BR112020014598A2

BR112020014598A2 - Forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de apomorfina·ácido palmítico

Info

Publication number: BR112020014598A2
Application number: BR112020014598-0A
Authority: BR
Inventors: Enrique Llaudet Carles; Nicolas Tesson; Montserrat Trilla Castaño
Original assignee: Leukos Biotech, S. L.
Priority date: 2018-01-18
Filing date: 2019-01-15
Publication date: 2020-12-08
Also published as: CN111601587A; JP2021510687A; US11382867B2; WO2019141673A1; JP7303814B2; MX2020007656A; EP3740190A1; KR20200110671A; CN111601587B; CA3088824A1; AU2019208396A1; RU2020126518A; US20200405648A1

Abstract

trata-se de uma composição farmacêutica que compreende apomorfina (apo) em uma forma cristalina sólida, em que a forma cristalina sólida é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de apo·ácido palmítico.

Description

“FORMA CRISTALINA DE PARTÍCULAS SÓLIDAS COCRISTALINAS DE APOMORFINA- ÁCIDO PALMÍTICO” CAMPO DE INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende apomorfina (APO) em uma forma cristalina sólida, em que a forma cristalina sólida é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0002] A apomorfina (APO) é um fármaco disponível comercialmente com a fórmula química C1i7H17NO?» e estrutura:

HO HO >

É O

[0003] A apomorfina (APO) foi descrita para o tratamento de diferentes indicações médicas - por exemplo:

[0004] - WOZ2015/197839A1: leucemia tal como leucemia mieloide aguda (LMA);

[0005] - WO2016/103262A2: doença de Parkinson;

[0006] - WO02/39879A2: disfunção sexual em um paciente em uso de medicamento antidepressivo;

[0007] - WO2004/082630A2: função neurológica de um indivíduo com lesão cerebral.

[0008] O cloridrato de apomorfina (HCI) é um sal presente em produtos médicos comercialmente disponíveis (por exemplo, APO-GoO PFS ou ApokynO).

[0009] Um efeito colateral comum da administração de cloridrato de apomorfina por, por exemplo, injeção subcutânea é, por exemplo, o desenvolvimento de nódulos subcutâneos no local da injeção, que podem se tornar infectados, necessitando de tratamento ou envolvimento cirúrgico.

[00010] Em relação a este problema - acima discutido, o documento WOZ2016/103262A2 descreve uma forma sólida alternativa de apomorfina, que é, por exemplo, um cristal de solvato de álcool da apomorfina de base livre, em que o solvente formador de solvato é (C1-Cs) alcanol|, de preferência isopropanol (IPA - isto é, uma forma cristalina sólida de apomorfina-|PA.

[00011] O ácido palmítico (ácido hexadecanoico na nomenclatura IUPAC) é um ácido graxo encontrado com a fórmula química CH3(CH2)14COOH.

[00012] Palmitato é o sal e o éster do ácido palmítico.

[00013] Um nome sinônimo relevante no presente documento pode ser, por exemplo, palmitoato.

[00014] Além do cloridrcato de apomorfinay os documentos WO2015/197839A1 e WOZ2Z004/082630A2 discutidos acima fornecem uma lista de outros possíveis sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico — o ácido palmítico (ou sinônimos como palmitato ou palmitoato) não é mencionado nas listas desses dois documentos do WO.

[00015] Como discutido no artigo de revisão de Schultheiss et al. ("Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties"; Crystal Growth & Design, Vol. 9, nº 6, 2009, páginas 2.950 a 2.967) - os químicos de estado sólido recorrem a uma variedade de estratégias diferentes ao tentar alterar as propriedades químicas e físicas de estado sólido dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), a saber, a formação de sais, polimorfos, hidratos, solvatos e cocristais.

[00016] A formação de sal é uma das principais abordagens de estado sólido usadas para se modificar as propriedades físicas dos APIs, e estima-se que mais da metade dos medicamentos no mercado sejam administrados como sais. No entanto, uma limitação dessa abordagem é que os API devem possuir um local adequado (básico ou ácido) ionizável. Em comparação, os cocristais (conjuntos multicomponentes mantidos juntos por interações livremente reversíveis e não covalentes) oferecem uma via diferente, onde qualquer API, independentemente de grupos ácidos, básicos ou ionizáveis, poderia potencialmente ser cocristalizado.

[00017] O documento WO02/398/9A2 acima discutido também fornece uma longa lista de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados e menciona palmitoato (consultar a página 5, linha 16).

[00018] No entanto, em todo o trabalho experimental relevante deste documento da WO, foi utilizado cloridrato de apomorfina e um sal à base de ácido palmítico é simplesmente mencionado em uma lista, ou seja, um sal à base de ácido palmítico não é um sal preferido.

[00019] Em alternativa, ao ler este documento da WO, a pessoa versada não tem, na prática, motivação para usar outra forma sólida além da apomorfina-HCI — uma razão para isso é que a apomorfina-HCI é usada em todo o trabalho experimental relevante neste documento da WO.

[00020] O termo “cocristal” não é mencionado neste documento da WO, ou seja, é evidente que este documento não divulga uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico.

[00021] Em resumo, nenhum dos documentos da técnica anterior acima mencionados descreve ou sugere que o ácido palmítico da apomorfina (APO) (APO ácido palmítico) poderia ser uma forma sólida farmaceuticamente aceitável preferida.

[00022] Além disso, uma vez que a forma sólida de APO-ácido palmítico não é usada em nenhum trabalho experimental relevante da técnica anterior - nenhum dos documentos da técnica anterior acima mencionados descreve um método experimental para realmente produzir uma forma sólida cristalina de APO-ácido palmítico farmaceuticamente relevante.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00023] O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer uma nova composição de apomorfina (APO) com propriedades farmacológicas aprimoradas relevantes.

[00024] A presente invenção pode ser vista como baseada no fato de que os presentes inventores identificaram que a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico possui uma série de propriedades farmacológicas comercialmente relevantes surpreendentemente boas e vantajosas.

[00025] Como discutido no presente documento, com base nas informações técnicas do presente pedido, a pessoa versada entende que uma forma sólida de APO-ácido palmítico conforme descrito no presente documento pode ser usada para tornar relevante uma composição farmacêutica (por exemplo, uma suspensão de liberação lenta para, por exemplo, injeção subcutânea por injeção) para tratamento de diferentes indicações médicas, como por exemplo leucemia mieloide aguda.

