応器HME-Rで行なった。APO HCl(I)、形態F、形態M、形態J、および形態Oは、粒子径の影響を最小限にするために、前もって乳鉢で粉砕した(XRPDで確認されたように結晶転移は起こらなかった)。
カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5μm
移動相:HCOOH 0.1%水溶液/ACN(95:5)---10分---(50:50)---5分---(50:50)ポストタイム5分
温度:室温
流量:1mL/分
波長:220nm
注入:5μL
実行時間:15分
選択したAPO形態の動的溶解度の調査は、アスコルビン酸(0.05w/w%)の存在下、分解を避けるために37℃の水中で行ない、APO HCl(I)と比較した。皮下注射をシミュレートするために、固体を透析バッグに導入した。試験したすべてのAPO形態の動的プロファイルは、APO HCl(I)のそれよりも媒体中で遅いAPO放出を示している。しかし、最良のプロファイルは、本発明のAPO・パルミチン酸固体形態で得られた。
-媒体中の形態Oの溶解度は非常に低いため、パルミチン酸塩の完全溶解の4日後に溶解度が飽和に達した。
-開放系をシミュレートするために、0.05%アスコルビン酸水溶液を3日ごとに交換して、形態Oの溶解または解離による媒体中のAPOの完全放出を観察した。
-APO FBの完全放出は、約3週間後に観察されると思われる。この放出は、APO HCl(I)およびこの調査で用いた他のAPO塩よりも明らかに遅い。
上記のように、本発明のAPO・パルミチン酸固体形態は、他の試験した塩のいずれと比較しても、水性媒体への溶解速度が著しく遅かった(例えば図5を参照)。
本明細書に論じるように、本発明の目的は、アポモルヒネの徐放性製剤、すなわち、APO HCl(I)よりも溶解度が著しく低い製剤を開発することである。
・形態O(本発明のパルミチン酸共結晶-上記の実施例を参照)
注:この調査では純粋な形態Oを使用した。
形態OをSprague Dawleyラットに3回皮下投与した。
(隔日)6日間(合計3回の0.6mL投与)。アポモルヒネ
塩酸塩(Apo-HCl)を3匹のSprague Dawleyラットに皮下投与した。
6日間、1日3回(合計18回の0.1mL投与)。両方の試験項目を、
耐性と全身曝露について比較し、主要動物のすべての群において、処置1日目と5日目に、すべての動物の尾の側静脈から血液試料を収集し、試料をアポモルヒネレベル決定について試料を分析した。
図6.CmaxおよびPKのプロファイルは、試験項目ごとに異なる。本発明のAPO・パルミチン酸固体形態は、Apo-HClよりも低いCmax値およびApo-HClよりも高いAUC値を有する。
本発明のAPO・パルミチン酸固体形態について血中のアポモルヒネレベルの持続が観察されたのに対して、Apo-HClについてはアポモルヒネレベルが急速に減少した。
1:WO2015/197839A1(Institut De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras)
2:WO2016/103262A2(Neuroderm Ltd)
3:WO02/39879A2:(TAP Holdings,Inc.)
4:WO2004/082630A2(Neurohealing Pharmaceuticals,Inc.)
5:Schultheissら.(“Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties”;Crystal Growth&Design,Vol.9,No.6,2009,p.2950~2967)
Claims (14)
- 薬学的に許容される賦形剤(複数可)を含み、固体結晶形態のアポモルヒネ(APO)を含む医薬組成物であって、前記固体結晶形態がAPO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、医薬組成物。
- 前記共結晶がイオン性共結晶である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物のAPOの少なくとも20%(APO自体のw/w)が、APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のAPO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態の平均粒子径が、レーザー回折による測定で、100nm~10μmの平均粒子径である、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のAPO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態が、APO・パルミチン酸の比率が1:2~1:15の比率(例えば、1:2~1:8の比率など)である形態である、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記APO・パルミチン酸の比率が1:2の比率である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記APO・パルミチン酸の固体粒子結晶形態が、本明細書の図1のX線粉末回折(XRPD)回折図に対応するXRPD回折図を有する形態Oであり、特徴的なピークが、Cu-Kα放射線、λ=1.5406Aで、5.8、8.6、および11.5±0.3°2θの特徴的なピークを含む、請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、ゲル剤、懸濁液剤、溶液剤、リポソーム剤であるか、またはポリマーにカプセル化されている、請求項1~7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が懸濁液剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液剤は、前記APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態が水性媒体中に懸濁されている懸濁液剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液剤が皮下注射用の懸濁液剤である、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒトにおける、
-白血病、
-パーキンソン病、
-性的機能不全、
-神経機能、または
-固形腫瘍、の治療に使用するための、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。 - APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を作製する方法であって、
(i)アポモルヒネ遊離塩基(APO FB)とパルミチン酸とをトルエン中に懸濁させて、懸濁液を得るステップと、
(ii)加熱して溶液を得るステップと、
(iii)冷却して沈殿を得るステップと、
(iv)前記APO・パルミチン酸共結晶の固体粒子結晶形態を得るためのさらなるステップ(例えば、濾過を含む)と、を含む、方法。
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