KR20200110671A

KR20200110671A - 아포몰핀·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태

Info

Publication number: KR20200110671A
Application number: KR1020207023131A
Authority: KR
Inventors: 카를레스 엔리케 로뎃; 니콜라스 테쏭; 카스타뇨 몬세라트 트릴라
Original assignee: 레우코스 바이오테크 에스. 엘.
Priority date: 2018-01-18
Filing date: 2019-01-15
Publication date: 2020-09-24
Also published as: US20200405648A1; CN111601587A; US11382867B2; AU2019208396A1; MX2020007656A; JP7303814B2; JP2021510687A; EP3740190A1; WO2019141673A1; BR112020014598A2; RU2020126518A; CN111601587B; CA3088824A1

Abstract

고체 결정질 형태의 아포몰핀(APO)을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 고체 결정질 형태는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태인, 약제학적 조성물.

Description

아포몰핀·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태

본 발명은 고체 결정질 형태의 아포몰핀(apomorphine: APO)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 고체 결정질 형태는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태이다.

아포몰핀(APO)은 화학식 C₁₇H₁₇NO₂ 및 하기 구조를 갖는 상업적으로 입수 가능한 의학적 약물이다:

.

아포몰핀(APO)은 상이한 의학적 적응증의 치료에 대해 기재되었다 - 예를 들어:

- WO2015/197839A1: 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML);

- WO2016/103262A2: 파킨슨병;

- WO02/39879A2: 항우울제 의약을 취한 환자에서의 성 기능 장애;

- WO2004/082630A2: 뇌 손상을 갖는 개체의 신경학적 기능.

아포몰핀 염산염(HCl)은 상업적으로 입수 가능한 의학적 제품(예를 들어, APO-Go(등록상표) PFS 또는 Apokyn(등록상표))에 존재하는 염이다.

예를 들어, 피하 주사에 의해 아포몰핀 염산염을 투여하는 것의 통상적인 부작용은, 예를 들어, 주사 부위에서의 피하 결절의 발생인데, 이는 감염되어 치료 또는 수술적 관여를 필요로 할 수 있다.

이 문제에 관해 - 상기 논의한 WO2016/103262A2는, 예를 들어, 아포몰핀 유리 염기의 알코올 용매화물 결정인 아포몰핀의 대안의 고체 형태를 기재하되, 용매화물 형성 용매는 (C₁-C₈)알칸올, 바람직하게는 아이소프로판올(IPA - 즉, 아포몰핀·IPA의 고체 결정질 형태이다.

팔미트산(IUPAC 명명법에서 헥사데칸산)은 화학식 CH₃(CH₂)₁₄COOH로 발견된 지방산이다.

팔미테이트는 팔미트산의 염 및 에스터이다.

본 명세서의 적절한 동의어 명칭은, 예를 들어, 팔미토에이트일 수 있다.

아포몰핀 염산염 이외에, 상기 논의한 WO2015/197839A1 및 WO2004/082630A2는 다른 가능한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염의 목록을 제공하며 - 팔미트산(또는 팔미테이트 또는 팔미토에이트와 같은 동의어)은 이들 두 WO 문헌에서 언급되지 않는다.

Schultheiss 등의 검토 논문("Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties"; Crystal Growth & Design, Vol. 9, No. 6, 2009, p. 2950-2967)에서 논의한 바와 같이 - 고체-상태 화학자는 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API), 즉, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 및 공결정 형성의 화학적 및 물리적 고체-상태 특성을 변경시키기 위한 시도를 할 때 다양한 상이한 전략을 요구한다.

염 형성은 API의 물리적 특성을 변형시키기 위해 사용되는 1차 고체-상태 접근 중 하나이고, 시판 중인 의약 중 절반 이상이 염으로서 투여되는 것으로 추정된다. 그러나, 이 접근 내의 제한은 API가 적합한(염기성 또는 산성) 이온화 가능한 부위를 가져야 한다는 것이다. 비교에서, 산성, 염기성 또는 이온화 가능한 기와 상관없이 임의의 API가 잠재적으로 공결정화될 수 있는 경우에, 공결정은 (다중성분 조립체는 자유롭게 가역적이고, 비공유적인 상호작용에 의해 함께 보유됨) 상이한 경로를 제공한다.

상기 논의한 WO02/39879A2는 또한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염의 긴 목록을 제공하며, 팔미테이트를 언급한다(5페이지, 16번째 줄 참조).

그러나, 명세서 전체적으로 이 WO 문헌의 적절한 실험 작업은 아포몰핀 염산염을 사용하였고, 팔미트산 기반 염은 단순히 목록에서 언급된다 - 즉, 팔미트산 기반 염은 바람직한 염이 아니다.

대안적으로, 이 WO 문헌을 읽음으로써, 당업자는 사실상 아포몰핀·HCl 이외의 임의의 다른 고체 형태를 사용할 동기 부여가 없다는 것이 표현되며, 이에 대한 한 가지 이유는 본 명세서에 전체적으로 아포몰핀·HCl이 이 WO 문헌의 적절한 실험 작업에서 사용된다는 것이다.

용어 "공결정"은 이 WO 문헌에서 언급되지 않으며 - 즉, 이 문헌은 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태를 개시하지 않는다는 점이 분명하다.

요약하면, 상기 언급한 선행기술 문헌 중 어느 것도 아포몰핀(APO) 팔미트산(APO·팔미트산)이 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 고체 형태일 수 있다는 것을 기재하거나 시사하지 않는다.

추가로, APO·팔미트산 고체 형태는 임의의 본 명세서의 선행기술의 적절한 실험 작업에서 사용되지 않기 때문에 - 상기 언급한 선행기술 문헌 중 어떤 것도 약제학적으로 적절한 APO·팔미트산 결정질 고체 형태를 실제로 제조하는 실험 방법을 기재하지 않는다.