[00026] Os dados do Exemplo 5 no presente documento demonstram que uma forma sólida de APO-palmítico da invenção surpreendentemente tem uma taxa de solubilidade significativamente mais lenta em meio aquoso em comparação com qualquer uma das outras formas sólidas testadas.

[00027] Como pode ser visto na Figura 5 neste documento, outras formas sólidas de APO testadas (por exemplo, sal de ácido benzoico, sal de ácido adípico, sal de ácido sulfúrico) apresentam uma taxa de solubilidade mais lenta relativamente pequena em comparação com o sal do cloridrato de apomorfina (apomorfina-HCI), ou seja, é somente a forma sólida de APO- palmítico que apresenta uma taxa de solubilidade significativamente mais lenta.

[00028] De um ponto de vista farmacêutico comercial relevante no presente documento, pode-se dizer que a taxa de solubilidade relativamente mais baixa de outras formas sólidas de APO testadas (por exemplo, sal de ácido benzoico, sal de ácido adípico, sal de ácido sulfúrico) não é suficiente para, por exemplo, produzir uma suspensão de liberação lenta clinicamente relevante relativamente simples da forma sólida de APO em um meio aquoso (por exemplo, água como tal ou, por exemplo, um meio aquoso tamponado padrão usado que compreenda, por exemplo, Tween (polissorbato - por exemplo, Tween 20)).

[00029] Os presentes inventores inicialmente testaram outras formas sólidas de APO (por exemplo, sal de ácido benzoico, sal de ácido adípico, sal de ácido sulfúrico — que prima facie podem ser considerados sais farmaceuticamente aceitáveis padrão) e poderiam, em princípio, ter desistido, uma vez que os dados demonstraram o que uma pessoa versada prima facie objetivamente poderia ter acreditado — isto é, que os outros sais testados não apresentavam uma solubilidade mais lenta e significativa o suficiente.

[00030] No entanto, os presentes inventores continuaram e identificaram surpreendentemente que a forma cristalina sólida do APO ácido palmítico, como aqui descrito, tem uma taxa de solubilidade mais lenta e significativa comercial e farmaceuticamente relevante em meio aquoso no presente documento.

[00031] Como discutido no presente documento, o fato de a forma cristalina sólida de APO-ácido palmítico ter tal taxa de solubilidade mais lenta e significativa em meio aquoso oferece a possibilidade de se produzir, por exemplo, uma suspensão de liberação lenta relativamente simples da forma sólida de APO em um meio aquoso, que pode ser administrada a pacientes (por exemplo, por injeção subcutânea) com menos frequência (por exemplo, uma vez a cada 2 dias ou talvez até com menos frequência).

[00032] Os dados do Exemplo 4 no presente documento demonstram que uma forma sólida de APO+palmiítico da invenção é estável, uma vez que é estável durante 1 semana em condições aceleradas.

[00033] Uma vantagem adicional relevante no presente documento é que se acredita que uma forma sólida de APO palmítico da invenção tenha uma baixa toxicidade — uma razão para isso está relacionada à toxicidade muito baixa do ácido palmítico como tal.

[00034] Com base nas informações técnicas do presente pedido, a pessoa versada entende que uma forma sólida de APO-ácido palmítico, conforme descrito aqui, pode ser vantajosa para se fazer várias composições farmacêuticas de interesse diferentes — por exemplo, um comprimido, um gel, uma suspensão, etc.

[00035] Por conseguinte, um primeiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) e que compreende apomorfina (APO) em uma forma cristalina sólida, em que a forma cristalina sólida é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO*-ácido palmítico.

[00036] No presente contexto, o termo "cocristal" do primeiro aspecto é bem conhecido pela pessoa versada e, com base no conhecimento geral da pessoa versada e nas informações técnicas aqui contidas, a pessoa versada pode determinar rotineiramente se uma forma sólida é uma forma sólida cocristalina do primeiro aspecto.

[00037] O artigo de revisão discutido acima de Schultheiss et al. ("Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties"; Crystal Growth & Design, Vol. 9, nº 6, 2009, página 2.950 a 2.967) fornece um acordo com a definição da técnica do termo "cocristal" - o termo "cocristal" do primeiro aspecto é entendido de acordo com a definição do artigo de Schultheiss et al.

[00038] Em relação à definição do termo “cocristal”, lê-se o artigo de Schultheiss et al.:

[00039] “multicomponent assemblies held together by freely reversible, noncovalent interactions”;

[00040] “(1) Um API, forma neutra (exemplo 1, Figura 2) ou iônica (exemplo 2, Figura 2 ou um zwitterion), juntamente com um coformador neutro, mantidos juntos por interações não covalentes e livremente reversíveis”.

[00041] Dependendo da composição farmacêutica de interesse, a pessoa versada conhece numerosos possíveis excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados possíveis — isto é, não é aqui considerado necessário discutir isso em grandes detalhes.

[00042] Por exemplo, se a composição farmacêutica for uma suspensão, um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado poderia ser, por exemplo, polissorbato (por exemplo, polissorbato 20 = Tween 20), que pode ser um excipiente adequado presente em uma porcentagem adequada, por exemplo, em um meio aquoso.

[00043] Se a composição farmacêutica for um comprimido, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser, por exemplo, diluentes, aglutinantes (por exemplo, metilcelulose), lubrificantes, etc.

[00044] Um agente antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico, também é um exemplo de excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00045] Além disso, em alguns casos, a água também pode ser considerada um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00046] É um trabalho de rotina para a pessoa versada obter uma composição farmacêutica como descrito no presente documento —- isto é, não é considerado necessário discutir isso em grandes detalhes.

[00047] Por exemplo, se a composição farmacêutica é uma suspensão, ela pode ser obtida suspendendo-se a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico, conforme descrito no presente documento, em um meio adequado (por exemplo, meio aquoso) para se obter uma suspensão.

[00048] Se a composição farmacêutica for um comprimido, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados (por exemplo, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, etc.) podem ser misturados com a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO*ácido palmiítico, conforme descrito no presente documento, e um comprimido pode ser preparado, por exemplo, usando-se as técnicas de moldagem e/ou compressão padrão.

[00049] Também é um trabalho de rotina tornar possíveis outras composições farmacêuticas adequadas, como, por exemplo, géis, etc.

