CN105073740B - 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
提供化合物((IS)‑1‑(((2S)‑2‑(5‑(4'‑(2‑((2S)‑1‑((2S)‑2‑((甲氧羰基)氨基)‑3‑甲基丁酰基)‑2‑吡咯烷基)‑1H‑咪唑‑5‑基)‑4‑联苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)‑1‑吡咯烷基)羰基)‑2‑甲基丙基)氨基甲酸甲酯的盐及其晶型和无定形物，还提供了所述盐及其晶型和无定形物的制备方法、药物组合物和制药用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及丙肝治疗药物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯的盐及其晶型或无定型物，本发明还涉及所述化合物盐及其晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
Daclatasvir，又称BMS-790052，是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)开发的一种治疗丙肝病毒(HCV)感染的复制抑制剂。该化合物的化学名称为((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其化学结构式如下所示：
BMS-790052用化学遗传学方法确定为一种强效特异性HCV抑制因子，是没有已知酶活性的第三种病毒分子(即非结构性蛋白5A，简称为“NS5A”)的一个小分子抑制因子。百时美施贵宝公司的研究人员报告了该药的发现及其病毒特征，并公布了用这一化合物在正常的健康志愿者和HCV感染者中所进行的临床试验观察结果。体外试验数据表明该药与已知的HCV抑制药物之间有协同作用效果。在I期临床试验中，HCV感染者服用单一剂量100毫克该化合物后，24小时平均病毒载量下降3.3log10，在2例HCV基因1b型感染者中，这种作用维持了120小时。所以该药有望成为强效抑制HCV复制的新的联合用药。
专利文献WO2009020828A1公开了BMS-790052化合物和其二盐酸盐、以及它们的合成方法，并公开了BMS-790052二盐酸盐的晶型数据、DSC图、固态核磁共振光图谱和其药物组合物的相关信息。
本发明人重复该文献提供的方法，制备得到了该文献的BMS-790052二盐酸盐。该盐的水中溶解度大于200毫克/毫升，但其水溶液在室温下放置24小时，出现固体析出，溶液变浑浊的现象，经HPLC含量检测，析出固体为BMS-790052游离碱，鉴于该现象，BMS-790052二盐酸盐不适合制备缓释制剂。
因此，本领域仍需要开发能延长药效且适于缓释制剂应用的新的BMS-790052盐及其形态，例如晶型或无定型物，以保证该药在患者体内能够长时间对病毒发挥抑制作用，减少用药次数和提高患者的临床疗效。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供具有有利的缓释效果和更好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用的固态BMS-790052盐及其晶型或无定型物，其中包括BMS-790052的二对甲苯磺酸盐、二苯磺酸盐、一柠檬酸盐、一乙醇酸盐、二扁桃酸盐、二对氯苯磺酸盐、二乙二磺酸盐、二α-酮-戊二酸盐、二1，5-萘二磺酸盐和二2-萘磺酸盐。
本发明的内容之一是提供固态的BMS-790052二对甲苯磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐，是BMS-790052和对甲苯磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入对甲苯磺酸固体，BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂选自酮、醇或其混合物，优选为C3～C4酮、C1～C4醇或其混合物，更优选为丙酮、异丙醇或其混合物。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为25～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为67.6％，理论含量为68.3％。表明所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与对甲苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐为BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°、6.3±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°和21.1±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.1±0.2°、6.3±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°和21.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的一个典型实例具有如图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的TGA图谱显示：120℃之前有约2.0％台阶失重，与含一个水分子失重比例(1.6％)相当，分解温度约为236℃。
所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型DSC图谱显示：80℃之前有一宽吸热峰，80～150℃之间的吸热峰为脱去结合的水分子。
所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二对甲苯磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，室温至40℃真空干燥，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其中所述溶剂选自水、含1％水的酮(V/V)、水饱和的酯、水饱和的醚或其混合物。
优选地，所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述酯为C3～C5酯，优选为乙酸乙酯；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为24～72小时，优选为24～48小时。
优选地，所述干燥时间为8～24小时，优选为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～16mg：1mL。
所述水饱和的酯(或醚)溶剂制备方法为：取等体积的水和酯(或醚)溶剂混合后，剧烈搅拌10分钟，静置分层，取有机层即为水饱和的酯(或醚)溶剂。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二对甲苯磺酸盐及其一水合物晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之二是提供固态的BMS-790052二苯磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二苯磺酸盐，是BMS-790052和苯磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入苯磺酸固体，BMS-790052与苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二苯磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂选自酮、醇或其混合物，优选为C3～C4酮、C1～C4醇或其混合物，更优选为丙酮、异丙醇或其混合物。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为25～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，BMS-790052二苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为70.3％，理论含量为70.1％。表明所述BMS-790052二苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二苯磺酸盐为BMS-790052二苯磺酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.7±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.7±0.2°、7.2±0.2°、9.0±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的一个典型实例具有如图9所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二苯磺酸盐在水中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型。
优选地，所述BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为10～24小时。
优选地，所述BMS-790052二苯磺酸盐与水的质量体积比为15～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二苯磺酸盐及其B晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之三是提供固态的BMS-790052一柠檬酸盐及其无定型物，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052一柠檬酸盐，是BMS-790052和柠檬酸以摩尔比约为1∶1形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052一柠檬酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入柠檬酸固体，BMS-790052与柠檬酸的摩尔用量比为1∶1～1∶1.5，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052一柠檬酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酮，优选为C3～C4酮，更优选为丙酮。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与柠檬酸的摩尔用量比为1∶1～1∶1.1。
经HPLC测定，所述BMS-790052一柠檬酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为83.7％，理论含量为79.4％。表明所述BMS-790052一柠檬酸盐中BMS-790052游离碱与柠檬酸以摩尔比约为1∶1成盐。
优选地，所述BMS-790052一柠檬酸盐为BMS-790052一柠檬酸盐无定型物。
进一步地，所述BMS-790052一柠檬酸盐无定型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本上如图13所示，显示无特征峰。
所述BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的制备方法，包括以下步骤：根据前述制备方法得到的BMS-790052一柠檬酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌，析出固体，得到所述BMS-790052一柠檬酸盐无定型物，其中所述溶剂选自酮、酯、醚或其混合物。
优选地，所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述酯为C3～C5酯，优选为乙酸乙酯；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为24～72小时，优选为24～48小时。
优选地，所述BMS-790052一柠檬酸盐与溶剂的质量体积比为10～50mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052一柠檬酸盐及其无定型物具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之四是提供固态的BMS-790052一乙醇酸盐及其无定型物，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052一乙醇酸盐，是BMS-790052和乙醇酸以摩尔比约为1∶1形成的化合物，其结构如下所示：
所述BMS-790052一乙醇酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入乙醇酸固体，BMS-790052与乙醇酸的摩尔用量比为1∶1～1∶1.5，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052一乙醇酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酯，优选为C3～C5酯，更优选为乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50mg/mL。
优选地，所述BMS-790052与乙醇酸的摩尔用量比为1∶1～1∶1.1。
经HPLC测定，所述BMS-790052一乙醇酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为88.4％，理论含量为90.7％。表明所述BMS-790052一乙醇酸盐中BMS-790052游离碱与乙醇酸以摩尔比约为1∶1成盐。
优选地，所述BMS-790052一乙醇酸盐为BMS-790052一乙醇酸盐无定型物。
进一步地，所述BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图17所示，显示无特征峰。
所述BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，其制备方法包括以下步骤：根据前述制备方法得到的BMS-790052一乙醇酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌，析出固体，得到所述BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，其中所述溶剂选自水、醚或烷烃。
优选地，所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚；所述烷烃为C6～C7烷烃，优选为正庚烷。