본 발명에 의해 해결될 문제는 적절한 개선된 약학적 특성을 갖는 아포몰핀(APO)의 신규한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 본 발명자들이 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태가 다수의 상업적으로 적절한 놀랍게 양호하고 유리한 약학적 특성을 가진다는 것을 확인하였다는 점에 기반하여 알 수 있다.

본 명세서에 논의되는 바와 같이, 본 출원의 기술적 정보에 기반하여 - 당업자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 APO·팔미트산 고체 형태가 상이한 의학적 적응증 - 예컨대, 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 적절한 약제학적 조성물(예를 들어, 피하 주사용의 서방출 현탁액)을 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해한다.

본 명세서의 실시예 5의 데이터는 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 임의의 다른 시험한 고체 형태에 비해 수성 매질에서 놀랍게도 상당히 더 느린 용해 속도를 가진다는 것을 입증한다.

본 명세서의 도 5에서 알 수 있는 바와 같이 - 다른 시험한 APO 고체 형태(예를 들어, 벤조산염, 아디프산염, 황산염)은 아포몰핀 염산염(아포몰핀·HCl)에 비해 상당히 더 느린 용해 속도를 가진다 - 즉, 이는 상당히 더 느린 용해 속도를 갖는 유일한 APO·팔미트산 형태이다.

본 명세서의 적절한 상업적 약제학적 견지로부터, 다른 시험한 APO 고체 형태(예를 들어, 벤조산염, 아디프산염, 황산염)의 상당히 더 느린 용해 속도는, 예를 들어, 수성 매질(예를 들어, 물, 예컨대, Tween(폴리솔베이트 - 예를 들어, Tween 20)을 포함하는 완충 수성 매질을 사용한 표준)에서 APO 고체 형태의 상대적으로 단순한 임상적으로 적절한 서방출 현탁액을 제조하기에 충분하지 않다는 것이 언급될 수 있다.

본 발명자들은 초기에 다른 APO 고체 형태(예를 들어, 벤조산염, 아디프산염, 황산염 - 자명하게 표준 약제학적으로 허용 가능한 염으로 간주될 수 있음)를 시험하였고, 원칙적으로 포기할 수 있었는데, 데이터가 당업자가 자명하다고 객관적으로 여기는 것 - 즉, 다른 시험한 염이 충분히 상당하게 더 느린 용해도를 갖지 않는다는 것을 입증하였기 때문이다.

그러나, 본 발명자들은 계속해서 놀랍게도 본 명세서에 기재된 바와 같은 APO·팔미트산 고체 결정질 형태가 수성 매질에서 본 명세서의 상업적인 약제학적으로 적절한 상당히 더 느린 용해도를 가진다는 것을 확인하였다.

본 명세서에 논의되는 바와 같이, APO·팔미트산 고체 결정질 형태가 수성 매질에서 이러한 상당한 더 느린 용해 속도를 가진다는 사실은 덜 빈번하게(예를 들어, 2일마다 1회 또는 훨씬 덜 빈번할 수 있음) 환자에게 (예를 들어, 피하 주사를 통해) 투여될 수 있는 수성 매질에서 APO 고체 형태의 상대적으로 단순한 서방출 현탁액을 제조할 가능성을 제공한다.

본 명세서의 실시예 4의 데이터는 가속화된 조건 하에 1주 이상 안정하기 때문에, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 안정하다는 것을 입증한다.

본 명세서의 추가적인 적절한 이점은 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 매우 낮은 독성을 갖는 것으로 여겨지며 - 이런 이유로 이러한 팔미트산의 매우 낮은 독성에 관한 것이라는 점이다.

본 출원의 기술적 정보에 기반하여 - 당업자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 APO·팔미트산 고체 형태가 다수의 상이한 관심 대상 약제학적 조성물 - 예를 들어, 정제, 겔, 현탁액 등을 제조하는 데 유리하게 사용될 수 있다는 것을 이해한다.

따라서, 본 발명의 제1 양상은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하고, 고체 결정질 형태로 아포몰핀(APO)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 고체 결정질 형태는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태이다.

본 발명과 관련하여, 제1 양상의 "공결정"이라는 용어는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 당업자의 일반적 지식 및 본 명세서의 기술적 정보에 기반한다 - 당업자는 고체 형태가 제1 양상의 공결정 고체 형태인지 여부를 일상적으로 결정할 수 있다.

Schultheiss 등의 상기 논의한 검토 논문("Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties"; Crystal Growth & Design, Vol. 9, No. 6, 2009, p. 2950-2967)은 기술에 따라 "공결정"이라는 용어의 정의를 제공하며, 제1 양상의 "공결정"이라는 용어는 Schultheiss 등의 논문의 정의에 따라 이해된다.

용어 "공결정"에 관해 Schultheiss 등의 논문["multicomponent assemblies held together by freely reversible, noncovalent interactions"; "(1) An API, neutral (example 1, Figure 2), or ionic form (example 2, Figure 2, or a zwitterion), along with a neutral coformer, held together through noncovalent, freely reversible interactions"]에 정의되어 있다.

관심 대상 약제학적 조성물에 따라서 - 당업자는 수많은 가능한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 알며 - 즉, 본 명세서에서 상세하게 논의하는 데 필수적인 것으로 고려되지 않는다.

예를 들어, 약제학적 조성물이 현탁액이라면, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 수성 매질에서 적합한 백분율로 존재하는 적합한 부형제일 수 있는 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 20 = Tween 20)일 수 있었다.

약제학적 조성물이 정제라면, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 희석제, 결합제(예를 들어, 메틸 셀룰로스), 윤활제 등일 수 있었다.

항산화제, 예컨대 아스코르브산은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예이다.