[00050] Um segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo para uso como medicamento.

[00051] Um terceiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo para uso no tratamento de:

[00052] - leucemia (de preferência leucemia mieloide aguda (LMA));

[00053] - doença de Parkinson;

[00054] - disfunção sexual (de preferência em um paciente em uso de medicamento antidepressivo);

[00055] - função neurológica (de preferência de um indivíduo com lesão cerebral); ou

[00056] - tumores sólidos

[00057] em uma pessoa humana.

[00058] A presente divulgação também fornece métodos para se tratar, prevenir ou melhorar os sintomas das doenças acima mencionadas.

[00059] Um quarto aspecto da invenção refere-se a um método para se produzir uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO*ácido palmítico que compreende as etapas:

[00060] (i): suspender a base livre de apomorfina (APO FB) e ácido palmítico em um meio adequado (preferencialmente tolueno) para se obter uma suspensão;

[00061] (ii): aquecer para se obter uma solução;

[00062] (iii): resfriar para se obter precipitação; e

[00063] (iv): etapas adicionais (incluindo, por exemplo, filtragem) para se obter a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO*-ácido palmítico.

[00064] A modalidade da presente invenção é descrita abaixo, apenas a título de exemplos.

[00065] Como entendido pela pessoa versada no presente contexto, uma combinação de uma modalidade preferida com outra modalidade preferida pode ser vista como uma modalidade ainda mais preferida.

DESENHOS

[00066] Figura 1: O difratograma de difração de raios- X em pó (XRPD) da Forma O APO-ácido palmítico. Para mais detalhes, consultar o Exemplo 2 deste documento.

[00067] Figura 2: O espectro de RMN de 1H da Forma O (Figura 2) - mostra uma razão de 1:2, APO FB-ácido palmítico. Para mais detalhes, consultar o Exemplo 2 deste documento.

[00068] Figura 3: O difratograma de XRPD da Forma P APO-ácido palmítico - mostra uma boa cristalinidade. Para mais detalhes, consultar o Exemplo 3 deste documento.

[00069] Figura 4: O espectro de RMN de 1H da Forma P - mostra aproximadamente uma razão molar de 1:7 (APO FB:ácido palmítico).

[00070] Figura 5: A Figura 5 mostra o resultado da comparação do perfil de solubilidade cinética dos diferentes sais de APO cristalinos estudados — demonstra que uma forma sólida de APO-palmítico da invenção apresenta uma taxa de solubilidade significativamente mais lenta e surpreendente em meio aquoso em comparação com qualquer um dos outros sais testados. O "solvato de APO" mencionado na figura era uma impureza insignificante (p/p).

[00071] Figura 6: A Figura 6 mostra o resultado da comparação do perfil farmacocinético in vivo de HCl de Apomorfina e APO-palmítico administrado por via subcutânea em ratos — demonstra que uma forma sólida de APOpalmítico da invenção tem uma liberação sustentada

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO PRIMEIRO ASPECTO - COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE A FORMA CRISTALINA DE PARTÍCULAS SOLIDAS

[00072] Como discutido acima, um primeiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende excipientes farmaceuticamente aceitáveis e que compreende apomorfina (APO) em uma forma cristalina sólida, em que a forma cristalina sólida é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO- ácido palmítico.

[00073] O cocristal pode preferencialmente ser um cocristal iônico.

[00074] De preferência, a composição farmacêutica é uma composição em que pelo menos 20% (de preferência pelo menos 40%, com mais preferência pelo menos 60%, com ainda mais preferência pelo menos 80% e, com máxima preferência, pelo menos 90%) de APO da composição (p/p de APO como tal) é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO ácido palmítico.

[00075] Pode ser mais preferido que a composição seja uma composição em que pelo menos 97% de APO da composição (p/p de APO como tal) seja uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico.

[00076] Como entendido pela pessoa versada no presente contexto, o termo "p/p de APO como tal" refere-se ao fato de que a porcentagem p/p é calculada com base em APO como tal — ou seja, não inclui o peso do ácido palmítico ou o peso de, por exemplo, HCI, se a composição, por exemplo, compreender algumas quantidades de apomorfina-HCI.

[00077] É um trabalho de rotina para a pessoa versada determinar se uma composição de interesse é uma composição em que, por exemplo, “pelo menos 20% de APO na forma cristalina sólida da composição (p/p de APO como tal) é uma forma cristalina sólida de APO*-ácido palmítico”.

[00078] Em uma modalidade preferida, o tamanho médio de partícula da forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico do primeiro aspecto é um tamanho médio de partícula de 100 nm a 10 um.

[00079] É um trabalho de rotina para a pessoa versada medir o tamanho médio das partículas — de preferência, é feito por difração a laser.

[00080] Como conhecido na técnica, a difração a laser mede a distribuição do tamanho de partícula medindo a variação angular na intensidade da luz dispersa quando um feixe de laser passa através de uma amostra de partículas dispersas. As partículas grandes dispersam a luz em ângulos pequenos em relação ao feixe de laser, e as partículas pequenas dispersam a luz em ângulos grandes. Os dados da intensidade de dispersão angular são, então, analisados para se calcular o tamanho das partículas responsáveis pela criação do padrão de dispersão, com uso de, por exemplo, a teoria de Mie de dispersão de luz. O tamanho das partículas é relatado como um diâmetro de esfera equivalente ao volume.

[00081] Nos exemplos de trabalho no presente documento, o APOpalmítico foi obtido em duas formas cristalinas de partículas sólidas diferentes — uma é denominada Forma O (razão de APO- ácido palmítico é de cerca de 1:2) e a outra é denominada Forma P (razão de APO-ácido palmítico é de aproximadamente 1:7).

[00082] Sem se limitar à teoria, os presentes inventores não acreditam que exista uma diferença significativa entre a Forma O e a Forma P em relação às propriedades vantajosas relevantes no presente documento, como, por exemplo, a solubilidade cinética (consultar, por exemplo, o Exemplo 5).

[00083] Adequadamente, APO ácido palmítico pode ser obtido em diferentes formas sólidas com diferentes razões da razão APO-palmítico. Com base nos ensinamentos mencionados no presente documento, acredita-se que não há, prima facie, razão para acreditar que não deva ser possível obter-se APO-palmítico com razões diferentes das exemplificadas no presente documento.