优选地，所述BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～48小时，优选为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052一乙醇酸盐与溶剂的质量体积比为10～50mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052一乙醇酸盐及其无定型物具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之五是提供固态的BMS-790052二扁桃酸盐及其无定型物，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二扁桃酸盐，是BMS-790052和扁桃酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二扁桃酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入扁桃酸固体，BMS-790052与扁桃酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二扁桃酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酯，优选为C3～C5酯，更优选为乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与扁桃酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二扁桃酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为67.7％，理论含量为70.9％。表明所述BMS-790052二扁桃酸盐中BMS-790052游离碱与扁桃酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二扁桃酸盐为BMS-790052二扁桃酸盐无定型物。
进一步地，所述BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，其X射线粉末衍射图谱基本上如图21所示，显示无特征峰。
所述BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，其制备方法包括以下步骤：根据前述制备方法得到的BMS-790052二扁桃酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌，析出固体，得到所述BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，其中所述溶剂选自酮、醚或烷烃。
优选地，所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚；所述烷烃为C6～C7烷烃，优选为正庚烷。
优选地，所述BMS-790052二扁桃酸盐无定型物的制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～48小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052二扁桃酸盐与溶剂的质量体积比为10～50mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二扁桃酸盐及其无定型物具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之六是提供固态的BMS-790052二对氯苯磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐，是BMS-790052和对氯苯磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入对氯苯磺酸固体，BMS-790052与对氯苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为醇，优选为C1～C4醇，更优选为乙醇。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选搅拌10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与对氯苯磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为63.8％，理论含量为65.8％。表明所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与对氯苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐为BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.5±0.2°、7.2±0.2°、10.1±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°和20.8±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为3.5±0.2°、7.2±0.2°、10.1±0.2°、10.7±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°和21.4±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的一个典型实例具有如图25所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二对氯苯磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，其中所述溶剂选自水、醚、醇或其混合物。
优选地，所述醇为C1～C3醇，优选为乙醇；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-7900522二对氯苯磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～30mg∶1mL，优选为20～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二对氯苯磺酸盐及其C晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之七是提供固态的BMS-790052二乙二磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二乙二磺酸盐，是BMS-790052和乙二磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二乙二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入乙二磺酸固体，BMS-790052与乙二磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二乙二磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酮，优选为C3～C4酮，更优选为丙酮。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与乙二磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二乙二磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为66.9％，理论含量为66.1％。表明所述BMS-790052二乙二磺酸盐中BMS-790052游离碱与乙二磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二乙二磺酸盐为BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.3±0.2°、11.4±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、20.6±0.2°和22.9±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.4±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.4±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、17.0±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、20.6±0.2°和22.9±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的一个典型实例具有如图29所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二乙二磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，其中所述溶剂选自水、酯、酮、醚或其混合物。
优选地，所述酯为C3～C5酯，优选为乙酸乙酯；所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述醚为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为5～24小时，优选为5～10小时。
优选地，所述BMS-7900522二乙二磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～30mg∶1mL，优选为20～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二乙二磺酸盐及其E晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之八是提供固态的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，是BMS-790052和α-酮-戊二酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入α-酮-戊二酸固体，BMS-790052与α-酮-戊二酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酯，优选为C4～C5酯，更优选为乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与α-酮-戊二酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为68.9％，理论含量为71.7％。表明所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐中BMS-790052游离碱与α-酮-戊二酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐为BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.4±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、14.0±0.2°、14.7±0.2°和19.1±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.4±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、12.0±0.2°、14.0±0.2°、14.7±0.2°、17.7±0.2°、18.3±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°和22.0±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的一个典型实例具有如图33所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐在酮或酯中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型。
优选地，所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮；所述酯为C4～C6酯，优选为乙酸乙酯。
优选地，所述BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为24～72小时，优选为24～48小时。
优选地，所述BMS-7900522二α-酮-戊二酸盐的与溶剂的质量体积比为10～30mg∶1mL，优选为20～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐及其G晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之九是提供固态的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，是BMS-790052和1，5-萘二磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入1，5-萘二磺酸四水合物固体，BMS-790052与1，5-萘二磺酸四水合物的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为醇，优选为C1～C3醇，更优选为异丙醇。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与1，5-萘二磺酸四水合物的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为57.9％，理论含量为56.2％。表明所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐中BMS-790052游离碱与1，5-萘二磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐为BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.7±0.2°、10.7±0.2°、10.9±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°和21.6±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.7±0.2°、10.7±0.2°、10.9±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、22.0±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的一个典型实例具有如图37所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐在醇或酮中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型。
优选地，所述醇为C1～C3醇，优选为乙醇或异丙醇；所述酮为C3～C4酮，优选为丙酮。
