CN1248441A - 盐酸阿扑吗啡口含片及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是用于治疗性功能障碍的药物—盐酸阿扑吗啡口含片(也可制成栓剂);本发明主要采用环糊精对盐酸阿扑吗啡进行包合并配合独特的制备工艺,使盐酸阿扑吗啡本身存在的缺陷得以克服;使盐酸阿扑吗啡的疗效显著提高,并减轻了该物质的副作用,增强了稳定性,消除了苦味。

Description

盐酸阿扑吗啡口含片及其用途

本发明涉及的是一种治疗性功能障碍的药物，具体地讲，本发明涉及的是盐酸阿扑吗啡口含片(也可制成栓剂)及其用途。

盐酸阿扑吗啡的原有作用主要用于催吐，给药途径为注射，见国家药典。

下面是盐酸阿扑吗啡的物化参数：

化学名称：(R)-6-甲基-5，6，6a，7-四氢-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚盐酸盐半水合物，按干燥品计算，含C₁₇H₁₇NO₂·HCl不得少于98.0％。

性状：为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末；无臭；在空气或日光中渐变绿色。

溶解度：该物质在热水中溶解，在水或乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中极微溶解。

在研究中我们发现，APOMORPHINE(盐酸阿扑吗啡)对治疗勃起功能障碍具有明显的作用。

但是，盐酸阿扑吗啡对光、湿和空气极不稳定，极易分解而变色；而且，盐酸阿扑吗啡的味道极苦，患者无法接受；还有，盐酸阿扑吗啡会致人恶心、呕吐；另外，盐酸阿扑吗啡经胃肠给药，对治疗勃起功能障碍基本无效；基于盐酸阿扑吗啡所存在的上述缺陷，特提出本发明。

本发明的主要目的是提供一种能够克服上述缺陷，并能够有效治疗性功能障碍的药物——盐酸阿扑吗啡口含片(也可制成栓剂)。

本发明的另一个目的是提供一种盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺。

本发明的再一个目的是将盐酸阿扑吗啡口含片应用于治疗性功能障碍。

盐酸阿扑吗啡临床上一直以注射形式用于催吐，抢救中毒病人。因其自身的理化性质：对光、湿和空气极不稳定，极易分解而变色；胃肠给药因肝脏“首过”代谢，基本无效；因其对大脑中枢多巴胺受体的作用，引起恶心、呕吐；味道极苦……，凡此种种，用于治疗勃起功能障碍十分困难，ED患者盼望的是口服、方便、有效的药品。本发明采用β-环糊精包合盐酸阿扑吗啡，是利用其分子微囊的特性。由于β-环糊精分子呈环状排列，葡萄糖甙基上的羟基均位于环状结构的外围，故外围为亲水性，内部为疏水性，形成圆筒状，盐酸阿扑吗啡分子中有两个酚羟基，它可以游离碱的形式或酸式盐的形式存在，可以进入环糊精内部被保护，也可以氢键连接形式增强其稳定性，可以克服上述缺陷，并因此完成了本发明。

本发明的盐酸阿扑吗啡口含片的配方如下：

    组分                                 用量

盐酸阿扑吗啡                            2-10mg

β-环糊精                              4-100mg

酸性介质                                6-60mg

羟丙基甲基纤维素                        1-50mg

甘露醇                                  5-80mg

蔗糖                                 100-900mg

硬脂酸镁                                4-15mg

聚乙二醇6000                            2-20mg

卡伯波                                  1-50mg

薄菏脑                                   0-6mg

果绿                                     1-4mg

合计                                 每片重1000mg

本发明的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡的用量优选在2.0-9.5mg之间。

本发明的上述盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡的用量优选在2.0-9mg之间。

本发明的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡与β-环糊精(β-CD)的配比可以在1∶2-1∶10之间。

本发明的上述配方及制备工艺的关键，在于β-环糊精对主药成份的包合。包合物可从β-环糊精及其多种衍生物中选择，例如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、乙基-β-环糊精(E-β-CD)、二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)、三甲基-β-环糊精(TM-β-CD)、单糖基-β-环糊精(G₁·β-CD)、双糖基-β-环糊精(G₂·-CD)、麦芽三糖基-β-环糊精(G₃·β-CD)、二单糖基-β-环糊精(2G₁·β-CD)、二双糖基-β-环糊精(2G₂·β-CD)等。如欲要求进一步缓释，亦可选择二乙基-β-环糊精(DE-β-CD)、三乙基-β-环糊精(TE-β-CD)等。

