CN111601587B - 阿扑吗啡·棕榈酸共晶固体颗粒晶型 - Google Patents
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Abstract
一种包含呈固体晶型的阿扑吗啡(APO)的药物组合物，其中所述固体晶型是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含呈固体晶型的阿扑吗啡(apomorphine；APO)的药物组合物，其中所述固体晶型是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
背景技术
阿扑吗啡(APO)是一种市售医疗药物，其化学式为C17H17NO2，并且结构为：
阿扑吗啡(APO)已描述用于治疗不同的医学适应症，例如：
-WO2015/197839A1：白血病，如急性髓细胞性白血病(AML)；
-WO2016/103262A2：帕金森氏病；
-WO02/39879A2：服用抗抑郁药的患者的性功能障碍；
-WO2004/082630A2：有脑损伤的个体的神经功能。
阿扑吗啡盐酸盐(HCl)是存在于市售医疗产品(例如APO-PFS或/>)中的盐。
通过例如皮下注射给予阿扑吗啡盐酸盐的常见副作用是例如在注射部位处形成皮下结节，其可能被感染，需要治疗或手术介入。
关于这个问题，上文论述的WO2016/103262A2描述了阿扑吗啡的一种替代固体型式，例如阿扑吗啡游离碱的醇溶剂化物晶体，其中形成溶剂化物的溶剂是(C1-C8)烷醇，优选异丙醇(IPA，即阿扑吗啡·IPA的固体晶型。
棕榈酸(IUPAC命名法中的十六烷酸)是一种化学式为CH3(CH2)14COOH的脂肪酸。
棕榈酸盐(酯)(palmitate)是棕榈酸的盐和酯。
本文相关的同义词名称可以例如是软脂酸盐(酯)(palmitoate)。
除了阿扑吗啡盐酸盐以外，上文论述的WO2015/197839A1和WO2004/082630A2提供了其它可能的合适的药学上可接受的盐的列表-在这两个WO文献的列表中未提及棕榈酸(或同义词，如棕榈酸盐(酯)或软脂酸盐(酯))。
如Schultheiss等人的评论文章(“药物共晶和其物理化学特性(PharmaceuticalCocrystals and Their Physicochemical Properties)”；《晶体生长与设计(CrystalGrowth&Design)》,第9卷,第6期,2009,第2950–2967页)中所论述，在试图改变活性药物成分(API)的化学和物理固态特性时，固态化学家要求采取各种不同的策略，即形成盐、多晶型物、水合物、溶剂化物和共晶。
盐的形成是用于调整API物理特性的主要固态方法之一，并且据估计，市场上有超过一半的药物都以盐的形式给予。但是，这种方法的局限性在于API必须具有合适的(碱性或酸性)可电离位点。相比之下，共晶(通过自由可逆的非共价相互作用结合在一起的多组分组合体)提供了不同的途径，其中任何API(无论是酸性、碱性还是可电离基团)都可能被共结晶。
上文论述的WO02/39879A2也提供了一系列合适的药学上可接受的盐，并提到了软脂酸盐(参见第5页，第16行)。
但是，在这一WO文献的所有本文相关实验工作中，均使用了阿扑吗啡盐酸盐，并且在列表中仅简单地提及了基于棕榈酸的盐，即，基于棕榈酸的盐并非优选的盐。
换句话说，通过阅读这一WO文献，技术人员实际上并没有积极性来使用除阿扑吗啡·HCl以外的任何其它固体型式，原因之一是在这一WO文献的所有本文相关实验工作中都使用了阿扑吗啡·HCl。
在这一WO文献中未提及术语“共晶”，即，显然这一文献未公开APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
总之，上述现有技术文献均未描述或表明阿扑吗啡(APO)棕榈酸(APO·棕榈酸)可以是优选的药学上可接受的固体型式。
此外，由于APO·棕榈酸固体型式没有用于现有技术的本文相关实验工作中，因此上述现有技术文献均未描述用于实际制备药学上相关的APO·棕榈酸结晶固体型式的实验方法。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种具有相关改进的药理特性的新颖阿扑吗啡(APO)组合物。
可以认为本发明是基于本发明人发现APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型具有许多与商业相关的出人意料的良好和有利药理特性。
如本文所论述，基于本申请的技术信息，技术人员应理解，如本文所述的APO·棕榈酸固体型式可用于制成相关的药物组合物(举例来说，用于例如注射皮下注射的缓释悬浮液)，其用于治疗不同的医学适应症，如急性髓细胞性白血病。