优选地，所述BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-7900522二1，5-萘二磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～30mg∶1mL，优选为20～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐及其Nd晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之十是提供固态的BMS-790052二2-萘磺酸盐及其晶型，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052二2-萘磺酸盐，是BMS-790052和2-萘磺酸以摩尔比约为1∶2形成的化合物，其结构式如下所示：
所述BMS-790052二2-萘磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入2-萘磺酸固体，BMS-790052与2-萘磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二2-萘磺酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为醇，优选为C1～C3醇，更优选为异丙醇。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为10～24小时，优选为10～16小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50毫克/毫升。
优选地，所述BMS-790052与2-萘磺酸的摩尔用量比为1∶2～1∶2.2。
经HPLC测定，所述BMS-790052二2-萘磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为60.6％，理论含量为64.0％。表明所述BMS-790052二2-萘磺酸盐中BMS-790052游离碱与2-萘磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
优选地，所述BMS-790052二2-萘磺酸盐为BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.3±0.2°、10.9±0.2°、15.0±0.2°和20.1±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的一个典型实例具有如图41所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法得到的BMS-790052二2-萘磺酸在醇或醚中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型。
优选地，所述醇为C2～C3醇，优选为乙醇或异丙醇；所述醚类溶剂为C4～C6醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的制备方法在室温下进行。
优选地，所述析晶的时间为5～24小时，优选为5～12小时。
优选地，所述BMS-7900522二2-萘磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～30mg∶1mL，优选为20～30mg∶1mL。
与已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型比较，本发明的BMS-790052二2-萘磺酸盐及其Ns晶型具有好的缓释效果和好的水溶液稳定性、适合缓释制剂应用，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。特别是缓释效果和水溶液稳定性，可以避免活性物质以固态形式存在而造成吸收不稳定以及生物利用度低的风险。
本发明的内容之十一是提供固态的BMS-790052三盐酸盐及其无定型物，以及它们的制备方法。
所述BMS-790052三盐酸盐，是BMS-790052和盐酸以摩尔比约为1∶3形成的化合物，其结构如下所示：
所述BMS-790052三盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液体系，加入盐酸，BMS-790052与盐酸的摩尔用量比为1∶3～1∶10，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052三盐酸盐。
优选地，所述可溶溶剂为酯，更优选为C3～C5酯。
优选地，所述制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为3～10小时，更优选为3～5小时。
优选地，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为10～50mg/mL。
优选地，所述BMS-790052与盐酸的摩尔用量比为1∶6～1∶10。
优选地，所用盐酸的浓度范围为0.1～12mol/L，更优选为6～12mol/L。
经HPLC测定，所述BMS-790052三盐酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为87.6％，理论含量为87.1％。表明所述BMS-790052三盐酸盐中BMS-790052游离碱与盐酸以摩尔比约为1∶3成盐。
优选地，所述BMS-790052三盐酸盐为BMS-790052盐酸盐无定型物。
进一步地，所述BMS-790052三盐酸盐无定型物，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本上如图45所示。
所述BMS-790052三盐酸盐无定型物，其制备方法包括以下步骤：根据前述制备方法得到的BMS-790052三盐酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌，析出固体，得到所述BMS-790052三盐酸盐无定型物，其中所述溶剂选自醇、酯或醚。
优选地，所述醇为C2～C3醇，更优选为异丙醇；
优选地，所述酯为C3～C5酯，更优选为乙酸乙酯；
优选地，所述醚为C4～C6醚，更优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述BMS-790052三盐酸盐无定型物的制备方法在室温下进行。
优选地，所述搅拌的时间为8～48小时，更优选为8～16小时。
优选地，所述BMS-790052三盐酸盐与溶剂的质量体积比为10～50mg∶1mL。
本发明的BMS-790052三盐酸盐及其无定型物具有较好的水中溶解度和稳定性，适合湿法制粒及制成口服悬浮液，其制备方法工艺简便，在室温条件下进行常规操作，有利于产品的工业化。
在本发明的过程中，还发现以下BMS-790052盐及其晶型，包括BMS-790052的一对甲苯磺酸盐、一苯磺酸盐、二柠檬酸盐、二乙醇酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、一扁桃酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、一对氯苯磺酸盐、一乙二磺酸盐、一α-酮-戊二酸盐、一1，5-萘二磺酸盐和一2-萘磺酸盐。
所述BMS-790052苹果酸盐，是BMS-790052和苹果酸形成的化合物。
所述BMS-790052苹果酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在丙酮中的溶液，加入苹果酸固体，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052苹果酸盐。
所述BMS-790052丙二酸盐，是BMS-790052和丙二酸形成的化合物。
所述BMS-790052丙二酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入丙二酸，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052丙二酸盐。
所述BMS-790052磷酸盐，是BMS-790052和磷酸形成的化合物。
所述BMS-790052磷酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在乙酸乙酯中的溶液，加入磷酸，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052磷酸盐。
所述BMS-790052硫酸盐，是BMS-790052和硫酸形成的化合物。
所述BMS-790052硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在乙酸乙酯中的溶液，加入硫酸，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052硫酸盐。
所述BMS-790052酒石酸盐，是BMS-790052和酒石酸形成的化合物。
所述BMS-790052酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成BMS-790052在异丙醇中的溶液，加入酒石酸，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052酒石酸盐。
上述各种BMS-790052盐及其晶型的制备方法中，所得BMS-790052盐或其晶型的固体，采用本领域的常规方法进行分离和干燥。所述“分离”，采用本领域的常规方法例如过滤、离心等。过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤。离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为6000转/分钟。所述“干燥”采用本领域的常规方法，例如鼓风干燥、减压干燥等，优选压力小于0.09MPa下的减压干燥。干燥温度为室温～50℃，干燥时间约10～72小时，优选约10～24小时。
对本发明中使用的术语解释如下：
本发明采用“晶浆”结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶固体存在的悬浮液)在溶剂体系中搅拌以析晶。
所述“室温”指10-30℃。
所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。
所述“超声”操作，有利于样品的溶解，具体操作为：将装有溶液或悬浊液的容器置于超声波清洗器中，以20～40Khz的功率进行处理。一般采用40Khz功率超声处理5分钟。
本发明BMS-790052盐或其晶型的制备方法中，起始原料BMS-790052可以商购获得，也可以参照专利文献WO2009020828A1公开的制备方法得到，该文献通过引用的方式并入本申请中。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物或者由本发明方法制备得到的BMS-790052盐或其晶型或无定型物，以及至少一种药学上可接受的载体；其中所述本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物选自BMS-790052二对甲苯磺酸盐、BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸盐、BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸盐、BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型、BMS-790052三盐酸盐、BMS-790052三盐酸盐无定型物、BMS-790052苹果酸盐、BMS-790052丙二酸盐、BMS-790052磷酸盐、BMS-790052硫酸盐或BMS-790052酒石酸盐。此外，所述药物组合物还可以包含BMS-790052的其它可药用的盐、晶型或无定型物，例如已知的BMS-790052二盐酸盐及其晶型。任选地，所述药物组合物还可以包含其它的药物活性成分，包括但不限于其他的抗HCV活性化合物；免疫调节剂，例如干扰素类；其他的抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺；NS5A的其他抑制剂；HCV生命周期中的其他靶标的抑制剂。
本发明所述的药物组合物可为固态或液态；剂型例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；无菌可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂；配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径可以通过口服、肠胃外或通过植入贮库进行给药，所述肠胃外给药包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和损伤区注射或输液技术。若该药物组合物为液态，则本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物在该液体组合物中保持为固体，例如作为悬浮液。
所述药物组合物中药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。在口服片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，还可以加入润滑剂如硬脂酸镁；在口服胶囊剂的情况中，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；当以混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合；如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
所述药物组合物可以采用本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种的其他药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
进一步地，本发明提供本发明所述的BMS-790052二对甲苯磺酸盐、BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸盐、BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸盐、BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型、BMS-790052三盐酸盐、BMS-790052三盐酸盐无定型物、BMS-790052苹果酸盐、BMS-790052丙二酸盐、BMS-790052磷酸盐、BMS-790052硫酸盐或BMS-790052酒石酸盐在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