在上述配方中的酸性介质可选自使用硬脂酸、软脂酸、棕榈酸、抗坏血酸等等。优选硬脂酸，抗坏血酸和棕榈酸。

在上述配方中的粘合剂可选自如下的一种或组合：羟丙甲纤维素、乙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚a-羟乙甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、糊精、白糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂I-IV号、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等等，这样进一步增强阿扑吗啡的稳定性。优选的粘合剂选自羟丙甲纤维素、乙基甲基纤维素、乙基纤维素。

本发明的上述配方，可以根据选择不同的粘合剂、不同的酸性介质、不同的环糊精及其衍生物，以及在辅料、用量上有多种变化，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，在此不一一列出。但应理解，所有在上述配方范围内的变化，都应包括在本发明范围内。

本发明所述的盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺如下：制备方法：

1.将粘合剂溶于水中使之成为糊状后，加入β-环糊精(β-CD)研磨10分钟，使之均匀。

2.将盐酸阿扑吗啡加入1中研磨10分钟--1小时，然后加入硬脂酸镁连续研磨30分钟--4小时，初步测试口感及稳定性。

3.取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均匀分别过40目筛和20目筛一次，然后将2加入，搅拌均匀分别过16目筛和28目筛一次，使原辅料及色素均匀。

4.加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成软材，以16目筛制粒。

5. 60℃过风干燥，2小时中途翻料一次。

6.将滑料、香料混匀过40目筛后加入颗粒中常规压片。

7.药片硬度10kg以上。

下面通过实例说明，可以更清楚地理解本发明的内容：实施例一

本发明的配方及制备工艺的关键，在于β-环糊精对主药成份的包合。在本实施例中，包合物选择二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)，其成分的配方如下：

组分                                                用量

盐酸阿扑吗啡(APO.HCl)                               2mg

二甲基-β-环糊精                                   16mg

抗坏血酸                                           20mg

乙基甲基纤维素                                     50mg

甘露醇                                             30mg

蔗糖                                               850mg

硬脂酸镁                                           15mg

聚乙二醇6000                                       10mg

卡伯波                                             10mg

薄菏脑                                             5mg

果绿                                               2mg

合计                                            每片重约1000mg

本实施例所述的盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺如下：

1.将乙基甲基纤维素溶于水中使之成为糊状后，加入DM-β-CD研磨10分钟，使之均匀。

2.将APO.HCl加入1中研磨10分钟，然后加入抗坏血酸连续研磨4小时，初步测试口感及稳定性。

3.取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均匀分别过40目筛和20目筛一次，然后将2加入，搅拌均匀分别过16目筛和28目筛一次，使原辅料及色素均匀。