本文实例5的数据证明，与任何其它测试固体型式相比，本发明的APO·棕榈酸固体型式在水性介质中具有出人意料的明显较慢的溶解速率。
从本文的图5可以看出，与阿扑吗啡盐酸盐(阿扑吗啡·HCl)相比，其它测试APO固体型式(例如苯甲酸盐、己二酸盐、硫酸盐)的溶解速率相对较慢，也就是说，只有APO·棕榈酸固体型式溶解速率明显较慢。
从本文相关的商业药学角度来看，可以说其它测试APO固体型式(例如苯甲酸盐、己二酸盐、硫酸盐)相对较小的较慢溶解速率不足以例如在水性介质中(例如水本身，或包含例如Tween(聚山梨醇酯-例如Tween 20)的所用标准缓冲水性介质)制成相对简单的APO固体型式的临床相关缓释悬浮液。
本发明人一开始测试了其它APO固体型式(例如苯甲酸盐、己二酸盐、硫酸盐，经初步证明，所述盐可被认为是标准药学上可接受的盐)，并且由于数据证明了技术人员所客观相信的初步证明结果，即，其它测试盐没有足够明显的较慢溶解度，因此原则上已放弃。
然而，本发明人继续并出人意料地发现，如本文所述的APO·棕榈酸固体晶型在水性介质中具有本文所述的商业药学相关的明显较慢的溶解速率。
如本文所论述，APO·棕榈酸固体晶型在水性介质中的此类溶解速率明显较慢这一事实使得可在水性介质中制备例如相对简单的APO固体型式缓释悬浮液，所述悬浮液可以较低频率(例如每2天一次，或可以以甚至更低频率)给予患者(例如通过皮下注射)。
本文实例4的数据证明，本发明的APO·棕榈酸固体型式是稳定的，因为其在加速条件下稳定超过1周。
本文中的另一个相关优点是，本发明的APO·棕榈酸固体型式被认为具有低毒性，其原因与棕榈酸本身的极低毒性有关。
基于本申请的技术信息，技术人员应理解，如本文所述的APO·棕榈酸固体型式可有利地用于制成多种不同的目标药物组合物，例如片剂、凝胶、悬浮液等。
因此，本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂并包含呈固体晶型的阿扑吗啡(APO)，其中所述固体晶型是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
在本文中，第一方面的术语“共晶”是技术人员众所周知的，并且基于技术人员的常识和本文的技术信息，技术人员可以常规确定固体型式是否为第一方面的共晶固体型式。
以上论述的Schultheiss等人的综述文章(“药物共晶和其物理化学特性”；《晶体生长与设计》,第9卷,第6期,2009,第2950-2967页)提供了术语“共晶”根据所述技术的定义，根据所述Schultheiss等人文章的定义理解第一方面的术语“共晶”。
关于术语“共晶”的定义，参见Schultheiss等人文章：
“通过自由可逆的非共价相互作用结合在一起的多组分组合体”；
“(1)通过非共价，自由可逆的相互作用结合在一起的中性(实例1，图2)或离子形式(实例2，图2，或两性离子)的API，以及中性共形成物”。
取决于目标药物组合物，技术人员已知许多可能的合适的药学上可接受的赋形剂，即，认为在本文中不必对此进行详细论述。
例如，如果药物组合物是悬浮液，那么合适的药学上可接受的赋形剂可以为例如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20＝Tween 20)，其可以是以合适的百分比存在于例如水性介质中的合适的赋形剂。
如果药物组合物是片剂，那么合适的药学上可接受的赋形剂可以是例如稀释剂、粘合剂(例如甲基纤维素)、润滑剂等。
例如抗坏血酸的抗氧化剂也是药学上可接受的赋形剂的实例。
此外，在一些情况下，水也可以被视为药学上可接受的赋形剂。
获得如本文所述的药物组合物是技术人员的常规工作，即，认为在本文中不必对此进行详细论述。
例如，如果药物组合物是悬浮液，那么可以通过将如本文所述的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型悬浮在合适的介质(例如水性介质)中以获得悬浮液来获得。
如果药物组合物是片剂，那么可以将适合的药学上可接受的赋形剂(例如稀释剂、粘合剂、润滑剂等)与如本文所述的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型混合，并可以通过例如使用标准成型和/或压缩技术来制备片剂。
制成其它可能的合适药物组合物(如凝胶等)也是常规工作。
本发明的第二方面涉及一种用作药剂的第一方面和/或其实施例的药物组合物。
本发明的第三方面涉及一种用于治疗人类个体以下疾病的第一方面和/或其实施例的药物组合物：
-白血病(优选急性髓细胞性白血病(AML))；
-帕金森氏病；
-性功能障碍(优选在服用抗抑郁药的患者中)；
-神经功能(优选有脑损伤的个体)；或
-实体瘤。
本公开还提供了治疗、预防或改善上述疾病的症状的方法。