[00084] Em uma modalidade preferida, a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO- ácido palmítico do primeiro aspecto é uma forma em que a razão de APO-ácido palmítico é uma razão de 1:1 a 1:15, mais preferencialmente uma razão de 1:2 a 1:15 (como, por exemplo, uma razão de 1:1 a 1:10 ou 1:2a 1:10 ou 1:1 a 1:8 ou 1:2a1:8).

[00085] A Forma P (razão de APO ácido palmítico é de aproximadamente 1:7) compreende mais ácido palmítico do que a Forma O (razão de APO-ácido palmítico é de cerca de 1:2) e pode ser preferível ter menos ácido palmítico.

[00086] Por conseguinte, em uma modalidade ainda mais preferida, a forma cristalina de partículas sólidas de sal de APO-ácido palmítico do primeiro aspecto é uma forma em que a razão APO-ácido palmítico é uma razão de 1:1 a 1:3, com máxima preferência, a razão APO-ácido palmítico é uma razão de 1:2.

[00087] O difratograma de difração de raios-X em pó (XRPD) da Forma O de APO ácido palmítico é mostrado na Figura 1 — como discutido abaixo, a Forma O cocristalina da presente invenção é caracterizada por ter um difratograma de raios-X em pó que compreende picos característicos a 5,8, 8,6 e 11,5 + 0,3 graus 2 teta em uma radiação Cu-Ka, À = 1,5406 À. A Forma O cocristalina da presente invenção é caracterizada por ter um difratograma de raios-X em pó que compreende outros picos característicos a 16,2 e 18,1 + 0,3 graus 2 teta em uma radiação Cu-Ka, À = 1,5406 À.

[00088] Como discutido aqui, o difratograma de XRPD da Forma P (Figura 3) compreende picos característicos diferentes dos picos característicos da Forma O.

[00089] Em uma modalidade preferida, a forma cristalina de partículas sólidas de APO-ácido palmítico é a Forma O com difratograma de difração de raios-X em pó (XRPD) correspondente ao difratograma XRPD da Figura 1, em que os picos característicos incluem picos característicos a 5,8, 8,6 e 11,5 + 0,3 graus 2 teta a uma radiação Cu-Ka, À = 1,5406 À.

[00090] A forma cristalina de partículas sólidas de sal de APO-ácido palmítico pode ser a Forma P cocristalina, caracterizada por possuir um difratograma de raios-X em pó que compreende picos característicos a 4,1, 6,2 e 10,3 + 0,3 graus 2 teta em radiação Cu-Ka, À = 1,5406 À.

[00091] Como é conhecido na técnica, diferentes difratogramas de XRPD da mesma forma cristalina podem ter intensidades de pico diferentes — isto é, os mesmos picos característicos, apenas com diferentes intensidades de pico.

[00092] Por conseguinte, o termo "correspondente" em relação a "difratograma XRPD da Figura 1" deve ser entendido de acordo com a técnica — isto é, como um difratograma XRPD com os mesmos picos característicos.

[00093] Com base no difratograma XRPD da Figura 1, é um trabalho de rotina para a pessoa versada determinar se uma forma cristalina de APO-palmítico de interesse é a Forma O, como discutido no presente documento.

[00094] A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser um comprimido, um gel, uma suspensão, uma solução, um lipossoma ou encapsulada em polímeros.

[00095] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica é uma suspensão — preferencialmente em que a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO: ácido palmítico é suspensa em um meio aquoso.

[00096] O meio aquoso pode, por exemplo, ser água ou, mais preferencialmente, um meio aquoso tamponado que compreende, por exemplo, Tween (polissorbato — por exemplo, Tween 20).

[00097] De preferência a suspensão é uma suspensão para injeção subcutânea.

[00098] Como discutido no Exemplo 5 deste documento, o estudo de solubilidade cinética de formas de APO selecionadas foi realizado a 37 ºC em água, na presença de ácido ascórbico (0,05% p/p) para evitar degradação e comparado com HCI de APO (Il). Para simular injeções subcutâneas, o sólido foi introduzido em um saco de diálise. O perfil cinético de todas as formas de APO testadas indica uma liberação de APO no meio mais lenta do que a do HCI de APO (Il). No entanto, o melhor perfil foi obtido com a forma sólida de APO- ácido palmítico da invenção.

[00099] Por conseguinte, em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica como aqui descrita é uma composição farmacêutica em que a solubilidade cinética a 37 ºC em água na presença de ácido ascórbico (0,05% p/p) da forma sólida de APO- ácido palmítico é mais lenta do que para o HCI de APO testado sob as mesmas condições.

[000100] Preferencialmente, a solubilidade cinética da forma de APO- palmítico após 3 dias é de pelo menos 20% (mais preferencialmente pelo menos 30%, ainda mais preferencialmente pelo menos 40% e ainda mais preferencialmente pelo menos 50%) mais lenta do que para o HCI de APO.

[000101] Os testes de solubilidade são preferencialmente realizados como descrito no Exemplo 5.

SEGUNDO ASPECTO - USO COMO MEDICAMENTO.

[000102] Como discutido acima, um segundo aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo para uso como medicamento.

[000103] É um trabalho de rotina para a pessoa versada preparar um medicamento de interesse relevante para o presente documento — ou seja, não é considerado necessário discutir esse assunto em grandes detalhes.

TERCEIRO ASPECTO - USO NO TRATAMENTO DE DIFERENTES DOENÇAS.

[000104] “Como discutido acima, um terceiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo para uso no tratamento de:

[000105] -leucemia (de preferência leucemia mieloide aguda (LMA);

[000106] -doença de Parkinson;

[000107] - disfunção sexual (de preferência em um paciente em uso de medicamento antidepressivo);

[000108] - função neurológica (de preferência de um indivíduo com lesão cerebral); ou

[000109] -tumores sólidos

[000110] emuma pessoa humana.

[000111] De preferência, a composição farmacêutica é usada para o tratamento de:

[000112] -leucemia (de preferência leucemia mieloide aguda (LMA); ou

[000113] -doença de Parkinson.

[000114] Alternativamente, a invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima.

[000115] Alternativamente, a invenção refere-se a um método para o tratamento das doenças mencionadas acima, que compreende a administração de uma composição farmacêutica do primeiro aspecto e/ou modalidade do mesmo a um sujeito em necessidade.