进一步地，本发明提供一种治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的选自选自本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物或者本发明的含BMS-790052盐或其晶型或无定型物的药物组合物；其中，所述本发明的BMS-790052盐或其晶型或无定型物选自BMS-790052二对甲苯磺酸盐、BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸盐、BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸盐、BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型、BMS-790052三盐酸盐、BMS-790052三盐酸盐无定型物、BMS-790052苹果酸盐、BMS-790052丙二酸盐、BMS-790052磷酸盐、BMS-790052硫酸盐或BMS-790052酒石酸盐。
附图说明
图1根据WO2009020828A1制备的BMS-790052二盐酸盐晶型的XRPD图
图2根据WO2009020828A1制备的BMS-790052二盐酸盐晶型的PLM图
图3根据WO2009020828A1制备的BMS-790052二盐酸盐晶型的TGA图
图4根据WO2009020828A1制备的BMS-790052二盐酸盐晶型的DSC图
图5 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的XRPD图
图6 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的PLM图
图7 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的TGA图
图8 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的DSC图
图9 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的XRPD图
图10 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的PLM图
图11 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的TGA图
图12 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的DSC图
图13 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的XRPD图
图14 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的PLM图
图15 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的TGA图
图16 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的DSC图
图17 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的XRPD图
图18 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的PLM图
图19 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的TGA图
图20 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的DSC图
图21 BMS-790052二扁桃酸盐无定型物的XRPD图
图22 BMS-790052二扁桃酸盐无定型物的PLM图
图23 BMS-790052二扁桃酸盐无定型物的TGA图
图24 BMS-790052二扁桃酸盐无定型物的DSC图
图25 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的XRPD图
图26 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的PLM图
图27 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的TGA图
图28 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的DSC图
图29 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的XRPD图
图30 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的PLM图
图31 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的TGA图
图32 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的DSC图
图33 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的XRPD图
图34 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的PLM图
图35 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的TGA图
图36 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的DSC图
图37 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的XRPD图
图38 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的PLM图
图39 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的TGA图
图40 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的DSC图
图41 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的XRPD图
图42 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的PLM图
图43 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的TGA图
图44 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的DSC图
图45 BMS-790052三盐酸盐无定型物的XRPD图
图46 BMS-790052三盐酸盐无定型物的PLM图
图47 BMS-790052三盐酸盐无定型物的TGA图
图48 BMS-790052三盐酸盐无定型物的DSC图
图49实施例83片剂1～3的累积释放度曲线图
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的盐、晶型和无定型物、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏正光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于铝盘内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃或300℃。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。取5～15mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测方式，以10℃/min升温速度在40mL/min干燥N2保护下将样品从室温升至400℃。
核磁分析(NMR)数据采自于Bruker Ascend Tm 500。通常使用全频激发，谱宽30ppm，单脉冲，30°角激发，扫描16次，数字化正交检测，控温298K。
释放度数据采自于RC806溶出试验仪，溶出方法参考《中国药典2010版》第二部附录X，溶出测定法第一法。参数设置为：转速100转/分钟，实验温度37.0℃，溶出介质的用量500mL，取样时间分别为1小时、6小时和12小时。数据的检测和采集为高效液相分析仪器(HPLC)。释放度筛选指标见表1。
表1释放度筛选指标
高效液相分析(HPLC)数据采自于Waters 2695/2487，仪器控制软件和分析软件是Empower。采用C18色谱柱，150mm×4.6mm，柱温25℃，波长210nm，流速1.0ml/min，进样量5ul，运行时间15min。流动相A为含0.05％三氟乙酸的水，流动相B为乙腈，梯度如表2。
表2 HPLC梯度条件
单冲压片机，压片压力为5MPa，片剂直径为10mm。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
除非特殊注明，在以下实施例中：超声操作采用40Khz功率超声5分钟；搅拌操作以300～900转/分钟进行磁力搅拌；离心操作的速率为6000转/分钟。
制备例1
根据专利文献WO2009020828A1公开的化合物(I)晶种制备方法制备BMS-790052游离碱，作为起始原料，具体操作如下：
将60.0g(105mmol，1当量)4，4’-二(2-((S)-吡咯烷基-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯、38.7g(221mmol，1当量)N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、44.5g(232mmol，2.2当量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、2.89g(21.4mmol，0.2当量)1-羟基苯并三唑加入到300mL乙腈中，搅拌分散后加入73.3mL(420.3mmol，4当量)二异丙基乙胺，在24～30℃下搅拌约18小时。加入60mL水，加热到50℃达约5小时。冷却至室温后，加入320mL乙酸乙酯和300mL水，分离得到有机层用300mL10wt％碳酸氢钠水溶液、300mL水和200mL10wt％氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗产品。利用快速色谱柱法进行提纯(硅胶，0～10％甲醇在二氯甲烷中)，得到BMS-790052游离碱。
核磁氢谱数据：1H NMR(d6-DMSO，500MHz)：0.86(d，6H，J＝6.5Hz)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz)，1.80-2.08(m，6H)，2.08-2.22(s，4H)，3.55(s，6H)，3.81(m，4H)，4.08(t，2H，J＝8.5Hz)，5.10(t，2H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.52(m，2H)，7.66(d，4H，J＝8.0Hz)，7.79(d，4H，J＝8.0Hz)，11.78(s，2H)。
对比例1
根据专利文献WO2009020828A1公开的化合物(I)晶种制备方法制备BMS-790052二盐酸盐，具体操作如下：
20℃下，将BMS-790052游离碱(3.0g)溶于100.0mL异丙醇中。加入无水盐酸乙醇溶液(7.0mL，1.25M浓度)，搅拌反应混合物。向所述溶液中加入甲基叔丁基醚(100.0mL)，所得浆液在40℃～50℃剧烈搅拌12小时。将有结晶析出的浆液冷却至20℃，过滤，固体在20℃风干，得到2.77g BMS-790052二盐酸盐白色结晶固体，产率84.0％。
XRPD图谱如图1所示，显示：该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图2所示，显示：该盐为较小块状颗粒，无规则。
TGA图谱如图3所示，显示：分解温度约为236℃。
DSC图谱如图4所示，显示：熔点为251℃。
室温下，该盐在水中的溶解度大于200毫克/毫升，5分钟粉末溶出大于95％。
与WO2009020828A1公开的BMS-790052二盐酸盐晶型相比，对比例1制备的BMS-790052二盐酸盐样品具有相同或相似的XRPD的2θ特征峰、XRPD图谱和DSC图谱。说明对比例1样品与WO2009020828A1的BMS-790052二盐酸盐具有相同的晶型。
实施例1 BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备
室温下，取500mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL丙酮后超声溶解，加入256mg无水对甲苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时后，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得521mg BMS-790052二对甲苯磺酸盐，产率71.1％。
经HPLC测定，BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为67.6％，理论含量为68.3％。检测结果表明：BMS-790052二对甲苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与对甲苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例2 BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入2.0mL异丙醇后超声溶解，加入23.2mg无水对甲苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时后，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得51.5mg BMS-790052二对甲苯磺酸盐，产率70.3％。
实施例2制备的样品具有与实施例1样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)，说明实施例2样品与实施例1样品是相同的物质。
实施例3 BMS-790052一对甲苯磺酸盐的制备
室温下，取200mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入4mL丙酮后超声溶解，取51.2mg无水对甲苯磺酸，加入0.8mL丙酮后超声溶解，将对甲苯磺酸的丙酮溶液缓慢滴加至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，并搅拌，反应16小时后，有固体析出，过滤，40℃真空干燥16小时，得160mg BMS-790052一对甲苯磺酸盐，产率65.1％。
实施例4 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备
室温下，取320mg本发明制备的BMS-790052二对甲苯磺酸盐，加入20ml水，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得285mgBMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，产率87.6％。
XRPD图谱如图5所示：该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图6所示：该盐为较小颗粒，无规则。