本发明的第四方面涉及一种制成APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)：将阿扑吗啡游离碱(APO·FB)和棕榈酸悬浮在合适的介质(优选甲苯)中以得到悬浮液；
(ii)：加热以获得溶液；
(iii)：冷却以获得沉淀；和
(iv)：进行进一步的步骤(包括例如过滤)以获得APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
下面仅通过实例的方式描述本发明的实施例。
如本领域技术人员所理解的，优选实施例与另一优选实施例的组合可以被视为甚至更优选的实施例。
附图说明
图1：晶型O APO·棕榈酸的X射线粉末衍射(XRPD)衍射图。其它详情参见本文实例2。
图2：晶型O的1H-NMR谱图(图2)-其显示出1:2比率的APO FB·棕榈酸。其它详情参见本文实例2。
图3：晶型P APO·棕榈酸的XRPD衍射图，其显示出良好的结晶度。
其它详情参见本文实例3。
图4：晶型P的1H-NMR谱图，其显示摩尔比(APO FB:棕榈酸)为大约1:7。
图5：图5显示了所研究的不同结晶APO盐的动力学溶解度曲线的比较结果，其证明如与其它所测试的盐中的任一种相比，本发明的APO·棕榈酸固体型式在水性介质中的溶 解速率出人意料地明显较慢。图中提到的“APO溶剂化物”是极少量(w/w)的杂质。
图6：图6显示了对大鼠皮下给予的阿扑吗啡盐酸盐和APO·棕榈酸的体内药代动力学曲线的比较结果，其证明本发明的APO·棕榈酸固体型式比阿扑吗啡HCl具有出人意料的明显更高的持续释放。
具体实施方式
第一方面-包含APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的组合物.
如上所论述，本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂并包含呈固体晶型的阿扑吗啡(APO)，其中所述固体晶型是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
共晶可以优选是离子共晶。
优选地，药物组合物是一种以下组合物，其中组合物有至少20％(优选地至少40％、更优选地至少60％、甚至更优选地至少80％并且最优选至少90％)的APO(APO本身的w/w)是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
可能最优选的是，组合物是以下组合物，其中所述组合物中有至少97％的APO(APO本身的w/w)是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
在本上下文中如技术人员所理解，术语“APO本身的w/w”是指基于APO本身来计算w/w百分比，即不包括棕榈酸的重量或如果组合物例如包含一定量的阿扑吗啡·HCl，那么不包括例如HCl重量。
确定目标组合物是否是其中例如组合物有“至少20％的呈固体晶型的APO(APO本身的w/w)是APO·棕榈酸固体晶型”的组合物是技术人员的常规工作。
在一个优选的实施例中，第一方面的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的平均粒度为100nm至10μm。
测量平均粒度是技术人员的常规工作，最好通过激光衍射完成。
如本领域中已知的，激光衍射通过测量随着激光束穿过分散的颗粒样品而散射的光的强度的角度变化来测量粒度分布。大颗粒相对于激光束以小角度散射光，并且小颗粒以大角度散射光。然后，使用例如光散射的米氏理论(Mie theory)，分析角散射强度数据以计算负责产生散射图案的颗粒的粒度。粒度报告为体积等效球直径。
在本文的工作实例中，获得了呈两种不同固体颗粒晶型的APO·棕榈酸，一种称为晶型O(比率APO·棕榈酸为约1:2)，并且另一种称为晶型P(比率APO·棕榈酸为大约1:7)。
在不受理论限制的情况下，本发明人认为晶型O和晶型P之间关于本文相关的有利特性(例如动力学溶解度(参见例如实例5))没有明显差异。
因此，APO·棕榈酸可以不同比率的APO·棕榈酸比率以不同的固体型式获得。根据本文的教授内容，认为经初步证明，有理由相信可获得与本文所例示的相比具有不同比率的APO·棕榈酸。
在一个优选的实施例中，第一方面的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型是其中比率APO·棕榈酸为1:1至1:15的比率，更优选为1:2至1:15的比率(例如1:1至1:10或1:2至1:10或1:1至1:8或1:2至1:8的比率)的晶型。
晶型P(比率APO·棕榈酸为大约1:7)比晶型O(比率APO·棕榈酸为约1:2)包含更多的棕榈酸，并且可能优选具有更少的棕榈酸。
因此，在甚至更优选的实施例中，第一方面的APO·棕榈酸盐固体颗粒晶型是其中比率APO·棕榈酸呈1:1至1:3的比率，最优选地，比率APO·棕榈酸呈1:2的比率的晶型。