[000116] Como discutido no presente documento, o fato de a forma cristalina sólida de APO ácido palmítico ter uma taxa de solubilidade mais lenta e significativa em meio aquoso oferece a possibilidade de se fazer, por exemplo, uma suspensão de liberação lenta relativamente simples da forma sólida de APO em meio aquoso, que pode ser administrada aos pacientes (por exemplo, por injeção subcutânea) com menos frequência (por exemplo, uma vez a cada 2 dias ou talvez até uma vez por ano).

[000117] Como é conhecido na técnica, a forma de dosagem de liberação lenta pode, por exemplo, ser chamada de forma de dosagem de liberação sustentada, e não é uma chamada forma de dosagem de liberação imediata.

[000118] Por conseguinte, pode ser preferido que o tratamento do terceiro aspecto seja um tratamento em que a composição farmacêutica seja administrada à pessoa humana durante um período dentro do intervalo de dois em dois dias a uma vez por ano (como um período dentro do intervalo de dois em dois dias a duas em duas semanas ou um período que varia de quatro em quatro dias a nove em nove dias).

[000119] Como entendido pela pessoa versada na técnica, um período entre dois dias a uma vez por ano significa que a composição farmacêutica não é, por exemplo, administrada todos os dias.

[000120] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica é usada para o tratamento de leucemia (de preferência leucemia mieloide aguda (LMA), onde é preferível que a composição farmacêutica seja uma suspensão (de preferência em que a suspensão seja uma suspensão para injeção subcutânea) e é preferível que a composição farmacêutica seja administrada à pessoa humana durante um período dentro do intervalo de dois em dois dias a uma vez por ano (como um período no intervalo de dois em dois dias a duas em duas semanas ou um período no intervalo de quatro em quatro dias a nove em nove dias).

QUARTO ASPECTO - UM METODO PARA SE

[000121] Como discutido acima, um quarto aspecto da invenção refere-se a um método para produzir uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO:ácido palmítico que compreende as etapas:

[000122] (i): suspender a base livre de apomorfina (APO FB) e ácido palmítico em um meio adequado (preferencialmente tolueno) para se obter uma suspensão;

[000123] (ii): aquecer para se obter uma solução;

[000124] (iii): resfriar para se obter precipitação; e

[000125] (iv): etapas adicionais (incluindo, por exemplo, filtragem) para se obter a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO*-ácido palmítico.

[000126] Como discutido nos Exemplos de trabalho no presente documento, foram obtidos particularmente bons resultados com uso de tolueno — em conformidade, é preferível que o meio adequado na etapa (i) seja tolueno.

[000127] Com base no ensino técnico deste documento (ver, por exemplo, Exemplos), é um trabalho de rotina para a pessoa versada otimizar o método, por exemplo, otimizar as etapas de aquecimento e/ou resfriamento.

[000128] Pode ser preferido que o aquecimento no passo (ii) seja feito a uma temperatura de 40 ºC a 60 ºC. O resfriamento pode ser preferencialmente realizado lentamente.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DA BASE LIVRE DE APOMORFINA (APO FB)

[000129] A APO FB (base livre de apomorfina) foi preparada com base no procedimento descrito no documento WO2016/103262 (Exemplo 1, página 18): preparação da base livre de apomorfina pelo método aquoso.

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

[000130] HCl de APO (1) (5,5 g, 17,6 mmol) e 0,1% p/p de NazS2Os aq. (385 ml, 70 V) foram adicionados a um balão de fundo redondo, sob atmosfera de N>, resultando em uma solução transparente (Na2S20Os foi utilizado para evitar a oxidação de APO livre). Subsequentemente, 1N de Na2CO;s (55 ml, 26,4 mmol, 1,5 eq), previamente purgado com N,, foi adicionado durante 5 minutos. Foi observada precipitação imediata. A mistura foi sujeita a agitação contínua, sob atmosfera de N2, a 0 a 5 ºC durante 30 minutos. Em seguida, foi filtrada em um funil sinterizado (porosidade 3) sob atmosfera de N>, e os sólidos foram lavados com água fria (2x 11 ml, 2x2 V).

[000131] Em algumas preparações, o sólido úmido é usado para se obter o sal correspondente.

[000132] Quando foi necessário, os sólidos foram secos sob vácuo durante a noite (CaCl2 foi utilizado para auxiliar o processo de secagem), que conduz a APO FB (4,7 g; rendimento de 99%, sólido branco).

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL - APO FB (E85-2- 128)

[000133] 1. Adicionar HCI de APO (1) (7,50 g, 23,98 mmol) e Na2S2Os aq. (0,1% m/m, 530 ml, 70 V) (Na2S2Os foi utilizado para evitar a oxidação do composto) a um balão de fundo redondo, sob atmosfera de N>.

[000134] Solução transparente

[000135] 2. Adicionar IN de NazCO;s (75 ml, 35,38 mmol, 1,5 eq), previamente purgado com N..

[000136] Precipitação imediata observada

[000137] 3.Agitarpor 30 minaO0a5 C

[000138] 4. Filtrar em funil sinterizado (porosidade 3) sob atmosfera de N..

[000139] 5.Lavar os sólidos com água fria (2x 15 ml, 2x2V).

[000140] 6. Secar a40”C sob vácuo (aprox. 1 hPa (1 mbar)) durante a noite na presença de CaCl2 (CaCl2 utilizado para auxiliar o processo de secagem) para proporcionar APO FB (6,20 g, rendimento de 97%) como um sólido branco-esverdeado.

EXEMPLO 2: PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL PARA

PREPARAÇÃO DA FORMA O POR CRISTALIZAÇÃO EM TOLUENO NA ESCALA DE 2 G COM AGITAÇÃO MAGNÉTICA (E85-2- 125)

[000141] Em um balão de fundo redondo de 100 ml, APO FB (1,97 9, 7,87 mmol) e ácido palmítico (3,46 g, 13,49 mmol, 1,8 eq) foram suspensos em tolueno (30 ml, 15 V). A mistura foi aquecida a 50 ºC

(solução transparente) e agitada a esta temperatura durante 1,5 h (até que fosse observada turbidez). A mesma foi resfriada lentamente à temperatura ambiente e semeada com a impureza (E85-2-046B). A pasta fluida foi aquecida a 60 ºC e depois arrefecida a 50 ºC. Nenhuma solução clara foi alcançada e o sólido foi filtrado com um funil sinterizado (porosidade 3). Os licores-mãe (solução transparente) foram lentamente arrefecidos à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado com um funil sinterizado (porosidade 3), lavado com tolueno (2 x 4 ml, 2x 2 V) e seco sob vácuo (aprox. 1 hPa (1 mbar), TA, 5 h), resultando na Forma O (4,04 9, 77 %)1 como um sólido branco.