추가로, 일부 경우에, 물이 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 고려될 수 있다.

당업자는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 얻기 위한 일상적인 작업을 하며 - 즉, 본 명세서에서 이를 더욱 상세하게 논의하기 위한 필요가 고려되지 않는다.

예를 들어, 약제학적 조성물이 현탁액이라면, 현탁액을 얻기 위해 적합한 매질(예를 들어, 수성 매질)에 본 명세서에 기재된 바와 같은 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태를 현탁시킴으로써 얻을 수 있다.

약제학적 조성물이 정제라면 - 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 희석제, 결합제, 윤활제 등)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태와 혼합될 수 있고, 정제는, 예를 들어, 표준 몰딩 및/또는 비교 기법의 사용에 의해 제조될 수 있다.

또한 다른 가능한 적합한 약제학적 조성물, 예컨대 겔 등을 제조하기 위한 일상적인 작업이 있다.

본 발명의 제2 양상은 제1 양상의 약제학적 조성물 및/또는 의약으로서 사용하기 위한 이의 실시형태에 관한 것이다.

본 발명의 제3 양상은 제1 양상의 약제학적 조성물 및/또는 인간 환자에서 하기의 치료에 사용하기 위한 이의 실시형태에 관한 것이다:

- 백혈병(바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML));

- 파킨슨병;

- 성 기능 장애(바람직하게는 항우울제 의약을 취하는 환자에서의);

- 신경학적 기능(바람직하게는 뇌 손상을 갖는 개체의); 또는

- 고형 종양.

본 개시내용은 또한 상기 언급한 질환 증상을 치료하거나, 예방하거나 개선시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 제4 양상은 하기 단계들을 포함하는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다:

(i): 적합한 매질(바람직하게는 톨루엔)에 아포몰핀 유리 염기(APO FB) 및 팔미트산을 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계;

(ii): 가열시켜 용액을 얻는 단계;

(iii): 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및

(iv): APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태를 얻는 추가의 단계(예를 들어, 여과 포함).

본 발명의 실시형태는 단지 예로서 이하에 기재한다.

본 내용과 관련하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다른 바람직한 실시형태와 바람직한 실시형태의 조합은 훨씬 더 바람직한 실시형태가 될 수 있다.

도 1: 형태 O APO·팔미트산의 X-선 분말 회절(XRPD)의 회절도(diffractogram). 추가적인 상세한 설명을 위해, 본 명세서의 실시예 2를 참조한다.
도 2: 형태 O의 ¹H-NMR 스펙트럼(도 2) - 이는 1:2 비의, APO FB·팔미트산을 나타낸다. 추가적인 상세한 설명을 위해, 본 명세서의 실시예 2를 참조한다.
도 3: 형태 P APO·팔미트산의 XRPD 회절도 - 이는 양호한 결정도를 나타낸다. 추가적인 상세한 설명을 위해, 본 명세서의 실시예 3을 참조한다.
도 4: 형태 P의 ¹H-NMR 스펙트럼 - 이는 대략 1:7 몰비(APO FB:팔미트산)를 나타낸다.
도 5: 도 5는 상이하게 연구된 결정질 APO 염의 동적 용해도 프로파일의 비교 결과를 도시한 도면 - 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 임의의 다른 시험한 염에 비해 수성 매질에서 놀랍게도 상당히 더 낮은 용해 속도를 가진다는 것을 입증한다. 도면에서 언급된 "APO 용매화물"은 매우 소량의(w/w) 불순물이었다.
도 6: 도 6은 래트에 피하 투여한 아포몰핀 HCl 및 APO·팔미트산의 생체내 약물동태학적 프로파일의 비교 결과를 도시한 도면 - 이는 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 아포몰핀 HCl의 놀랍게도 상당히 더 높은 지속 방출을 가진다는 것을 입증한다.

제1 양상 - APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태를 포함하는 조성물.

상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 제1 양상은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 고체 결정질 형태로 아포몰핀(APO)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 고체 결정질 형태는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태이다.

공결정은 바람직하게는 이온성 공결정일 수 있다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은, 조성물 중 적어도 20%(바람직하게는 적어도 40%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80% 및 가장 바람직하게는 적어도 90%)의 APO(APO 자체의 w/w)가 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태인 조성물이다.

조성물은, 조성물 중 적어도 97%의 APO(APO 자체의 w/w)가 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태인 조성물인 것이 가장 바람직할 수 있다.

본 내용과 관련하여 당업자에 의해 이해될 바와 같이 - 용어 "APO 자체의 w/w"는 w/w 백분율이 APO 자체(즉, 조성물이, 예를 들어, 일정량의 아포몰핀·HCl을 포함하여야 한다면, 팔미트산의 중량 또는, 예를 들어, HCl의 중량을 포함하지 않음)를 기준으로 계산된다는 것에 관한 것이다.

관심 대상 조성물이, 예를 들어, "조성물의 고체 결정질 형태에서 APO의 적어도 20%(APO 그 자체의 w/w)가 APO·팔미트산 고체 결정질 형태"인 조성물인지 여부를 결정하는 것은 당업자에게 일상적인 작업이다.

바람직한 실시형태에서, 제1 양상의 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 평균 입자 크기는 100㎚ 내지 10㎛의 평균 입자 크기이다.

평균 입자 크기를 측정하는 것은 당업자에게 일상적인 작업이며 - 바람직하게는 레이저 회절에 의해 행해진다.

당업계에 공지된 바와 같이, 레이저 회절은 레이저 빔이 분산된 미립자 샘플을 통과함에 따라 산란된 광의 강도에서 각도 변화를 측정함으로써 입자 크기 분포를 측정한다. 레이저 입자는 레이저 빔에 비해 더 작은 각도에서 광을 산란시키고, 작은 입자는 더 큰 각도에서 광을 산란시킨다. 이어서, 각도 산란 강도 데이터는, 예를 들어, 광 산란의 미 이론(Mie theory)을 이용하여, 산란 패턴의 생성을 초래하는 입자 크기를 계산하기 위해 분석된다. 입자 크기는 부피 등가 구체 직경으로서 보고된다.