晶型O APO·棕榈酸的X射线粉末衍射(XRPD)衍射图如图1所示，如下文所论述，本发明的共晶型O的特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在的Cu-Kα辐射下包含在5.8、8.6和11.5±0.3度2θ处的特征峰。本发明的共晶型O的特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在/>的Cu-Kα辐射下包含在16.2和18.1±0.3度2θ处的其它特征峰。
如本文所论述，晶型P的XRPD衍射图(图3)包含与晶型O的特征峰不同的特征峰。
在一个优选的实施例中，APO·棕榈酸固体颗粒晶型是晶型O，其具有对应于图1的XRPD衍射图的X射线粉末衍射(XRPD)衍射图，其中特征峰在的Cu-Kα辐射下包括5.8、8.6和11.5±0.3度2θ处的特征峰。
APO·棕榈酸盐固体颗粒晶型可以是共晶型P，其特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在的Cu-Kα辐射下包含在4.1、6.2和10.3±0.3度2θ处的特征峰。
如本领域中已知的，相同晶型的不同XRPD衍射图可以具有不同的峰强度，即，仅具有不同峰强度的相同特征峰。
因此，根据本领域，应将与“图1的XRPD衍射图”相关的术语“对应”理解为即具有相同特征峰的XRPD衍射图。
基于图1的XRPD衍射图，确定目标APO·棕榈酸晶型是否为如本文论述的晶型O是技术人员的常规工作。
药物组合物可以是例如片剂、凝胶、悬浮液、溶液、脂质体或封装在聚合物中。
在一个优选的实施例中，药物组合物是悬浮液，优选其中APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型悬浮在水性介质中。
水性介质可以例如是水，或更优选地是包含例如Tween(聚山梨醇酯-例如Tween20)的缓冲水性介质。
优选地，悬浮液是用于皮下注射的悬浮液。
如本文实例5中所论述，为了避免降解，在抗坏血酸(0.05％w/w)存在下于37℃的水中进行所选APO型式的动力学溶解度研究，并与APO HCl(I)进行比较。为了模拟皮下注射，将固体引入透析袋中。所有测试APO型式的动力学曲线表明，介质中APO的释放比APOHCl(I)慢。然而，用本发明的APO·棕榈酸固体型式获得了最佳曲线。
因此，在一个优选的实施例中，如本文所述的药物组合物是一种如下药物组合物，其中APO·棕榈酸固体型式在抗坏血酸(0.05％w/w)存在下在37℃的水中的动力学溶解度比在相同条件下测试的APO HCl要慢。
优选地，3天后APO·棕榈酸型式的动力学溶解度比APO HCl慢至少20％(更优选至少30％、甚至更优选至少40％并且甚至更优选至少50％)。
溶解度测试优选如实例5所述进行。
第二方面-用作药剂.
如上所述，本发明的第二方面涉及一种用作药剂的第一方面和/或其实施例的药物组合物。
对于技术人员而言，制备本文中相关的目标药剂是常规工作，即，在此认为不必对此进行详细论述。
第三方面-用于治疗各种疾病.
如上所论述，本发明的第三方面涉及一种用于治疗人类个体以下疾病的第一方面和/或其实施例的药物组合物：
-白血病(优选急性髓细胞性白血病(AML))；
-帕金森氏病；
-性功能障碍(优选在服用抗抑郁药的患者中)；
-神经功能(优选有脑损伤的个体)；或
-实体瘤。
优选地，药物组合物用于治疗：
-白血病(优选急性髓细胞性白血病(AML))；或
-帕金森氏病。
或者，本发明涉及第一方面和/或其实施例的药物组合物用于制备供用于治疗上述疾病的药剂中的用途。
或者，本发明涉及一种用于治疗上述疾病的方法，所述方法包含将第一方面和/或其实施例的药物组合物给予需要其的个体。
如本文所论述，APO·棕榈酸固体晶型在水性介质中的溶解速率明显较慢这一事实使得可在水性介质中制成例如相对简单的APO固体型式缓释悬浮液，所述悬浮液可以较低频率(例如每2天一次，或可以以甚至每年一次)给予患者(例如通过皮下注射)。
如本领域中已知的，缓释剂型可以例如被称为持续释放剂型，并且其不是所谓的速释剂型。
因此，可能优选的是，第三方面的治疗是一种如下治疗，其中在每两天至每年范围内的时间段内(如每两天至每第二周范围内的时间段，或每四天至每9天范围内的时间段)将药物组合物给予人类个体。
如本领域技术人员所理解的，在每两天到每年的范围内的时间段意指例如并非每天施用药物组合物。
在一个优选的实施例中，药物组合物用于治疗白血病(优选急性髓细胞性白血病(AML))，其中优选地，所述药物组合物是悬浮液(优选地，其中所述悬浮液是用于皮下注射的悬浮液)，并且优选地，在每两天至每年范围内的时间段内(如每两天至每第二周范围内的时间段或每四天至每9天范围内的时间段)将所述药物组合物给予人类个体。
第四方面–制成APO·棕榈酸共晶的方法.