TGA图谱如图7所示：120℃之前有约2.0％台阶失重，与含一个水分子失重比例相当，分解温度约为236℃。
DSC图谱如图8所示：80℃之前有一宽吸热峰，80～150℃之间的吸热峰为脱去结合的水分子。
实施例5 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备
室温下，取80mg本发明制备的BMS-790052二对甲苯磺酸盐，加入8ml含水1％的丙酮(V/V)，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥8小时，得65.6mgBMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，产率80.7％。
实施例6 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备
室温下，取50mg本发明制备的BMS-790052二对甲苯磺酸盐，加入5ml水饱和的乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在室温真空干燥16小时，得42.3mgBMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，产率83.2％。
实施例7 BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备
室温下，取250mg本发明制备的BMS-790052二对甲苯磺酸盐，加入25ml水饱和的甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌72小时，过滤，滤饼在室温真空干燥24小时，得195mgBMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，产率76.7％。
实施例5～7制备的样品具有与实施例4样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例5～7样品与实施例4样品是相同的物质。
实施例8 BMS-790052二苯磺酸盐的制备
室温下，取250.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入5mL丙酮溶解，加入117.5mg苯磺酸至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时后，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得275mg BMS-790052二苯磺酸盐，产率77.0％。
经HPLC测定，BMS-790052二苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为70.3％，理论含量为70.1％。检测结果表明：BMS-790052二苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例9 BMS-790052二苯磺酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入2mL异丙醇溶解，取21.4mg苯磺酸，加入0.2mL异丙醇后超声溶解，将苯磺酸的异丙醇溶液缓慢滴加至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得52.3mg BMS-790052二苯磺酸盐，产率73.3％。
实施例9制备的样品具有与实施例8样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例9样品与实施例8样品是相同的物质。
实施例10 BMS-790052一苯磺酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入2mL异丙醇溶解，取12.7mg苯磺酸，加入0.2mL异丙醇后超声溶解，将苯磺酸的异丙醇溶液缓慢滴加至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，搅拌8小时后析出固体，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得45.1mg BMS-790052一苯磺酸盐，产率74.3％。
实施例11 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的制备
室温下，取180mg本发明制备的BMS-790052二苯磺酸盐，加入12ml水，形成悬浮液。搅拌10小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得153mg BMS-790052二苯磺酸盐B晶型，产率85.0％。
XRPD图谱如图9所示：该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图10所示：该盐为较大块状颗粒，不规则。
TGA图谱如图11所示：200℃之前有约8.0％台阶失重，分解温度约为251℃。
DSC图谱如图12所示：120℃之前有一宽吸热峰，120～180℃之间有一吸热峰。
实施例12 BMS-790052二苯磺酸盐B晶型的制备
室温下，取300mg本发明制备的BMS-790052二苯磺酸盐，加入1ml水，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得272mg BMS-790052二苯磺酸盐B晶型，产率90.7％。
实施例12制备的样品具有与实施例11样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例12样品与实施例11样品是相同的物质。
实施例13 BMS-790052一柠檬酸盐的制备
室温下，取150mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL丙酮溶解，加入43.5mg柠檬酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得150mg BMS-790052一柠檬酸盐，产率79.4％。
经HPLC测定，BMS-790052一柠檬酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为83.7％，理论含量为79.4％。检测结果表明：BMS-790052一柠檬酸盐中BMS-790052游离碱与柠檬酸以摩尔比约为1∶1成盐。
实施例14 BMS-790052一柠檬酸盐的制备
室温下，取250.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入25mL丙酮溶解，加入65mg柠檬酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得226.5mg BMS-790052一柠檬酸盐，产率71.9％。
实施例15 BMS-790052一柠檬酸盐的制备
室温下，取150.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL丁酮溶解，加入58.5mg柠檬酸固体至BMS-790052游离碱的丁酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得146.4mg BMS-790052一柠檬酸盐，产率77.5％。
实施例14、15制备的样品具有与实施例13样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例14、15样品与实施例13样品是相同的物质。
实施例16 BMS-790052二柠檬酸盐的制备
室温下，取100mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入2mL丙酮溶解，取58mg柠檬酸，加入0.8mL丙酮后超声溶解，将柠檬酸的丙酮溶液缓慢滴加至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，搅拌16小时后固体析出，过滤，40℃真空干燥16小时，得116.4mg BMS-790052二柠檬酸盐，产率76.6％。
实施例17 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052一柠檬酸盐，加入3ml丙酮，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得111mgBMS-790052一柠檬酸盐无定型物，产率74％。
XRPD图谱如图13所示，该盐为无定型物。
PLM图谱如图14所示，显示：该盐为较小颗粒，无规则。
TGA图谱如图15所示，显示：100℃之前有约3.4％缓慢失重，分解温度约为131℃。
DSC图谱如图16所示，显示：110℃之前有一宽吸热峰，150℃之后开始分解。
实施例18 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的制备
室温下，取200mg本发明制备的BMS-790052一柠檬酸盐，加入10ml乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得142mgBMS-790052一柠檬酸盐无定型物，产率71％。
实施例19 BMS-790052一柠檬酸盐无定型物的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052一柠檬酸盐，加入15ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌72小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得124.5mgBMS-790052一柠檬酸盐无定型物，产率83％。
实施例18、19制备的样品具有与实施例17样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例18、19样品与实施例17样品是相同的物质。
实施例20 BMS-790052一乙醇酸盐的制备
室温下，取500mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL乙酸乙酯溶解，加入58mg乙醇酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得200mg BMS-790052一乙醇酸盐，产率36.3％。
经HPLC测定，BMS-790052一乙醇酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为88.4％，理论含量为90.7％。检测结果表明：BMS-790052一乙醇酸盐中BMS-790052游离碱与乙醇酸以摩尔比约为1∶1成盐。
实施例21 BMS-790052一乙醇酸盐的制备
室温下，取250mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入25mL乙酸异丙酯溶解，加入25.5mg乙醇酸至BMS-790052游离碱的乙酸异丙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得78mg BMS-790052一乙醇酸盐，产率28.3％。
实施例22 BMS-790052一乙醇酸盐的制备
室温下，取250.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入5mL乙酸乙酯溶解，加入38.5mg乙醇酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得124mg BMS-790052一乙醇酸盐，产率45％。
实施例21、22制备的样品具有与实施例20样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例21、22样品与实施例20样品是相同的物质。
实施例23 BMS-790052二乙醇酸盐的制备
室温下，取450.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入9mL乙酸乙酯溶解，取104.4mg乙醇酸，加入1mL乙酸乙酯后超声溶解，将BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液缓慢滴加至乙醇酸的乙酸乙酯溶液中，搅拌24小时后固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得20.3mg BMS-790052二乙醇酸盐，产率33.7％。
实施例24 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的制备
室温下，取300mg本发明制备的BMS-790052一乙醇酸盐，加入30ml水，形成悬浮液。搅拌16小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得201mg BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，产率67％。
XRPD图谱如图17所示，该盐为无定型物。
PLM图谱如图18所示，显示：该盐较大块状颗粒，无规则。
TGA图谱如图19所示，显示：75℃之前有约2.8％缓慢失重，分解温度约80℃。
DSC图谱如图20所示，显示110℃之前有一宽吸热峰。
实施例25 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的制备
室温下，取180mg本发明制备的BMS-790052一乙醇酸盐，加入3.6ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得158.4mg BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，产率88％。
实施例26 BMS-790052一乙醇酸盐无定型物的制备
室温下，取30mg本发明制备的BMS-790052一乙醇酸盐，加入3ml正庚烷，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥48小时，得23.7mg BMS-790052一乙醇酸盐无定型物，产率79％。
实施例25、26制备的样品具有与实施例24样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例25、26样品与实施例24样品是相同的物质。
实施例27 BMS-790052二扁桃酸盐的制备
室温下，取500.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL乙酸乙酯溶解，加入226mg扁桃酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得604mg BMS-790052的二扁桃酸盐，产率85.6％。
经HPLC测定，BMS-790052二扁桃酸盐中BMS-790052游离碱实际含量为67.7％，理论含量为70.9％。检测结果表明：BMS-790052二扁桃酸盐中BMS-790052游离碱与扁桃酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例28 BMS-790052二扁桃酸盐的制备