4.加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成软材，以16目筛制粒。

5. 60℃过风干燥，2小时中途翻料一次。

6.将滑料、香料混匀过40目筛后加入颗粒中常规压片。

7.药片硬度10kg以上。实施例二

本发明的配方及制备工艺的关键，在于β-环糊精对主药成份的包合。在本实施例中，包合物选择乙基-β-环糊精(E-β-CD)，其成分的配方如下：

组分                                            用量

盐酸阿扑吗啡(APO.HCl)                           5mg

乙基-β-环糊精                                  30mg

硬脂酸                                          10mg

羟丙甲纤维素                                    50mg

甘露醇                                          25mg

蔗糖                                              850mg

硬脂酸镁                                           15mg

卡伯波                                             10mg

薄菏脑                                              3mg

果绿                                                2mg

合计                                             每片重约1000mg

本实施例所述的盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺如下：

1.将羟丙甲基纤维素溶于水中使之成为糊状后，加入E-β-CD研磨10分钟，使之均匀。

2.将APO.HCl加入1中研磨10分钟，然后加入硬脂酸连续研磨2小时，初步测试口感及稳定性。

3.以后的制备程序同实施例一。实施例三

本发明的配方及制备工艺的关键，在于β-环糊精对主药成份的包合。在本实施例中，包合物选择三甲基-β-环糊精(TM-β-CD)，其成分的配方如下：

组分                                               用量

盐酸阿扑吗啡(APO.HCl)                              7mg

TM-β-环糊精                                      30mg

棕榈酸                                            20mg

乙基纤维素                                        20mg

甘露醇                                            35mg

蔗糖                                             860mg

硬镁                                              15mg

卡伯波                                             8mg

薄菏脑                                             4mg

果绿                                               2mg

合计                                            每片重约1000mg

本实施例所述的盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺如下：

1.将乙基纤维素溶于水中使之成为糊状后，加入TM-β-CD研磨10分钟，使之均匀。

2.将盐酸阿扑吗啡(APO.HCl)加入1中研磨10分钟，然后加入棕榈酸连续研磨3小时，初步测试口感及稳定性。

3.以后的制备程序同实施例一。实施例四

盐酸阿扑吗啡+β-CD的包合物                      80-100mg

半合成脂肪酸酯                                  1400-1500mg

尼泊金甲酯                                      5mg

经常法制成栓剂1000粒，每粒重±1.5g，盐酸阿扑吗啡含量可在权利要求1中选择。实施例五  动物学实验

动物学实验：观察到本品对正常雄性大鼠和阳萎模型组雄性大鼠性功能的影响以及对阴茎组织化学的影响，结果显示，正常雄性大鼠，盐酸阿扑吗啡80μg/kg与盐酸阿扑吗啡160μg/kg组扑捉潜伏期和爬高潜伏期明显短于生理盐水组和阳性对照组(P＜0.05)(阳性对照组为萎必治组)，插入潜伏期较2组缩短；插入次数，阿扑吗啡160μg/kg组显示高于生理盐水组(P＜0.05)。

阳萎模型雄性大鼠，盐酸阿扑吗啡160μg/kg组爬高次数明显高于生理盐水组(P＜0.05)，有显著性意义；插入次数，盐酸阿扑吗啡160μg/kg组显著高于生理盐水组和阳性对照组(P＜0.05)。

盐酸阿扑吗啡80μg/kg与160μg/kg组扑捉潜伏期和爬高潜伏期较生理盐水组和阳性对照组明显缩短(P＜0.05)。正常雄性大鼠和阳萎模型组雄性大鼠在使用阿扑吗啡80μg/kg和160μg/kg用药前和用药后10’，20’，40’，80’观察，与生理盐水组和阳性对照组比较，经方差分析处理，阴茎长度增长明显，统计学上具有显著性意义。阴茎组织经化学观察，阳萎模型雄性大鼠，阿扑吗啡80μg/kg组和160μg/kg组，阴茎海绵腔扩张充血明显，无其它异常改变。

该试验结果表明，盐酸阿扑吗啡有提高正常雄性大鼠及阳萎模型雄性大鼠的性功能，增强大鼠的性兴奋，缩短扑捉与爬高潜伏期，增进阴茎海绵腔充血，扩张阴茎血管，增长阴茎长度，改善勃起功能的作用。实施例六  检测方法

本发明所述的盐酸阿扑吗啡口含片的含量检测方法：

中国药典(一九九五年版)中盐酸阿扑吗啡的含量测定方法是采用非水溶液滴定法，本发明的产品为淡绿色片剂，如用非水溶液滴定法，则片剂中绿色色素对其终点判定有影响，且如用有机溶剂提取后酸碱滴定法，操作步骤繁琐。本发明采用高效液相色谱测定，可排除辅料、色素干扰，经线性回归、精密度、回收率试验等，证实此法可靠适用。

测定法，取本品10片，精密称定，研细，精密称取定量(约相当于盐酸阿扑吗啡20mg)，置100ml棕色容量瓶中，加流动相定量，经超声处理使盐酸阿扑吗啡溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸阿扑吗啡对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.20mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

经本发明所述工艺制备的盐酸阿扑吗啡口含片，具有以下特征：

1.克服了盐酸阿扑吗啡的不稳定性。盐酸阿扑吗啡对光、湿和空气极不稳定，极易分解而变色。本发明的产品，因环糊精的包合作用，形成了一道保护屏障，因此具有一定避光、湿和空气的优点，从而保持稳定。经初步稳定性试验，在模拟上市包装的条件下，显示产品稳定。

2.掩盖了盐酸阿扑吗啡的极苦味道。盐酸阿扑吗啡味道极苦，病人无法接受，本工艺由于用环糊精进行包合，掩盖了其苦味，再辅以定量矫味剂，使产品有令人满意的口感。

3.减轻了盐酸阿扑吗啡致人恶心、呕吐的副作用。盐酸阿扑吗啡临床上一直用作催吐剂，因而大多数人服用都易产生恶心、呕吐。本品以环糊精的包合作用，辅以甘露醇和HPMC，可使其在口腔唾液的作用下，缓慢释放，在达到治疗水平时，不产生恶心、呕吐的副反应，同时，能维持活性作用较长时间。