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA FORMA O (E85-2- 130)

[000142] 1. Adicionar APO FB (6,20 g, 23,191 mmol, E85-2-128), ácido palmítico (10,7 g, 41,744 mmol, 1,8 eq) e

[000143] tolueno (93 ml, 15V) a um reator de 250 ml equipado com agitador mecânico e termômetro, à temperatura ambiente.

[000144] Suspensão acastanhada

[000145] 2. Aquecer a 50 “C (temperatura interna) e agitar por 1 h.

[000146] Solução escura levemente turva

[000147] 3. Resfriar lentamente até a temperatura ambiente.

[000148] Precipitação a27ºC

[000149] 4. Aquecera 50 ”C e agitar por 1 h.

[000150] — Solução escura levemente turva

[000151] 5. Filtar a solução turva com um funil sinterizado (porosidade 3).

[000152] Uma solução escura é obtida

[000153] 6. Resfriar lentamente até a temperatura ambiente.

[000154] 7. Semente com a Forma O (E85-2-125) a 39 ºC, 34 ºC e 29 ºC (temperatura interna).

[000155] Turbidez observada a 29 ºC

[000156] 8. Agitar à temperatura ambiente durante a noite sob agitação contínua.

[000157] 9. Filtrar o sólido com um funil sinterizado (porosidade 2) e lavar com tolueno (2x 12 ml; 2V).

[000158] 10. Secar o produto à temperatura ambiente sob vácuo (aprox. 1 hPa (1 mbar)) durante a noite, dando a Forma O (13,29, 81%) como um sólido esbranquiçado.

CARACTERIZAÇÃO DA FORMA O (E85-2-130)

[000159] As medidas de difração de potência de raios- X (XRPD) foram realizadas em condições ambientais em um difratômetro PANalytical X'Pert PRO 9-8 de 240 mm de raio em geometria de reflexão, equipado com radiação Cu Ka e um detector PlIXcel, operado a 45 kV e 40 mA. Cada amostra foi montada em um suporte de silício com fundo zero e deixada girar a 0,25 rev/s durante a coleta de dados. A faixa angular de medição foi de 3,0 a 40,0 º (28) com um tamanho de passo de 0,013º e uma velocidade de varredura de 0,328º/s (10,20 s/passo) para a Forma P 3,0 a 40,0º (28) com um tamanho de passo de 0,013º e uma velocidade de varredura de 0,082º/s (40,80 s/passo) para a Forma O.

[000160] O difratograma de XRPD da Forma O (E85-2- 130) é mostrado na Figura 1 — mostra uma boa cristalinidade.

[000161] A Forma O cocristalina da presente invenção é caracterizada por ter um difratograma de raios X em pó que compreende picos característicos em 5,8, 8,6 e 11,5 + 0,3 graus 2 teta em uma radiação Cu- Ka, A = 1,5406 À. A Forma O cocristalina da presente invenção é caracterizada por ter um difratograma de raios-X em pó que compreende outros picos característicos a 16,2 e 18,1 + 0,3 graus 2 teta em uma radiação Cu-Ka, À = 1,5406 À.

[000162] O difratograma de XRPD da Forma O (E85-2- 125) correspondeu à Figura 1, isto é, com os mesmos picos característicos, apenas com diferentes intensidades de pico.

[000163] O espectro de RMN de 1H da Forma O (Figura 2) mostra uma razão de 1:2, APO FB-ácido palmítico.

[000164] O espectro de RMN de 1H da Forma O (E85- 2-125) correspondia à Figura 2.

[000165] A RMN de 1H da Forma O pura (Figura 2) indicou que a razão de APO-ácido palmítico é 1:2. Sem se limitar à teoria, acredita-se, portanto, que a Forma O é um cocristal iônico: o primeiro ácido palmítico forma um sal com APO e o segundo ácido palmítico forma o cocristal com esse sal.

EXEMPLO 3: PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL PARA PREPARAÇÃO DA FORMA P (E85-2-049)

[0001668] Em um balão de fundo redondo de 10 ml, APO FB (300 mg, 1,12 mmol) e ácido palmítico (288 mg, 1,12 mmol, 1 eq) foram suspensos em EtOAc (3 ml, 10 V). A mistura foi aquecida até refluxo antes de arrefecer lentamente à temperatura ambiente. Em seguida, a pasta fluida resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, a O a 5 ºC (banho de gelo) por 2 h.

[000167] O sólido foi filtrado com um funil sinterizado (porosidade 3), lavado com EtOAc (2 x 0,3 ml, 2x 1 V) e seco sob vácuo (aprox. 1 hPa (1 mbar), TA, durante a noite) resultando na Forma P (79 mg, 14%) como um sólido acastanhado claro.

CARACTERIZAÇÃO DA FORMA P (E85-2-049)

[000168] O difratograma de XRPD da Forma P (E85-2- 049) é mostrado na Figura 3 — mostra uma boa cristalinidade.

[000169] Os picos característicos estão a 6,2 º 20:

[000170] A Forma P cocristalina da presente invenção é caracterizada por ter um difratograma de raios-X em pó que compreende picos característicos a 4,1, 6,2 e 10,3 + 0,3 graus 2 teta em uma radiação Cu- Ka, A = 1,5406 À.

[000171] O espectro de RMN de :H da Forma P (Figura 4) mostra aproximadamente uma razão molar de 1:7 (APO FB-ácido palmítico).

EXEMPLO 4: AVALIAÇÃO DAS FORMAS SOLIDAS DE APO-ÁCIDO PALMÍTICO DA INVENÇÃO

SOLUBILIDADE EM ÁGUA

[000172] A água foi adicionada progressivamente à temperatura ambiente ao HCl de APO (Il) até a dissolução completa ser alcançada. Posteriormente, o mesmo volume de água foi adicionado à temperatura ambiente aos outros sais para se comparar sua solubilidade. As misturas foram agitadas durante 10 a 15 minutos para permitir o equilíbrio. Como os sais permaneceram insolúveis, as suspensões foram diluídas com o dobro do volume original e deixadas equilibrar por mais 10 a 15 minutos à temperatura ambiente.