室温下，取300.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入30mL乙酸异丙酯溶解，，加入123.6mg扁桃酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸异丙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得352.8mg BMS-790052的二扁桃酸盐，产率83.3％。
实施例29 BMS-790052二扁桃酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入5mL乙酸甲酯溶解，加入30.9mg扁桃酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸甲酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得52.8mg BMS-790052的二扁桃酸盐，产率74.8％。
实施例28、29制备的样品具有与实施例27样品相同或相似的HPLC检测结果。说明实施例28、29样品与实施例27样品是相同的物质。
实施例30 BMS-790052一扁桃酸盐的制备
室温下，取150.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL乙酸乙酯溶解，加入33.9mg扁桃酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，并搅拌，搅拌16小时后有固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得127.2mg BMS-790052的一扁桃酸盐，产率70.3％。
实施例31 BMS-790052二扁桃酸无定型物的制备
室温下，取100mg本发明制备的BMS-790052二扁桃酸盐，加入2ml丙酮，形成悬浮液。搅拌10小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得74mg BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，产率74％。
XRPD图谱如图21所示，该盐为无定型物。
PLM图谱如图22所示，显示：该盐为较大块状颗粒，无规则。
TGA图谱如图23所示，显示：150℃之前有约6.3％缓慢失重，分解温度约为199℃。
DSC图谱如图24所示，显示100℃之前有一宽吸热峰。
实施例32 BMS-790052二扁桃酸无定型物的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052二扁桃酸盐，加入15ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌16小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得117mg BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，产率78％。
实施例33 BMS-790052二扁桃酸无定型物的制备
室温下，取100mg本发明制备的BMS-790052二扁桃酸盐，加入10ml正庚烷，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得85mg BMS-790052二扁桃酸盐无定型物，产率85％。
实施例32、33制备的样品具有与实施例31样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例32、33样品与实施例31样品是相同的物质。
实施例34 BMS-790052二对氯苯磺酸盐的制备
室温下，取650.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入13mL甲醇溶解，加入371.8mg对氯苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的甲醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得56.2mg BMS-790052二对氯苯磺酸盐，产率73.9％。
经HPLC测定，BMS-790052二对氯苯磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为63.8％，理论含量为65.8％。检测结果表明：BMS-790052二对氯苯磺酸盐中BMS-790052游离碱与对氯苯磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例35 BMS-790052二对氯苯磺酸盐的制备
室温下，取200.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱中，加入4mL乙醇溶解，加入99.6mg对氯苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的乙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得217.2mg BMS-790052二对氯苯磺酸盐，产率71.4％。
实施例36 BMS-790052二对氯苯磺酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入5.0mL正丁醇溶解，加入37.4mg对氯苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的正丁醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得52.7mg BMS-790052二对氯苯磺酸盐，产率69.3％。
实施例35、36制备的样品具有与实施例34样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例35、36样品与实施例34样品是相同的物质。
实施例37 BMS-790052一对氯苯磺酸盐的制备
室温下，取150.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL乙醇溶解，加入42.9mg对氯苯磺酸固体至BMS-790052游离碱的乙醇溶液中，并搅拌，搅拌16小时后有固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得102mg BMS-790052一对氯苯磺酸盐，产率54.0％。
实施例38 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的制备
室温下，取210mg本发明制备的BMS-790052二对氯苯磺酸盐，加入7ml乙醇，形成悬浮液。搅拌10小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得172.2mg BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，产率82.0％。
XRPD图谱如图25所示，该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图26所示，显示：该盐为细小颗粒且无规则。
TGA图谱如图27所示，显示：120℃之前有约4.6％的缓慢失重，分解温度约为180℃。
DSC图谱如图28所示，显示：110℃之前有一宽大吸热峰，150～220℃之间有一大吸热峰。
实施例39 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的制备
室温下，取180mg本发明制备的BMS-790052二对氯苯磺酸盐，加入8ml水，形成悬浮液。搅拌16小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得142.2mgBMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，产率79.0％。
实施例40 BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型的制备
室温下，取120mg本发明制备的BMS-790052二对氯苯磺酸盐，加入6ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得84mgBMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型，产率69.7％。
实施例39、40制备的样品具有与实施例38样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例39、40样品与实施例38样品是相同的物质。
实施例41 BMS-790052二乙二磺酸盐的制备
室温下，取750mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入15mL丙酮溶解，加入424.5mg乙二磺酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得903mg BMS-790052二乙二磺酸盐，产率79.5％。
经HPLC测定，BMS-790052二乙二磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为66.9％，理论含量为66.1％。检测结果表明：BMS-790052二乙二磺酸盐中BMS-790052游离碱与乙二磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例42 BMS-790052二乙二磺酸盐的制备
室温下，取200mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入4mL丙酮溶解，加入102.8mg乙二磺酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得230.8mg BMS-790052二乙二磺酸盐，产率76.2％。
实施例43 BMS-790052二乙二磺酸盐的制备
室温下，取300mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入30mL丙酮溶解，加入231mg乙二磺酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得333mg BMS-790052二乙二磺酸盐，产率73.3％。
实施例42、43制备的样品具有与实施例41样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例42、43样品与实施例41样品是相同的物质。
实施例44 BMS-790052一乙二磺酸盐的制备
室温下，取150mg对比例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL丙酮中溶解，加入42.9mg乙二磺酸固体至游离碱的丙酮溶液中，并搅拌，搅拌16小时后有固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得132mg BMS-790052一乙二磺酸盐，产率70％。
实施例45 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备
室温下，取240mg本发明制备的BMS-790052二乙二磺酸盐，加入8ml水，形成悬浮液。搅拌5小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得212mg结晶态BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，产率88.3％。
XRPD分析如图29所示，该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图30所示，显示：该盐为细小颗粒，不规则。
TGA图谱如图31所示，显示：150℃之前有约17.3％的台阶失重，分解温度约为247℃。
DSC图谱如图32所示，显示：150℃之前大量失溶剂，熔点约为249℃。
实施例46 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备
室温下，取210mg本发明制备的BMS-790052二乙二磺酸盐，加入21ml乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌10小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得131.6mgBMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，产率62.7％。
实施例47 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备
室温下，取180mg本发明制备的BMS-790052二乙二磺酸盐，加入6ml丙酮，形成悬浮液。搅拌5小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得133.2mg BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，产率74.0％。
实施例48 BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052二乙二磺酸盐，加入7.5ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得104mg BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型，产率69.3％。
实施例46～48制备的样品具有与实施例45样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例46～48样品与实施例45样品是相同的物质。
实施例49 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐的制备
室温下，取850mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入17mL乙酸乙酯溶解，加入369mgα-酮-戊二酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得962.2mg BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，产率81.2％。
经HPLC测定，BMS-790052二α-酮-戊二酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为68.9％，理论含量为71.7％。检测结果表明：BMS-790052二α-酮-戊二酸盐中BMS-790052游离碱与α-酮-戊二酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例50 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐的制备