如上所论述，本发明的第四方面涉及一种制成APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的方法，所述方法包含以下步骤：
(i)：将阿扑吗啡游离碱(APO FB)和棕榈酸悬浮在合适的介质(优选甲苯)中以得到悬浮液；
(ii)：加热以获得溶液；
(iii)：冷却以获得沉淀；和
(iv)：进行进一步的步骤(包括例如过滤)以获得APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
如本文的工作实例中所论述，当使用甲苯时获得特别好的结果，因此，优选步骤(i)中合适的介质是甲苯。
基于本文的技术教授内容(例如参见实例)，技术人员的常规工作是优化方法，例如优化加热和/或冷却步骤。
可能优选的是，步骤(ii)中的加热在40℃至60℃的温度下进行。
冷却可优选缓慢进行。
实例
实例1：阿扑吗啡游离碱(APO FB)的制备
基于WO2016/103262(实例1，第18页)中所述的程序制备阿扑吗啡游离碱(APOFB)：通过水性方法制备阿扑吗啡游离碱。
实验程序
将APO HCl(I)(5.5g，17.6mmol)和0.1％w/w Na2S2O5(385mL，70V)水溶液在N2气氛下添加到圆底烧瓶中，得到澄清溶液(Na2S2O5用于避免游离APO氧化)。随后在5分钟内添加预先用N2吹扫过的1N Na2CO3(55mL，26.4mmol，1.5当量)。观察到立即沉淀。将混合物在N2气氛下在0-5℃下进行连续搅拌持续30分钟。然后，将其在N2气氛下的烧结漏斗(孔隙率3)中过滤，并将固体用冷水(2×11mL，2×2V)洗涤。
在某些制备中，湿固体用于获得相应的盐。
当需要时，将固体真空干燥过夜(使用CaCl2辅助干燥过程)，得到APO FB(4.7g；产率99％，白色固体)。
实验程序-APO FB(E85-2-128)
1.将APO HCl(I)(7.50g，23.98mmol)和Na2S2O5(0.1％w/w，530mL，70V)水溶液(Na2S2O5用于避免化合物氧化)在N2气氛下添加到圆底烧瓶中。
澄清溶液
2.添加预先用N2吹扫过的1N Na2CO3(75mL，35.38mmol，1.5当量)。
观察到立即沉淀
3.在0-5℃下搅拌30分钟
4.在N2气氛下在烧结漏斗(孔隙度3)中过滤。
5.用冷水(2×15mL，2×2V)洗涤固体。
6.在CaCl2(CaCl2用于辅助干燥过程)存在下在40℃下真空(约1毫巴)干燥过夜，得到呈白绿色固体状的APO FB(6.20g，产率97％)。
实例2：“晶型O”制备的实验程序：APO·棕榈酸(1:2)
通过在磁力搅拌下于2g计量的甲苯中结晶来制备晶型O(E85-2-125)
在100mL的圆底烧瓶中，将APO FB(1.97g，7.37mmol)和棕榈酸(3.46g，13.49mmol，1.8当量)悬浮在甲苯(30mL，15V)中。将混合物加热到
50℃(澄清溶液)并在这一温度下搅拌1.5小时(直到观察到浑浊)。
将其
缓慢冷却到室温，并接种有杂质(E85-2-046B)。将浆液加热到60℃，然后冷却到50℃。没有得到澄清溶液，并用烧结漏斗(孔隙率3)过滤固体。将母液(澄清溶液)缓慢冷却到室温过夜。用烧结漏斗(孔隙率3)过滤固体，用甲苯(2×4mL，2×2V)洗涤，并真空干燥(约1毫巴，室温，5小时)，得到呈白色固体状的晶型O(4.04g，77％)1。
晶型O(E85-2-130)的制备过程
1.室温下将APO FB(6.20g，23.191mmol，E85-2-128)、棕榈酸(10.7g，41.744mmol，1.8当量)和
甲苯(93mL，15V)添加到配备有机械搅拌器和温度计的250mL反应器中。
褐色悬浮液
2.加热到50℃(内部温度)并搅拌1小时。
轻微浑浊的深色溶液
3.缓慢冷却到室温。
在27℃下沉淀
4.加热到50℃并搅拌1小时。
轻微浑浊的深色溶液
5.用烧结漏斗(孔隙度3)过滤浑浊的溶液。
获得深色溶液
6.缓慢冷却到室温。
7.在39℃、34℃和29℃(内部温度)下用晶型O(E85-2-125)接种。
在29℃下观察到浑浊
8.在连续搅拌下在室温下搅拌过夜。
9.用烧结漏斗(孔隙度2)过滤固体，并用甲苯(2×12mL；2V)洗涤。
10.将产物在室温下真空干燥(大约1毫巴)过夜，得到呈灰白色固体状的晶型O(13.2g，81％)
晶型O(E85-2-130)的表征
在环境条件下在呈反射几何结构的半径为240mm的PANalytical X'Pert PROθ-θ衍射仪进行X射线功率衍射(XRPD)测量，所述衍射仪配备有Cu Kα辐射和PIXcel检测器，在45kV和40mA下操作。将每个样品安装在零背景硅支架上，并使其在数据收集过程中以0.25转/秒旋转。晶型P的测量角范围为3.0-40.0°(2θ)，步长为0.013°，并且扫描速度为0.328°/s(10.20s/步)，晶型O的测量角范围为3.0-40.0°(2θ)，步长为0.013°，并且扫描速度为0.082°/s(40.80s/步)。