[000173] O HCI de APO (Il) dissolveu-se após adição de 54 V de água à temperatura ambiente.

[000174] Formas de ácido palmítico da invenção, como uma mistura da Forma O + Forma P (ver Exemplos acima), não solúveis em 108 V de água à temperatura ambiente.

[000175] Por conseguinte, as formas sólidas de APO-ácido palmítico da invenção são essencialmente insolúveis em água, isto é contrário ao HCl de APO, que é solúvel em água.

ESTABILIDADE

[000176] A estabilidade da Forma O sólida de APO-ÁCIDO PALMÍTICO (ver o Exemplo acima) foi inicialmente estudada sob condições de armazenamento aceleradas a 40 + 2 º*C/75 + 5% de UR (de acordo com as diretrizes da ICH) por 1 semana.

[000177] Os resultados mostraram que a Forma O permaneceu estável durante 1 semana sob condições aceleradas.

EXEMPLO 5 ESTUDO COMPARATIVO DE SOLUBILIDADE CINÉTICA - A FORMA SOLIDA DE APO-ÁCIDO PALMÍTICO

DA INVENÇÃO FOLA MELHOR

[000178] Como discutido aqui, um objetivo da presente invenção é desenvolver uma formulação de liberação lenta de apomorfina, isto é, uma forma significativamente menos solúvel que HCI de APO (1).

[000179] Um estudo comparativo de solubilidade cinética de HCI de APO (I) foi realizado em água a 37 ºC com as formas cristalinas selecionadas:

[000180] + Forma F (salde ácido benzoico) - sal de referência fabricado

[000181] + Forma M (sal de ácido adípico) — sal de referência fabricado

[000182] + Forma J (sal de ácido sulfúrico) — sal de referência fabricado

[000183] + Forma O (cocristal de ácido palmítico da invenção — ver o exemplo acima)

[000184] Nota: Como a Forma O pura não estava disponível para este estudo de solubilidade cinética deste Exemplo, foi utilizada uma mistura da Forma O + P para se obter uma primeira aproximação. Sem se limitar à teoria, os presentes inventores não acreditam que exista uma diferença significativa entre a Forma O e a Forma P em relação ao estudo de solubilidade cinética deste Exemplo.

[000185] As formas cristalinas foram separadas do meio aquoso (contendo um agente antioxidante: ácido ascórbico) por uma membrana dialisadora, com o objetivo de simular injeções subcutâneas. À solubilidade relativa da APO foi obtida por comparação da área do pico da APO nas análises por HPLC dos licores-mãe.

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

[000186] Os testes de solubilidade foram realizados em um minirreator HME-R provido de um recipiente de 500 ml, sensor de temperatura e agitação mecânica. HCl de APO (1), Forma F, Forma M, Forma J e Forma O foram previamente moídas em uma argamassa para minimizar o efeito do tamanho de partícula (nenhuma transformação cristalina ocorreu, como confirmado por XRPD).

[000187] O peso correspondente a 200 mg de APO FB de cada material e 2 ml! de uma solução aquosa de ácido ascórbico a 0,05% foi introduzido em um tubo de diálise de 17 cm (membrana de celulose com um limite de peso molecular típico = 14.000, Sigma-Aldrich D9777 -100FT) contendo uma bola de vidro para impedir que o tubo de diálise flutue. O tubo de diálise foi suspenso em uma solução aquosa de ácido ascórbico a 0,05% (500 ml) a 37 ºC sem agitação (Figura 27) e o minirreator foi coberto com uma folha de alumínio para impedir a luz. Alíquotas de cerca de 1 ml da solução aquosa foram tomadas em momentos diferentes após agitação da solução a 100 rpm durante 1 minuto (o tubo de diálise foi separado da solução durante a agitação). As alíquotas foram filtradas através de um filtro de nylon de 0,20 um e analisadas diretamente por HPLC.

[000188] As seguintes condições de HPLC foram usadas:

[000189] “Coluna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150 x 4,6 mm, 5 um

[000190] Fase móvel: HCOOH 0,1% aq/ACN (95:5)--- min---(50:50)---5 min---(50:50) após tempo de 5 min

[000191] Temperatura: temperatura ambiente

[000192] Taxa de fluxo: 1ml/min

[000193] “Comprimento de onda: 220 nm

[000194] Injeção: 5yul

[000195] “Tempo de execução: 15 min

RESULTADOS

[000196] O estudo de solubilidade cinética das formas de APO selecionadas foi realizado a 37 “ºC em água na presença de ácido ascórbico (0,05% p/p) para evitar a degradação e comparado com HCI de APO (1). Para simular injeções subcutâneas, o sólido foi introduzido em um saco de diálise. O perfil cinético de todas as formas de APO testadas indica uma liberação de APO no meio mais lenta do que a do HCI de APO (I). No entanto, o melhor perfil foi obtido com a forma sólida de APO-ácido palmítico da invenção.

[000197] A Figura 5 mostra o resultado da comparação do perfil de solubilidade cinética dos diferentes sais cristalihos de APO estudados. O "solvato de APO" mencionado na figura era uma impureza insignificante (p/p).

[000198] Como pode ser visto, a Forma O sólida do APO-ácido palimítico da invenção apresentou uma taxa de solubilidade significativamente mais lenta em comparação com qualquer um dos outros sais testados.

[000199] No que diz respeito ao sólido de APO-ácido palmítico da invenção, também é relevante observar aqui:

[000200] - Devido à solubilidade muito baixa da Forma O no meio, a solubilidade atingiu saturação após 4 dias antes da dissolução completa do sal de palmitato.

[000201] - Para simular um sistema aberto, a solução aquosa de ácido ascórbico a 0,05% foi trocada a cada 3 dias para se observar a liberação completa de APO no meio por dissolução ou dissociação da Forma O.

[000202] - Uma liberação completa de APO FB parece ser observada após cerca de 3 semanas. Esta liberação é claramente mais lenta que HCI de APO (I) e os outros sais de APO usados neste estudo.

[000203] Os presentes inventores também testaram outra APO adequada possível relevantes no presente documento — nenhum desses outros sais testados teve uma taxa de solubilidade mais lenta que a forma sólida de APO-ácido palmítico da invenção.