본 명세서의 작업 실시예에서 APO·팔미트산은 2개의 상이한 고체 입자 결정질 형태로 얻었다 - 하나는 형태 O(APO·팔미트산 비는 대략 1:2임)로 칭하며, 다른 하나는 형태 P(APO·팔미트산 비는 대략 1:7임)로 칭한다.

이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 발명자들은 본 명세서의 적절한 유리한 특성, 예컨대, 동적 용해도에 관해 형태 O와 형태 P 간에 상당한 차이가 있는 것으로 여기지 않는다(예를 들어, 실시예 5 참조).

따라서, APO·팔미트산은 상이한 비의 APO·팔미트산 비로 상이한 고체 형태로 얻을 수 있다. 본 명세서의 교시에 기반하여, 본 명세서에 예시된 것과 상이한 비를 갖는 APO·팔미트산을 얻는 것이 가능하지 않아야 하는 것으로 여기는 자명한 이유가 있지 않은 것으로 여겨진다.

바람직한 실시형태에서, 제1 양상의 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태는, APO·팔미트산 비가 1:1 내지 1:15, 더 바람직하게는 1:2 내지 1:15의 비(예컨대, 1:1 내지 1:10 또는 1:2 내지 1:10 또는 1:1 내지 1:8 또는 1:2 내지 1:8의 비)인 형태이다.

형태 P(APO·팔미트산 비는 대략 1:7임)는 형태 O 보다 더 많은 팔미트산을 포함하며(APO·팔미트산의 비는 약 1:2임), 더 적은 팔미트산을 갖는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 훨씬 더 바람직한 실시형태에서, 제1 양상의 APO·팔미트산 염 고체 입자 결정질 형태는, APO·팔미트산의 비가 1:1 내지 1:3의 비이며 - 가장 바람직하게는 APO·팔미트산 비는 1:2 비인 형태이다.

형태 O APO·팔미트산의 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도는 이하에 논의하는 바와 같이 도 1에 나타내고, 본 발명의 공결정 형태 O는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서, 5.8, 8.6 및 11.5 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 공결정 형태 O는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서, 16.2 및 18.1 ±0.3˚ 2θ의 추가적인 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다.

본 명세서에 논의하는 바와 같이 - 형태 P의 XRPD 회절도(도 3)는 형태 O의 특징적 피크와 상이한 특징적 피크를 포함한다.

바람직한 실시형태에서, APO·팔미트산 고체 입자 결정질 형태는 도 1의 XRPD 회절도에 대응하는 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도를 갖는 형태 O이며, 특징적 피크는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서 5.8, 8.6 및 11.5 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함한다.

APO·팔미트산 염 고체 입자 결정질 형태는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서 4.1, 6.2 및 10.3 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 하는 공결정 형태 P일 수 있다.

당업계에 공지된 바와 같이, 동일한 결정질 형태의 상이한 XRPD 회절도는 상이한 피크 강도를 가질 수 있다 - 즉, 단지 상이한 피크 강도를 갖는 동일한 특징적 피크.

따라서, "도 1의 XRPD 회절도"에 관해 용어 "대응하는"은 당업계에 따라 - 즉, 동일한 특징적 피크를 갖는 XRPD 회절도로서 이해되어야 한다.

도 1의 XRPD 회절도에 기반하여 관심 대상 APO·팔미트산 결정질 형태가 본 명세서에 논의되는 바와 같은 형태 O인지의 여부를 결정하는 것은 당업자에게 일상적인 작업이다.

약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 겔, 현탁액, 용액, 리포좀, 또는 중합체에 캡슐화된 것일 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 현탁액이되, 바람직하게는, APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태는 수성 매질에서 현탁된다.

수성 매질은, 예를 들어, 물 또는 더 바람직하게는, 예를 들어 Tween(폴리솔베이트, 예를 들어, Tween 20)을 포함하는 완충 수성 매질일 수 있다.

바람직하게는 현탁액은 피하 주사용 현탁액이다.

본 명세서의 실시예 5에서 논의한 바와 같이 - 선택된 APO 형태의 동적 용해도 연구는 분해를 피하기 위해 아스코르브산(0.05% w/w)의 존재 하에 수중 37℃에서 수행되었고, APO HCl(I)과 비교되었다. 피하 주사를 자극하기 위해, 고체는 투석 백(bag)에 도입되었다. 모든 시험한 APO 형태의 동적 프로파일은 APO HCl(I)의 방출보다 매질 내에서 더 트린 APO 방출을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태에 의해 최고의 프로파일이 얻어졌다.

따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 약제학적 조성물이되, APO·팔미트산 고체 형태의 아스코르브산(0.05% w/w)의 존재 하에 37℃에서의 수중 동적 용해도는 동일한 조건 하에 시험된 APO HCl보다 더 느리다.

바람직하게는, 3일 후에 APO·팔미트산 형태의 동적 용해도는 APO HCl보다 적어도 20%(더 바람직하게는 적어도 30%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 40% 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 50%) 더 느리다.

용해도 시험은 바람직하게는 실시예 5에 기재한 바와 같이 수행한다.

제2 양상 - 의약으로서의 용도.

상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 제2 양상은 제1 양상의 약제학적 조성물 및/또는 의약으로서 사용하기 위한 이의 실시형태에 관한 것이다.

당업자는 본 명세서의 관심 대상의 적절한 의약을 제조하기 위한 일상적인 작업을 하며 - 즉, 본 명세서에서 이를 더욱 상세하게 논의하기 위한 필요가 고려되지 않는다.