晶型O(E85-2-130)的XRPD衍射图如图1所示，其显示出良好的结晶度。
本发明的共晶型O的特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在的Cu-Kα辐射下包含在5.8、8.6和11.5±0.3度2θ处的特征峰。本发明的共晶型O的特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在/>的Cu-Kα辐射下包含在16.2和18.1±0.3度2θ处的其它特征峰。
晶型O(E85-2-125)的XRPD衍射图对应于图1，即仅具有不同峰强度的相同特征峰。
晶型O的1H-NMR光谱(图2)显示1:2比率的APO FB·棕榈酸。
晶型O(E85-2-125)的1H-NMR谱图对应于图2。
纯晶型O的1H-NMR(图2)表明比率APO·棕榈酸为1:2。在不受理论限制的情况下，由此认为晶型O是离子共晶：第一棕榈酸与APO形成盐，并且第二棕榈酸与这种盐形成共晶。
实例3：“晶型P”制备的实验程序：APO·棕榈酸(1:7)
晶型P(E85-2-049)的制备
在10mL圆底烧瓶中，将APO FB(300mg，1.12mmol)和棕榈酸(288mg，1.12mmol，1当量)悬浮在EtOAc(3mL，10V)中。将混合物加热到回流，然后缓慢冷却到室温。然后，将得到的浆液在室温下搅拌过夜，然后在0-5℃(冰浴)下搅拌2小时。
固体用烧结漏斗(孔隙率3)过滤，用EtOAc(2×0.3mL，2×1V)洗涤，并真空干燥(大约1毫巴，室温，过夜)，得到呈浅褐色固体状的晶型P(79mg，14％)。
晶型P(E85-2-049)的表征
晶型P(E85-2-049)的XRPD衍射图如图3所示，其显示出良好的结晶度。
特征峰在6.2°2θ处：
本发明的共晶型P的特征在于具有如下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在的Cu-Kα辐射下在4.1、6.2和10.3±0.3度2θ处包含特征峰。
晶型P的1H-NMR光谱(图4)显示摩尔比(APO FB·棕榈酸)为大约1:7。
实例4：本发明的APO·棕榈酸固体型式的评估
水中溶解度
在室温下将水逐步添加到APO HCl(I)中，直到达到完全溶解为止。随后，在室温下将相同体积的水添加到其它盐中，以比较其溶解度。将混合物搅拌10-15分钟以使其平衡。由于盐保持不溶，因此将悬浮液稀释至原始体积的两倍，并使其在室温下再平衡10-15分钟。
在室温下添加54V水后，APO HCl(I)溶解。
本发明的棕榈酸型式，作为晶型O+晶型P的混合物(参见以上实例)，在室温下不溶于108V的水中。
因此，本发明的APO·棕榈酸固体型式基本上不溶于水，这与可溶于水的APO HCl相反。
稳定性
一开始在40±2℃/75±5％RH(根据ICH指南)的加速储存条件下研究了APO·棕榈酸固体晶型O(参见上述实例)的稳定性持续1周。
结果显示，在加速条件下，晶型O保持稳定超过1周。
实例5：比较动力学溶解度研究-本发明的APO·棕榈酸固体型式是最好的
如本文所论述，本发明的目的是开发一种阿扑吗啡缓释调配物，即与APO HCl(I)相比可溶性明显更低。
APO HCl(I)的比较动力学溶解度研究是在37℃的水中进行的，其中所选的晶型为：
·晶型F(苯甲酸盐)-制成参考盐
·晶型M(己二酸盐)-制成参考盐
·晶型J(硫酸盐)-制成参考盐
·晶型O(本发明的棕榈酸共晶-参见上述实例)
注意：由于纯的晶型O不可用于本实例的这一动力学溶解度研究，因此使用晶型O+P的混合物获得第一近似值。在不受理论限制的情况下，本发明人认为晶型O和晶型P之间关于本实例的动力学溶解度研究没有明显差异。
通过透析膜将晶型与水性介质(含有抗氧化剂：抗坏血酸)分开，目的是模拟皮下注射。通过在母液的HPLC分析中比较APO的峰面积获得APO的相对溶解度。
实验程序
溶解度测试在配有500mL容器、温度传感器和机械搅拌的微型反应器HME-R中进行。预先在研钵中研磨APO HCl(I)、晶型F、晶型M、晶型J和晶型O，以将粒度影响降到最低(如通过XRPD确认，未发生结晶转化)。
将对应于每种材料200mg APO FB的重量和2mL 0.05％抗坏血酸水溶液引入到17cm的透析管中(典型的截留分子量＝14,000的纤维素膜，Sigma-Aldrich D9777-100FT)，其中含有一个玻璃球，以防止透析管漂浮。将透析管悬浮在37℃下的0.05％抗坏血酸水溶液(500ml)中，无需搅拌(图27)，并将微型反应器用铝箔覆盖以防止其见光。在以100rpm搅拌水溶液1分钟(在搅拌过程中将透析管与溶液分离)后，在不同时间获取所述溶液的约1ml的等分试样。将各等分试样通过0.20μm尼龙过滤器过滤，并通过HPLC直接分析。
使用以下HPLC条件：