室温下，取300mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入30mL乙酸乙酯溶解，加入118.2mgα-酮-戊二酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得330mgBMS-790052二α-酮-戊二酸盐，产率78.9％。
实施例51 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐的制备
室温下，取200mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入4mL乙酸异丙酯溶解，加入118.4mgα-酮-戊二酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸异丙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得210.4mg BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，产率75.5％。
实施例50、51制备的样品具有与实施例49样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例50、51样品与实施例49样品是相同的物质。
实施例52 BMS-790052一α-酮-戊二酸盐的制备
室温下，取150mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL乙酸乙酯溶解，加入32.7mgα-酮-戊二酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得145.5mg BMS-790052一α-酮-戊二酸盐，产率81.0％。
实施例53 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的制备
室温下，取300mg本发明制备的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，加入10ml丙酮，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得254mg BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，产率84.7％。
XRPD分析如图33所示，该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图34所示，显示：该盐为较大颗粒，不规则。
TGA图谱如图35所示，显示：150℃之前有约4.2％的缓慢失重，分解温度约为185℃。
DSC图谱如图36所示，显示：105℃之前有一宽大吸热峰，熔点约为143℃。
实施例54 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的制备
室温下，取240.0mg本发明制备的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，加入12ml乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得194.8mg BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，产率81.2％。
实施例55 BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型的制备
室温下，取120.0mg本发明制备的BMS-790052二α-酮-戊二酸盐，加入12ml乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌72小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得91mgBMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型，产率75.8％。
实施例54、55制备的样品具有与实施例53样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例54、55样品与实施例53样品是相同的物质。
实施例56 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐的制备
室温下，取500mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入50mL异丙醇溶解，加入536mg 1，5-萘二磺酸四水合物固体至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得622mg BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，产率70.0％。
经HPLC测定，BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为57.9％，理论含量为56.2％。检测结果表明：BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐中BMS-790052游离碱与1，5-萘二磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例57 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐的制备
室温下，取300mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入6mL甲醇溶解，加入292.2mg 1，5-萘二磺酸四水合物固体至BMS-790052游离碱的甲醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得350.4mg BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，产率65.6％。
实施例58 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐的制备
室温下，取200mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL乙醇溶解，加入292.4mg 1，5-萘二磺酸四水合物固体至BMS-790052游离碱的乙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得226.4mg BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，产率63.5％。
实施例57、58制备的样品具有与实施例56样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例57、58样品与实施例56样品是相同的物质。
实施例59 BMS-790052一1，5-萘二磺酸盐的制备
室温下，取50.0mg制备例1的BMS-790052游离碱，加入5.0mL异丙醇溶解，加入26.8mg 1，5-萘二磺酸四水合物固体至游离碱的异丙醇溶液中，并搅拌，搅拌16小时后有固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得55.5mg BMS-790052一1，5-萘二磺酸盐，产率79.8％。
实施例60 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的制备
室温下，取360.0mg本发明制备的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，加入12ml乙醇，形成悬浮液。搅拌10小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得308.4mg结晶态BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，产率85.7％。
XRPD分析如图37所示，该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图38所示，显示：该盐为较大块状颗粒，不规则。
TGA图谱如图39所示，显示：150℃之前有约10.8％的缓慢失重，分解温度为312℃。
DSC图谱如图40所示，显示：150℃之前有一宽大吸热峰，熔点为257℃。
实施例61 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，加入7.5ml异丙醇，形成悬浮液。搅拌16小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得119.5mgBMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，产率79.7％。
实施例62 BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型的制备
室温下，取60.0mg本发明制备的BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐，加入6.0ml丙酮，形成悬浮液。搅拌24小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得49.5mgBMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型，产率82.5％。
实施例61、62制备的样品具有与实施例60样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例61、62样品与实施例60样品是相同的物质。
实施例63 BMS-790052二2-萘磺酸盐的制备
室温下，取600mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入60mL异丙醇溶解，加入372mg 2-萘磺酸固体至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得BMS-790052二2-萘磺酸盐700mg，产率74.7％。
经HPLC测定，BMS-790052二2-萘磺酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为60.6％，理论含量为64.0％。检测结果表明：BMS-790052二2-萘磺酸盐中BMS-790052游离碱与2-萘磺酸以摩尔比约为1∶2成盐。
实施例64 BMS-790052二2-萘磺酸盐的制备
室温下，取350mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入7mL甲醇溶解，加入197.4mg2-萘磺酸固体至BMS-790052游离碱的甲醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得BMS-790052二2-萘磺酸盐385mg，产率70.4％。
实施例65 BMS-790052二2-萘磺酸盐的制备
室温下，取250mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入12.5mL乙醇溶解，加入211.5mg 2-萘磺酸固体至BMS-790052游离碱的乙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌24小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得BMS-790052二2-萘磺酸盐261.5mg，产率66.9％。
实施例64、65制备的样品具有与实施例63样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例64、65样品与实施例63样品是相同的物质。
实施例66 BMS-790052一2-萘磺酸盐的制备
室温下，取50mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入3mL异丙醇溶解，加入15.5mg 2-萘磺酸固体至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，并搅拌，搅拌12小时后有固体析出，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得BMS-790052一2-萘磺酸盐43.7mg，产率68.2％。
实施例67 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的制备
室温下，取300mg本发明制备的BMS-790052二2-萘二磺酸盐，加入10ml乙醇，形成悬浮液，搅拌5小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得257.5mgBMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型，产率85.8％。
XRPD图谱如图41所示，该盐为结晶态固体。
PLM图谱如图42所示，显示：该盐为较大块状颗粒，不规则。
TGA图谱如图43所示，显示：150℃之前有约10.7％的缓慢失重，分解温度为308℃。
DSC图谱如图44所示，显示：120℃之前有一宽大吸热峰，120～200℃有一宽大吸热峰。
实施例68 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的制备
室温下，取180mg本发明制备的BMS-790052二2-萘二磺酸盐，加入9ml异丙醇，形成悬浮液，搅拌12小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得146.4mgBMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型，产率81.3％。
实施例69 BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型的制备
室温下，取150mg本发明制备的BMS-790052二2-萘二磺酸盐，加入15ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液，搅拌24小时，过滤，滤饼在30℃真空干燥16小时，得115mgBMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型，产率76.7％。
实施例68、69制备的样品具有与实施例67样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例68、69样品与实施例67样品是相同的物质。
实施例70 BMS-790052三盐酸盐的制备
室温下，取500.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL乙酸乙酯溶解，加入0.56mL 12mol/L的浓盐酸至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌3小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得485.8mg BMS-790052三盐酸盐，产率84.6％。