CONCLUSÕES

[000204] “Como discutido acima, a forma sólida de APO-ácido palmítico da invenção apresentou uma taxa de solubilidade significativamente mais lenta em meio aquoso, em comparação com qualquer um dos outros sais testados (ver, por exemplo, Figura 5).

[000205] —Consequentemente, uma forma sólida de APO-ácido palmítico da invenção pode ser considerada a forma cristalina mais promissora para uma formulação de liberação lenta, devido à sua taxa de solubilidade mais lenta na água.

[000206] Além disso, acredita-se que uma forma sólida de APO ácido palmítico da invenção tenha uma baixa toxicidade — uma razão para isso está relacionada à toxicidade muito baixa do ácido palmítico como tal.

EXEMPLO 6 O ESTUDO FARMACOCINÉTICO COMPARATIVO IN VIVO — À FORMA SÓLIDA DE APO: ÁCIDO PALMÍTICO

DA INVENÇÃO FOLA MELHOR

[000207] Como discutido aqui, um objetivo da presente invenção é desenvolver uma formulação de apomorfina de liberação lenta — isto é, uma forma significativamente menos solúvel do que HCI de APO (1).

[000208] Um estudo farmacocinético comparativo in vivo de HCI de APO (1) foi realizado em ratos por administração subcutânea com as formas cristalinas selecionadas:

[000209] + Forma O (cocristal de ácido palmítico da invenção — ver o exemplo acima)

[000210] Nota: Forma O pura foi usada neste estudo

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

[000211] A forma O foi administtada por via subcutânea em ratos Sprague Dawley, três vezes (todos os dias) durante seis dias (total de três administrações de 0,6 ml). Cloridrato de Apomorfina (Apo- HCI) foi administrado por via subcutânea em ratos Sprague Dawley, três vezes por dia durante seis dias (total de dezoito administrações de 0,1 ml). Ambos os itens de teste foram comparados quanto à tolerância e exposição sistêmica: amostras de sangue foram coletadas da veia lateral da cauda de todos os animais nos dias | e 5 de tratamento, em todos os grupos dos animais principais; as amostras foram analisadas para determinação do nível de apomorfina. [o erupo OB Controle Forma sólida de Item de teste APO-HCI | teme | guias | ONO aroaatopantes ameissegee |" Volume de administração 0,3 0,6 (ml/animal)

RESULTADOS

[000212] Figura 6. O perfil cmax e PK diferem de um item de teste para o outro. A forma sólida de APO-ácido palmítico da invenção tem valores de Cmax inferiores aos Apo-HClI e valores de AUC superiores aos Apo-HCl.

[000213] Sinais clínicos similares foram observados ao se comparar a forma sólida de APO: ácido palmítico da invenção, administrada por via subcutânea em ratos Sprague Dawley três vezes (a cada dois dias)

durante seis dias, e cloridrato de apomorfina (Apo-HCI) administrado por via subcutânea em ratos Sprague Dawley três vezes por dia por seis dias.

CONCLUSÕES

[000214] Foram observados níveis sustentados de apomorfina no sangue para a forma sólida de APO: ácido palmítico da invenção versus uma rápida diminuição dos níveis de apomorfina para Apo-HCI.

REFERÊNCIAS

[000215] 1: WOZ2015/197839A1 (Institut De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras)

[000216] 2: WO2016/103262A2 (Neuroderm Ltd)

[000217] 3: WO02/39879A2: (TAP Holdings, Inc.)

[000218] 4: WO2004/082630A2 (Neurohealing Pharmaceuticals, Inc.)

[000219] 5 Schultheiss et al ("Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties"; Crystal Growth & Design, Vol. 9, nº 6, 2009, páginas 2.950 a 2.967)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) e que compreende apomorfina (APO) em uma forma cristalina sólida, em que a forma cristalina sólida é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o cocristal é um cocristal iônico.

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos 20% (preferencialmente pelo menos 40%, mais preferencialmente pelo menos 60%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% e, com máxima preferência, pelo menos 90%) de APO da composição (p/p de APO como tal) é uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO ácido palmítico.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de partícula da forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico, de acordo com a reivindicação 1, é um tamanho médio de partícula de 100 nm a 10 um, medido por difração a laser.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO ácido palmítico, de acordo com a reivindicação 1, é uma forma, em que a razão de APO-ácido palmítico é uma razão de 1:2 a 1:15 (como, por exemplo, uma razão de 1:2 a 1:8).

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a razão APO- ácido palmítico é uma razão de 1:2.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina de partículas sólidas de APO-ácido palmítico é a Forma O com difratograma de Difração de Raios-X em Pó (XRPD) correspondente ao difratograma de XRPD da Figura 1 no presente documento, onde picos característicos incluem picos característicos em 5,8, 8,6 e 11,5 + 0,3 graus 2 teta a uma radiação Cu-Ka, A = 1,5406 À.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é um comprimido, um gel, uma suspensão, uma solução, um lipossoma ou encapsulada em polímeros.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é uma suspensão.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a suspensão é uma suspensão em que a forma cristalina de partículas sólidas cocristalihas de APO-ácido palmítico é suspensa em um meio aquoso.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizada pelo fato de que a suspensão é uma suspensão para injeção subcutânea.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a solubilidade cinética a 37 ºC em água na presença de ácido ascórbico (0,05% p/p) da forma sólida de APO ácido palmítico é mais lenta do que para HCI de APO testado sob a mesmas condições e em que os testes de solubilidade são realizados conforme descrito no Exemplo 5 deste documento.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para ser usada como um medicamento.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de: - leucemia (de preferência leucemia mieloide aguda

(LMA); - doença de Parkinson; - disfunção sexual (de preferência em um paciente em uso de medicamento antidepressivo); - função neurológica (de preferência de um indivíduo com lesão cerebral); ou - tumores sólidos em uma pessoa humana.

15. Método para produzir uma forma cristalina de partículas sólidas cocristalinas de APO-ácido palmítico, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: (i): suspender a base livre de apomorfina (APO FB) e ácido palmítico em um meio adequado (preferencialmente tolueno) para se obter uma suspensão; (ii): aquecer para se obter uma solução; (iii): resfriar para se obter precipitação; e (iv): etapas adicionais (incluindo, por exemplo, filtragem) para se obter a forma cristaliha de partículas sólidas cocristalihas de APO-ácido palmítico.