色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，150×4.6mm，5μm
流动相：HCOOH 0.1％水溶液/ACN(95:5)---10分钟---(50:50)---5分钟---(50:50)驻留时间(post time)5分钟
温度：室温
流速：1mL/min
波长：220nm
进样量：5μL
运作时间：15分钟
结果
为了避免降解，在抗坏血酸(0.05％w/w)存在下于37℃的水中进行所选APO型式的动力学溶解度研究，并与APO HCl(I)进行比较。为了模拟皮下注射，将固体引入透析袋中。所有测试APO型式的动力学曲线表明，介质中APO的释放比APO HCl(I)慢。然而，用本发明的APO·棕榈酸固体型式获得了最佳曲线。
图5显示了所研究的不同结晶APO盐的动力学溶解度曲线的比较结果。图中提到的“APO溶剂化物”是极少量(w/w)的杂质。
如可以看出，与任何其它测试盐相比，本发明的APO·棕榈酸固体型式O的溶解速率明显较慢。
关于本发明的APO·棕榈酸固体，在此还应注意：
-由于型式O在介质中的溶解度非常低，因此在棕榈酸盐完全溶解之前4天后溶解度达到饱和。
-为了模拟开放系统，每3天更换0.05％抗坏血酸水溶液，以观察APO通过溶解或分解型式O而在介质中完全释放。
-约3周后，似乎观察到APO FB完全释放。这一释放明显比本研究中使用的APO HCl(I)和其它APO盐慢。
本发明人还测试了本文中其它可能相关的合适的APO-这些其它测试盐都没有比本发明的APO·棕榈酸固体型式要慢的溶解速率。
结论
如上所论述，与任何其它测试盐相比，本发明的APO·棕榈酸固体型式在水性介质中具有明显较慢的溶解速率(参见例如图5)。
因此，由于在水中的较慢溶解速率，本发明的APO·棕榈酸固体型式可以被认为是用于缓释调配物的最有前景的晶型。
此外，本发明的APO·棕榈酸固体型式被认为具有低毒性，其原因与棕榈酸本身的极低毒性有关。
实例6：体内比较药代动力学研究-本发明的APO·棕榈酸固体型式是最好的
如本文所论述，本发明的目的是开发一种阿扑吗啡缓释调配物，即与APO HCl(I)相比可溶性明显更低。
通过用以下所选晶型皮下给药，在大鼠中进行了APO HCl(I)的体内比较药代动力学研究：
·晶型O(本发明的棕榈酸共晶-参见上述实例)
注意：本研究中使用纯晶型O
实验程序
将晶型O皮下给予史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠，六天内三次
(隔天一次)(共三次0.6-mL给药)。将阿扑吗啡
盐酸盐(Apo-HCl)皮下给予史泊格多利大鼠，
每天三次，持续六天(共十八次0.1-mL给药)。比较两个测试项的
耐受性和全身暴露量：在处理的第1天和第5天，在主要动物的所有组中，从所有动物的尾部侧静脉收集血液样品，分析样品以测定阿扑吗啡水平。
结果
图6.Cmax和PK曲线在各测试项间不同。本发明的APO·棕榈酸固体型式的Cmax值低于Apo-HCl，而AUC值高于Apo-HCl。
当比较六天内皮下给予史泊格多利大鼠三次(隔天一次)的本发明的APO·棕榈酸固体型式和每天三次皮下给予史泊格多利大鼠持续六天的阿扑吗啡盐酸盐(Apo-HCl)时，观察到相似的临床征象。
结论
对于本发明的APO·棕榈酸固体型式，观察到血液中保持的阿扑吗啡水平，而对于Apo-HCl，阿扑吗啡水平迅速下降。
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Claims (29)
1.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂并包含呈固体晶型的阿扑吗啡（APO），其中所述固体晶型是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述共晶是离子共晶。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物有至少20% w/w的APO是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物有至少40 w/w%的APO是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物有至少60 w/w%的APO是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物有至少80 w/w%的APO是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物有至少90 w/w%的APO是APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的平均粒度是通过激光衍射测得的100 nm至10 μm的平均粒度。