제3 양상 - 상이한 질환의 치료에서의 용도.

상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 제3 양상은 제1 양상의 약제학적 조성물 및/또는 인간 환자에서의 하기 치료에 사용하기 위한 이의 실시형태에 관한 것이다:

- 백혈병(바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML));

- 파킨슨병;

- 고형 종양.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 하기의 치료를 위해 사용된다:

- 백혈병(바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML); 또는

- 파킨슨병.

대안적으로, 본 발명은 제1 양상의 약제학적 조성물의 용도 및/또는 상기 언급한 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시형태에 관한 것이다.

대안적으로, 본 발명은 제1 양상 및/또는 이의 실시형태의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 언급한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 논의되는 바와 같이, APO·팔미트산 고체 결정질 형태가 수성 매질에서 상당한 더 느린 용해 속도를 가진다는 사실은, 덜 빈번하게(예를 들어, 2일마다 1회 또는 심지어 1년마다 1회일 수 있음) 환자에게 (예를 들어, 피하 주사를 통해) 투여될 수 있는 수성 매질에서 APO 고체 형태의 상대적으로 단순한 서방출 현탁액을 제조할 가능성을 제공한다.

당업계에 공지된 바와 같이 - 서방출 투약 형태는, 예를 들어, 지속-방출 투약 형태로서 지칭될 수 있으며, 소위 즉석 방출 투약 형태가 아니다.

따라서, 제3 양상의 치료는, 약제학적 조성물이 2일마다 내지 매년 범위 내의 기간(예컨대 2일마다 내지 2주마다 범위 내의 기간 또는 4일마다 내지 9일마다 범위 내의 기간)에 걸쳐 인간 개인에게 투여되는, 치료인 것이 바람직할 수 있다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이 - 2주마다 내지 매년 범위 내의 기간은 약제학적 조성물이, 예를 들어, 매일 투여되지 않는다는 것을 의미한다.

바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 백혈병(바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML))의 치료를 위해 사용되며, 여기서 약제학적 조성물은 현탁액인 것이 바람직하고(바람직하게는 현탁액은 피하 주사용 현탁액이고), 약제학적 조성물은 2일마다 내지 매년 범위 이내의 기간(예컨대 2일마다 내지 2주마다 범위 이내의 기간 또는 4일마다 내지 9일마다 범위 이내의 기간)에 걸쳐 인간 개인에게 투여되는 것이 바람직하다.

제4 양상 - APO·팔미트산 공결정의 제조 방법.

상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 제4 양상은 하기 단계들을 포함하는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다:

(ii): 가열시켜 용액을 얻는 단계;

(iii): 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및

본 명세서의 작업 실시예에서 논의한 바와 같이 - 톨루엔을 이용할 때 특정 양호한 결과를 얻었고 - 따라서, 단계 (i)에서 적합한 매질은 톨루엔인 것이 바람직하다.

본 명세서의 기술적 교시(예를 들어, 실시예 참조)에 기반하여, 방법을 최적화시키는 것, 예를 들어, 가열 및/또는 냉각 단계를 최적화시키는 것은 당업자에게 일상적인 작업이다.

단계 (ii)에서 가열은 40℃ 내지 60℃의 온도에서 행해지는 것이 바람직할 수 있다.

냉각은 바람직하게는 서서히 수행될 수 있다.

실시예

실시예 1 : 아포몰핀 유리 염기(APO FB)의 제조

APO FB(아포몰핀 유리 염기)를 WO2016/103262(실시예 1, 18페이지)에 기재한 절차: 수성 방법에 의한 아포몰핀 유리 염기의 제조에 기반하여 제조하였다.

실험 절차

APO HCl(I)(5.5g, 17.6m㏖) 및 수성 0.1% w/w Na₂S₂O₅(385㎖, 70V)를 N₂ 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여, 맑은 용액을 초래하였다(유리 APO의 산화를 피하기 위해 Na₂S₂O₅를 사용하였다). 후속적으로 N₂로 미리 퍼지한 1N Na₂CO₃(55㎖, 26.4m㏖, 1.5eq)를 5분 동안 첨가하였다. 즉각적인 침전이 관찰되었다. 혼합물에 N₂ 분위기 하에, 0 내지 5℃에서 30분 동안 지속적 교반을 실시하였다. 이어서, N₂ 분위기 하에 소결 깔때기(공극률 3)에서 여과시키고, 고체를 냉수(2×11㎖, 2×2V)로 세척하였다.

일부 제조에서, 대응하는 염을 얻기 위해 축축한 고체를 사용한다.

필요한 경우, 고체를 밤새 진공 하에 건조시켜(CaCl₂를 사용하여 건조 공정을 도움) APO FB(4.7 g; 수율 99%, 백색 고체)를 야기하였다.

실험 절차 - APO FB (E85-2-128)

1. N₂ 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에 APO HCl(I)(7.50g, 23.98m㏖) 및 수성 Na₂S₂O₅(0.1% w/w, 530㎖, 70V)를 첨가하였다(화합물의 산화를 피하기 위해 Na₂S₂O₅를 사용하였다).

맑은 용액

2. N₂로 미리 퍼지한 1N Na₂CO₃(75㎖, 35.38m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다.

즉각적인 침전이 관찰되었다.

3. 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반시켰다.

4. N₂ 분위기 하에 소결 깔때기(공극률 3)에서 여과시켰다.

5. 고체를 냉수(2×15㎖, 2×2V)로 세척하였다.