经HPLC测定，BMS-790052三盐酸盐中BMS-790052游离碱的实际含量为87.6％，理论含量为87.1％。检测结果表明：BMS-790052三盐酸盐中BMS-790052游离碱与盐酸以摩尔比约为1∶3成盐。
实施例71 BMS-790052三盐酸盐的制备
室温下，取250.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入25mL乙酸异丙酯溶解，加入10mL 0.1mol/L的盐酸至BMS-790052游离碱的乙酸异丙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌10小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得233.5mg BMS-790052三盐酸盐，产率81.4％。
实施例72 BMS-790052三盐酸盐的制备
室温下，取450.0mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入9mL乙酸乙酯溶解，加入0.61mL 6mol/L盐酸至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌5小时后，过滤，40℃真空干燥16小时，得427.6mg BMS-790052三盐酸盐，产率82.8％。
实施例71、72制备的样品具有与实施例70样品相同或相似的HPLC检测结果(未示出)。说明实施例71、72样品与实施例70样品是相同的物质。
实施例73 BMS-790052三盐酸盐无定型物的制备
室温下，取400mg本发明制备的BMS-790052三盐酸盐，加入8ml异丙醇，形成悬浮液。搅拌8小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得379.3mg BMS-790052三盐酸盐无定型物，产率94.8％。
XRPD图谱如图45所示，该盐为无定型物。
PLM图谱如图46所示，显示：该盐细小颗粒，无规则。
TGA图谱如图47所示，显示：100℃之前有约5.1％缓慢失重，分解温度约为171℃。
DSC图谱如图48所示，显示：140℃之前有一宽吸热峰。
实施例74 BMS-790052三盐酸盐无定型物的制备
室温下，取200mg本发明制备的BMS-790052三盐酸盐，加入5ml乙酸乙酯，形成悬浮液。搅拌16小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得185.4mg BMS-790052三盐酸盐无定型物，产率92.7％。
实施例75 BMS-790052三盐酸盐无定型物的制备
室温下，取300mg本发明制备的BMS-790052三盐酸盐，加入30ml甲基叔丁基醚，形成悬浮液。搅拌48小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥16小时，得256.4mg BMS-790052三盐酸盐无定型物，产率85.5％。
实施例74、75制备的样品具有与实施例73样品相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例74、75样品与实施例73样品是相同的物质。
实施例76 BMS-790052苹果酸盐的制备
室温下，取240mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入4.8mL丙酮溶解，加入96mg苹果酸固体至BMS-790052游离碱的丙酮溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌8小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得250mg BMS-790052苹果酸盐。
实施例77 BMS-790052丙二酸盐的制备
室温下，取500mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入10mL乙酸乙酯溶解，加入78mg丙二酸固体至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得483mg BMS-790052丙二酸盐。
实施例78 BMS-790052磷酸盐的制备
取300mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入6mL乙酸乙酯溶解，加入87.6mg85％的磷酸至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌0.5小时后过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得266.4mg BMS-790052磷酸盐。
实施例79 BMS-790052硫酸盐的制备
取280mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入5.6mL乙酸乙酯溶解，加入81.8mg98％的硫酸至BMS-790052游离碱的乙酸乙酯溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌0.5小时后，过滤，滤饼40℃真空干燥16小时，得270.5mg BMS-790052硫酸盐。
实施例80 BMS-790052酒石酸盐的制备
取320mg制备例1制备的BMS-790052游离碱，加入19.2mL异丙醇溶解，加入20.4mg酒石酸固体至BMS-790052游离碱的异丙醇溶液中，形成浆液并搅拌，搅拌16小时，过滤，滤饼30℃真空干燥16小时，得293mg BMS-790052酒石酸盐。
实施例81片剂配方及其制备
本发明的片剂配方见表3和表4。
表3片剂配方一
片剂配方一的制备方法：取处方量的API、羟丙甲纤维素(K4M)、预胶化淀粉、一水乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀后置于压片机中压片。
表4片剂配方二
片剂配方二的制备方法：取处方量的API、羟丙甲纤维素(E5)、一水乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀后置于压片机中压片。
实施例82溶出液的稳定性试验
以水为溶出介质，溶出试验仪的参数设置为温度37.0℃、转速100转/分钟，将实施例81制备的各片剂分别置于500mL水中，于1小时、6小时和12小时进行溶出液的取样。溶出液样品经0.45μm滤膜过滤后，在室温下放置24小时，每组配方的片剂平行做3个，观察溶出液的稳定性情况。
试验结果为：片剂3(含已知的BMS-790052二盐酸盐晶型)和片剂2(含BMS-790052硫酸盐)的溶出液样品溶液均变浑浊，浑浊液离心后固体HPLC含量测定确认为BMS-790052游离碱；而片剂1和4～12(分别含本发明的BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型和BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型)的溶出液澄清，未观察到浑浊现象。
试验结果表明：与由已知BMS-790052二盐酸盐晶型制备的片剂相比，由本发明BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型和BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型制备的片剂，其水溶液的稳定性高，适合药物制剂应用。
实施例83片剂的累积释放度试验
以模拟胃液为溶出介质，溶出试验仪的参数设置为温度37.0℃、转速100转/分钟，将实施例81制备的片剂1～12分别置于500mL模拟胃液中，于1小时、6小时和12小时进行溶出液的取样。HPLC检测溶出液样品的溶出药物浓度(μg/ml)，再以该片剂中BMS-790052游离碱理论100％释放浓度30μg/ml为标准，计算该片剂在取样点的累积释放度(％)，每组配方的片剂做6个平行样。
片剂1～3的累积释放度数据见表5。
片剂1～3的累积释放度曲线见图49。通过表5和图49的累积释放度结果与表1释放度筛选指标对照，可以看出，在模拟胃液中，片剂3(含已知的BMS-790052二盐酸盐晶型)与片剂2(含BMS-790052硫酸盐)溶出过快，在6小时的累积释放度已达85％以上，未能达到缓释效果，而片剂1(含本发明的BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型)则能达到缓释效果，适合缓释制剂应用。
同样地，通过片剂4～12的累积释放度试验，片剂4～12的累积释放度数据见表5。表明，片剂4～12(分别含本发明的BMS-790052二苯磺酸盐B晶型、BMS-790052一柠檬酸盐无定型物、BMS-790052一乙醇酸盐无定型物、BMS-790052二扁桃酸盐无定型物、BMS-790052二对氯苯磺酸盐C晶型、BMS-790052二乙二磺酸盐E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸盐G晶型、BMS-790052二1，5-萘二磺酸盐Nd晶型和BMS-790052二2-萘磺酸盐Ns晶型)均能达到缓释效果，均适合缓释制剂应用。
表5片剂1～12的累积释放度
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (25)
1.结构式如下式的BMS-790052二对甲苯磺酸盐的一水合物晶型：
其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.1±0.2°、6.3±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14..6±0.2°、15.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°和21.1±0.2°。
2.根据权利要求1所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
3.权利要求1～2中任一项所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：将BMS-790052二对甲苯磺酸盐在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，室温至40℃真空干燥，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，其中所述溶剂选自水、含1％水的酮(V/V)、水饱和的酯、水饱和的醚或其混合物；其中，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐是根据以下制备方法得到的，包括：形成BMS-790052在可溶溶剂中的溶液，加入对甲苯磺酸固体，BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1:2～1:3，混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得到所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酮为C3～C4酮。
5.根据权利要求4所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酮为丙酮。
6.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酯为C3～C5酯。
7.根据权利要求6所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述酯为乙酸乙酯。
8.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述醚为C4～C6醚。
9.根据权利要求8所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述醚为甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法在室温下进行。
11.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述析晶的时间为24～72小时。
12.根据权利要求11所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述析晶时间为24～48小时。
13.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述干燥时间为8～24小时。
14.根据权利要求13所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述干燥时间为8～16小时。
15.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐与溶剂的质量体积比为10～16mg：1mL。
16.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述可溶溶剂选自酮、醇或其混合物。
17.根据权利要求16所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述可溶溶剂为C3～C4酮、C1～C4醇或其混合物。
18.根据权利要求17所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述可溶溶剂为丙酮、异丙醇或其混合物。
19.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备方法在室温下进行。
20.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐的制备方法中搅拌的时间为8～16小时。
21.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052在可溶溶剂中的浓度为25～50毫克/毫升。
22.根据权利要求3所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型的制备方法，所述BMS-790052与对甲苯磺酸的摩尔用量比为1:2～1:2.2。
23.一种药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的药物活性组分选自权利要求1～2中任一项所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，以及至少一种药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自具有缓释作用的片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂或乳剂。
25.权利要求1～2中任一项所述BMS-790052二对甲苯磺酸盐一水合物晶型，在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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