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型中APO和棕榈酸的比率为1:2至1:15的比率。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型中APO和棕榈酸的比率为1:2至1:8的比率。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，APO和棕榈酸的比率为1:2的比率。
12.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述APO·棕榈酸固体颗粒晶型是晶型O，其具有对应于说明书图1的XRPD衍射图的XRPD衍射图，其中特征峰在λ= 1.5406 Å的Cu-Kα辐射下包括在5.8、8.6和11.5±0.3度2θ处的特征峰。
13.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、凝胶、悬浮液、溶液、脂质体或封装在聚合物中。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物是悬浮液。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述悬浮液是其中将所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型悬浮于水性介质中的悬浮液。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述悬浮液是用于皮下注射的悬浮液。
17.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型在抗坏血酸存在下在37℃的水中的动力学溶解度比在相同条件下测试的APO·HCl要慢。
18.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型在0.05% w/w的抗坏血酸存在下在37℃的水中的动力学溶解度比在相同条件下测试的APO·HCl要慢。
19.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其用作药剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人类个体以下疾病的药物中的用途：
-白血病；
-帕金森氏病；
-性功能障碍；
-神经功能障碍；或
-实体瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病为急性髓细胞性白血病。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病为在服用抗抑郁药的患者中的性功能障碍。
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病为有脑损伤的个体的神经功能。
24.一种制成APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型的方法，其包含以下步骤：
（i）：将阿扑吗啡游离碱和棕榈酸悬浮在合适的介质中以得到悬浮液；
（ii）：加热以获得溶液；
（iii）：冷却以获得沉淀；和
（iv）：进行进一步的步骤以获得APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述介质为甲苯。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述进一步的步骤包括过滤。
27.一种阿扑吗啡(APO)·棕榈酸共晶固体颗粒晶型。
28.根据权利要求27所述的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型，其中所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型是晶型O，其具有对应于说明书图1的XRPD衍射图在λ= 1.5406 Å的Cu-Kα辐射下包括在5.8、8.6和11.5±0.3度2θ处的特征峰。
29.根据权利要求27所述的APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型，其中所述APO·棕榈酸共晶固体颗粒晶型是共晶型P，其特征在于具有对应于说明书图3的X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图在λ= 1.5406 Å的Cu-Kα辐射下包含在4.1、6.2和10.3 ± 0.3度2θ处的特征峰。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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