4.提高了盐酸阿扑吗啡口服的生物利用度。盐酸阿扑吗啡由于胃肠给药时，经肝脏迅速代谢，因而基本无效，而胃肠外给药则生物利用率较高。本工艺制备的产品由于上述2、3两个特点，制成令患者容易接受的口含片，经口腔粘膜吸收，避开了肝脏“首过”效应，从而提高了产品的口服生物利用度。

由以上几点，不难看出，本发明制备的盐酸阿扑吗啡口含片，可以克服盐酸阿扑吗啡本身的缺陷，令患者乐于接受，给ED患者带来了福音。

Claims (14)

1.一种盐酸阿扑吗啡(Apomorphine Hydrochloride)口含片，其特征在于所述的口含片包括如下组分：组分                   用量盐酸阿扑吗啡APO.HCl    2-10mgβ-环糊精              4-100mg酸性介质               6-60mg羟丙基甲基纤维素       1-50mg甘露醇                 5-80mg蔗糖                   100-900mg硬脂酸镁               4-15mg聚乙二醇6000           2-20mg卡伯波                 1-50mg薄菏脑                 0-6mg果绿                   1-4mg合计                每片重1000mg

2.根据权利要求1所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡的用量优选在2.0-9.5mg之间。

3.根据权利要求1所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡的用量优选在2.0-9mg之间。

4.根据权利要求1所述的的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的盐酸阿扑吗啡与β-环糊精(β-CD)的配比可以在1∶2-1∶10之间。

5.根据权利要求1所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的β-环糊精选自于下组中的一种：羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、乙基环糊精(E-β-CD)、二甲基-β-环糊精(DM--CD)、三甲基-β-环糊精(TM-β-CD)、单糖基-β-环糊精(G₁.β-CD)、双糖基-β-环糊精(G₂.β-CD)、麦芽三糖基-β-环糊精(G₃.β-CD)、二单糖基-β-环糊精(2G₁.β-CD)、二双糖基-β-环糊精(2G₂.β-CD)。

6.根据权利要求1所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的β-环糊精选自于下组中的一种：二乙基-β-环糊精(DE-β-CD)、三乙基-β-环糊精(TE-β-CD)。

7.根据权利要求1或5所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述的β-环糊精优选自乙基环糊精(E-β-CD)、二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)、三甲基-β-环糊精(TM-β-CD)。

8.根据权利要求1或5所述的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、乙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚a-羟乙甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、糊精、白糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂I-IV号、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙。

9.根据权利要求8的盐酸阿扑吗啡口含片，其特征在于所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、乙基甲基纤维素、乙基纤维素。

10.一种用于制备权利要求1所述的盐酸阿扑吗啡口含片的制备工艺，其特征在于所述的工艺包括：(1)将粘合剂溶于水中使之成为糊状后，加入β-CD研磨10分钟，使之均匀；(2)将盐酸阿扑吗啡APO.HCl加入1中研磨10分钟--1小时，然后加入硬脂酸镁连续研磨30分钟--4小时，初步测试口感及稳定性；(3)取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均匀分别过40目筛和20目筛一次，然后将2加入，搅拌均匀分别过16目筛和28目筛一次，使原辅料及色素均匀；(4)加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成软材，以16目筛制粒；(5)60℃过风干燥，2小时中途翻料一次；(6)将滑料、香料混匀过40目筛后加入颗粒中常规压片；(7)药片硬度10kg以上。

11.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于所述的β-环糊精(β-CD)与盐酸阿扑吗啡的包合是在酸性介质下进行，所述的酸性介质可选自于采用硬脂酸、软脂酸、棕榈酸、抗坏血酸。

12.根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于所述的β-CD与盐酸阿扑吗啡的包合是在黏合剂存在情形下进行，所述的黏合剂选自于如下的一种或组合：羟丙甲纤维素、乙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚a-羟乙甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、糊精、白糊精、微晶纤维素、甲基纤维素、丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂I-IV号、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡泊姆、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙。

13.权利要求1所述盐酸阿扑吗啡口含片在治疗男性勃起功能障碍药物中的应用。

14.根据权利要求10，在完成制备工艺(1)、(2)的包合程序后，按照栓剂制备工艺，选择适合基质，可制成盐酸阿扑吗啡栓剂，亦用来治疗男性勃起功能障碍。