6. CaCl₂(건조 공정을 돕기 위해 사용한 CaCl₂)의 존재 하에 밤새 진공(대략 1 mbar) 하에 40℃에서 건조시켜 APO FB(6.20g, 수율 97%)를 백녹색 고체로서 얻었다.

실시예 2 : "형태 O”제조를 위한 실험 절차: APO·팔미트산(1:2)

자기 교반시키면서 2g 규모로 톨루엔에서의 결정화에 의한 형태 O의 제조(E85-2-125)

100㎖ 둥근-바닥 플라스크에서, APO FB(1.97g, 7.37m㏖) 및 팔미트산(3.46g, 13.49m㏖, 1.8 eq)을 톨루엔(30㎖, 15V)에 현탁시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하였고(맑은 용액) 이 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다(혼탁도를 관찰하였다). 이를 RT로 서서히 냉각시키고, 불순물(E85-2-046B)과 함께 파종하였다. 슬러리를 60℃로 가열하고, 이어서, 50℃로 냉각시켰다. 맑은 용액에 도달되지 않았고, 고체를 소결 깔때기(공극률 3)로 여과시켰다. 모액(맑은 용액)을 밤새 RT로 서서히 냉각시켰다. 고체를 소결 깔때기(공극률 3)로 여과시키고, 톨루엔(2×4㎖, 2×2V)으로 세척하고, 진공(대략 1mbar, RT, 5시간) 하에 건조시켜, 백색 고체로서 형태 O(4.04g, 77%) 1을 제공하였다.

형태 O 제조 공정(E85-2-130)

1. APO FB(6.20g, 23.191m㏖, E85-2-128), 팔미트산(10.7g, 41.744m㏖, 1.8 eq) 및 톨루엔(93㎖, 15V)을 자기교반기 및 온도계를 구비한 250㎖ 반응기에 RT에서 첨가하였다.

갈색 현탁액

2. 50℃(내부 온도)로 가열하고 나서, 1시간 동안 교반시켰다.

약간 혼탁한 진한 용액

3. RT로 서서히 냉각시켰다.

27℃에서 침전

4. 50℃로 가열하고 나서, 1시간 동안 교반시킨다.

약간 혼탁한 진한 용액

5. 혼탁한 용액을 소결 깔때기(공극률 3)로 여과시켰다.

진한 용액을 얻는다

6. RT로 서서히 냉각시켰다.

7. 39℃, 34℃ 및 29℃(내부 온도)에서 형태 O(E85-2-125)로 파종시킨다.

29℃에서 관찰한 혼탁도

8. RT에서 밤새 지속적 교반 하에 교반시킨다.

9. 소결 깔때기(공극률 2)로 고체를 여과시키고, 톨루엔(2x 12㎖; 2V)으로 세척한다.

10. 생성물을 RT에서 진공 하에(대략 1mbar) 밤새 건조시켜 형태 O(13.2g, 81%)를 회백색 고체로서 제공하였다.

형태 O(E85-2-130)의 특성규명

45 kV 및 40㎃에서 작동하는 Cu Kα 방사선 및 PIXcel 검출기를 구비한, 반사 기하학에서 240㎜ 반경의 PANalytical X'Pert PRO θ-θ 회절기 상의 주위 조건에서 X-선 분말 회절(XRPD) 측정을 수행하였다. 각각의 샘플을 0-배경 실리콘 홀더 상에 장착하고, 데이터 수집 동안 0.25 rev/s으로 교반시켰다. 형태 P에 대해 측정 각도 범위는 3.0 내지 40.0°(2θ)이고, 단계 크기는 0.013°이며, 스캐닝 속도는 0.328°/s(10.20s/단계)이고, 형태 O에 대해 측정 각도 범위는 3.0 내지 40.0°(2θ)이며, 단계 크기는 0.013°이며, 스캐닝 속도는 0.082°/s(40.80s/단계)이다.

형태 O(E85-2-130)의 XRPD 회절도를 도 1에 나타내며 - 이는 양호한 결정도를 나타낸다.

본 발명의 공결정 형태 O는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서, 5.8, 8.6 및 11.5 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 공결정 형태 O는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서, 16.2 및 18.1 ±0.3˚ 2θ의 추가적인 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다.

형태 O(E85-2-125)의 XRPD 회절도는 도 1에 대응하며 - 즉, 동일한 특징적 피크는 단지 상이한 피크 강도를 가진다.

형태 O의 ¹H-NMR 스펙트럼(도 2)은 1:2 비의, APO FB·팔미트산을 나타낸다.

형태 O(E85-2-125)의 ¹H-NMR 스펙트럼은 도 2에 대응한다.

순수한 형태 O의 1H-NMR(도 2)은 APO·팔미트산의 비가 1:2라는 것을 나타낸다. 이론으로 제한되는 일 없이 - 따라서 형태 O는 이온성 공결정이며: 제1 팔미트산은 APO와 함께 염을 형성하고, 제2 팔미트산은 이의 염과 함께 공결정을 형성하는 것으로 여겨진다.

실시예 3 : "형태 P" 제조(APO·팔미트산(1:7))를 위한 실험 절차

형태 P(E85-2-049)의 제조

10㎖ 둥근-바닥 플라스크에서, APO FB(300㎎, 1.12m㏖) 및 팔미트산(288㎎, 1.12m㏖, 1 eq)을 EtOAc(3㎖, 10V)에 현탁시켰다. 혼합물을 환류로 가열한 후에, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 얻어진 슬러리를 밤새 RT에서 교반시키고, 이어서, 0 내지 5℃(빙욕)에서 2시간 동안 교반시켰다.

고체를 소결 깔때기(공극률 3)로 여과시키고, EtOAc(2×0.3㎖, 2×1V)로 세척하고, 진공(대략 1 mbar, RT, 밤새) 하에 건조시켜, 백색 고체로서 형태 P(79㎎, 14%)를 연한 갈색 고체로서 제공하였다.

형태 P(E85-2-049)의 특성규명

형태 P(E85-2-049)의 XRPD 회절도를 도 3에 나타내며 - 이는 양호한 결정도를 나타낸다.

특징적 피크는 6.2 ° 2θ에서이다:

본 발명의 공결정 형태 P는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서, 4.1, 6.2 및 10.3 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도를 갖는 것을 특징으로 한다.

형태 P의 ¹H-NMR 스펙트럼(도 4) - 이는 대략 1:7 몰비(APO FB·팔미트산)를 나타낸다.

실시예 4 : 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태의 평가

수 중 용해도

완전한 용해에 도달될 때까지 RT에서 APO HCl(I)에 물을 점진적으로 첨가하였다. 후속적으로, 동일한 용적의 물을 RT에서 다른 염에 첨가하여 이들의 용해도를 비교하였다. 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반시켜 평형 상태가 되게 하였다. 염은 불용성으로 남아있기 때문에, 현탁액을 본래 용적의 2배로 희석시키고, 다른 10 내지 15분 동안 RT에서 평형상태로 만들었다.

RT에서 54V의 물을 첨가하여 APO HCl(I)을 용해시켰다.

형태 O + 형태 P의 혼합물로서 본 발명의 팔미트산 형태(상기 실시예 참조)는 RT에서 108V의 물에서 용해되지 않는다.

따라서, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태는 수용성인 APO HCl과 대조적으로, 본질적으로 물에서 불용성이다.

안정성

APO·팔미트산 고체 형태 O의 안정성(상기 실시예 참조)을 초기에 가속화된 저장 조건 40±2℃/75±5% RH(ICH 가이드라인에 따름) 하에 1주 동안 연구하였다.

결과는 형태 O가 가속화된 조건 하에 1주에 걸쳐 안정하게 남아있다는 것을 나타내었다.

실시예 5 : 비교 동적 안정성 연구- 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 최고임

본 명세서에 논의되는 바와 같이, 본 발명의 목적은 아포몰핀의 서방출 제형 - 즉, APO HCl(I)보다 상당히 덜 가용성인 형태를 개발하는 것이다.

APO HCl(I)의 비교 동적 용해도 연구를 선택한 결정질 형태에 따라 37℃에서 수 중에서 수행하였다:

형태 F(벤조산염) - 제조된 기준 염

형태 M(아디프산염) - 제조된 기준 염

형태 J(황산염) - 제조된 기준 염

형태 O(본 발명의 팔미트산 공결정 - 상기 실시예 참조)

주의: 순수한 형태 O는 본 실시예의 이런 동적 용해도에 대해 이용 가능하지 않았기 때문에, 형태 O + P의 혼합물을 사용하여 제1 근삿값을 얻었다. 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 발명자들은 본 실시예의 동적 용해도 연구에 관해 형태 O와 형태 P 간에 상당한 차이가 있는 것으로 여기지 않는다.

피하 주사를 시뮬레이션하기 위한 목적으로 투석막에 의해 수성 매질(항산화제:아스코르브산 함유)로부터 결정질 형태를 분리시켰다. APO의 상대적 용해도를 모액의 HPLC 분석에서 APO 피크 면적의 비교에 의해 얻었다.

실험 절차

500㎖ 용기, 온도 센서 및 기계적 교반기를 구비한 미니반응기 HME-R에서 용해도 시험을 수행하였다. APO HCl(I), 형태 F, 형태 M, 형태 J 및 형태 O를 막자사발에서 사전에 분쇄시켜 입자 크기 효과를 최소화하였다(XRPD에 의해 확인하여 결정질 전환은 일어나지 않음).

각각의 물질의 200㎎의 APO FB 및 2㎖의 수성 0.05% 아스코르브산 용액에 대응하는 중량을 투석관이 유동되는 것을 방지하기 위해 유리볼을 함유하는 17㎝의 투석관(전형적인 분자량 컷오프 = 14,000를 갖는 셀룰로스 막, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) D9777-100FT)에 도입하였다. 투석관을 교반시키지 않고 37℃에서 수성 0.05% 아스코르브산 용액(500㎖)에 현탁시켰고(도 27), 미니반응기를 알루미늄 포일로 덮어서 빛을 막았다. 100rpm에서 1분 동안 용액을 교반시킨 후에 상이한 시간에 약 1㎖의 수용액의 분취액을 취하였다(투석관을 교반 동안 용액으로부터 분리시켰다). 0.20㎛ 나일론 필터를 통해 분취액을 여과시키고, HPLC에 의해 직접 분석하였다.

다음의 HPLC 조건을 사용하였다:

칼럼: 조박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18, 150×4.6㎜, 5㎛

이동상: HCOOH 0.1% aq/ACN(95:5)---10분---(50:50)---5분---(50:50)5분 후

온도: RT

유속: 1㎖/분

파장: 220㎚

주입: 5㎕

실행 시간: 15분

결과

선택된 APO 형태의 동적 용해도 연구는 분해를 피하기 위해 아스코르브산(0.05% w/w)의 존재 하에 수중 37℃에서 수행하고, APO HCl(I)과 비교하였다. 피하 주사를 자극하기 위해, 고체는 투석 백(bag)에 도입하였다. 모든 시험한 APO 형태의 동적 프로파일은 APO HCl(I)의 방출보다 매질 내에서 더 느린 APO 방출을 나타낸다. 그러나, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태에 의해 최고의 프로파일이 얻어졌다.

도 5는 상이하게 연구한 결정질 APO 염의 동적 용해도 프로파일의 비교 결과를 나타낸다. 도면에서 언급된 "APO 용매화물"은 매우 소량의(w/w) 불순물이었다.

알 수 있는 바와 같이 - 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태 O는 임의의 다른 시험 염에 비해 상당히 더 느린 용해 속도를 가졌다.

본 발명의 APO·팔미트산 고체에 대해 - 본 명세서에서 하기를 주목하는 것이 또한 적절하다:

- 매질에서 형태 O의 매우 낮은 용해도에 기인하여, 용해도가 포화상태에 도달되고 4일 후에 팔미트산염은 완전히 용해되었다.

- 개방 시스템을 시뮬레이션하기 위해, 수성 0.05% 아스코르브산 용액을 3일마다 교환하여 형태 O의 용해 또는 해리에 의해 매질에서의 APO의 완전한 방출을 관찰하였다.

- APO FB의 완전한 방출은 약 3주 후에 관찰될 것으로 여겨진다. 이 방출은 APO HCl(I) 및 본 연구에서 사용되는 다른 APO 염보다 분명히 더 낮다.

본 발명자들은 또한 본 명세서의 다른 적절하게 가능한 적합한 APO를 시험하였고 - 이들 다른 시험한 염 중 어떤 것도 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태보다 더 느린 용해 속도를 갖지 않았다.

결론

상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태는 임의의 다른 시험한 염에 비해 수성 매질에서 상당히 더 느린 용해 속도를 가졌다(예를 들어, 도 5).

따라서, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태는 물에서의 더 느린 용해 속도 때문에 서방출 제형에 대해 가장 유망한 결정질 형태로서 간주될 수 있다.

추가로, 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태는 매우 낮은 독성을 갖는 것으로 여겨지며 - 이런 이유로 이러한 팔미트산의 매우 낮은 독성에 관한 것이다.

실시예 6 : 생체내 비교 약물동태학 연구 - 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태가 최고임

선택한 결정질 형태의 피하 투여에 의해 APO HCl(I)의 생체내 비교 약물동태학적 연구를 래트에서 수행하였다:

형태 O(본 발명의 팔미트산 공결정 - 상기 실시예 참조)

주의: 순수한 형태 O를 본 연구에서 사용하였다

실험 절차

형태 O를 6일에 걸쳐(격일로) 스프래그 돌리 래트에 3회 피하 투여하였다(총 3회의 0.6㎖ 투여). 아포몰핀 염산염(Apo-HCl)을 6일 동안 스프래그 돌리 래트에 3회 피하 투여하였다(총 18회의 0.1㎖ 투여). 시험 항목을 둘 다 내약성 및 전신 노출에 비교하였다: 주요 동물로부터 모든 그룹에서 치료 제1일 및 제5일에 모든 동물로부터 꼬리 측맥으로부터의 혈액 샘플을 수집하였고, 샘플을 아포몰핀 수준 결정에 대해 분석하였다.

결과

도 6. Cmax 및 PK 프로파일은 시험 항목 간에 상이하다. 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태는 Apo-HCl보다 더 낮은 Cmax 값 및 Apo-HCl보다 더 높은 AUC 값을 가진다.

6일에 걸쳐(격일로) 스프래그 돌리 래트에게 3회 피하 투여한 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태를 6일 동안 1일 3회로 스프래그 돌리 래트에게 피하 투여한 아포몰핀 염산염(Apo-HCl)과 비교할 때 유사한 임상 징후가 관찰되었다.

결론

Apo-HCl에 대한 아포몰핀 수준의 빠른 감소에 대한 본 발명의 APO·팔미트산 고체 형태에 대해 혈액에서의 지속적 아포몰핀 수준이 관찰되었다.

Claims

약제학적 조성물로서,
약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하고, 고체 결정질 형태의 아포몰핀(apomorphine: APO)을 포함하되, 상기 고체 결정질 형태는 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 공결정은 이온성 공결정인, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 중 적어도 20%(바람직하게는 적어도 40%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80% 및 가장 바람직하게는 적어도 90%)의 APO(APO 자체의 w/w)가 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 평균 입자 크기는, 레이저 회절에 의해 측정하여 100㎚ 내지 10㎛의 평균 입자 크기인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태는, 상기 APO·팔미트산 비가 1:2 내지 1:15의 비(예컨대, 1:2 내지 1:8의 비)인 형태인, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 APO·팔미트산 비는 1:2 비인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 APO·팔미트산 고체 입자 결정질 형태는 본 명세서의 도 1의 XRPD 회절도에 대응하는 X-선 분말 회절(XRPD) 회절도에 의한 형태 O이며, 특징적 피크는 Cu-Kα 방사선, λ = 1.5406Å에서 5.8, 8.6 및 11.5 ±0.3˚ 2θ의 특징적 피크를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 겔, 현탁액, 용액, 리포좀, 또는 중합체에 캡슐화된 것인, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 현탁액인, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 현탁액은, 상기 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태가 수성 매질에서 현탁된 현탁액인, 약제학적 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 현탁액은 피하 주사용 현탁액인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 APO·팔미트산 고체 형태의 아스코르브산(0.05% w/w)의 존재 하에 37℃에서의 수중 동적 용해도는 동일한 조건 하에 시험한 APO HCl보다 더 느리되, 용해도 시험은 본 명세서의 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행되는, 약제학적 조성물.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
인간 환자에서의 하기의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물:
- 백혈병(바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML));
- 파킨슨병;
- 성 기능 장애(바람직하게는 항우울제 의약을 취하는 환자에서의);
- 신경학적 기능(바람직하게는 뇌 손상을 갖는 개체의); 또는
- 고형 종양.
APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 제조 방법으로서,
(i): 적합한 매질(바람직하게는 톨루엔)에 아포몰핀 유리 염기(APO FB) 및 팔미트산을 현탁시켜 현탁액을 얻는 단계;
(ii): 가열시켜 용액을 얻는 단계;
(iii): 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및
(iv): 상기 APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태를 얻는 추가의 단계(예를 들어, 여과 포함)
를 포함하는, APO·팔미트산 공결정 고체 입자 결정질 형태의 제조 방법.