CN108675998B - 一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物 - Google Patents

一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物，即：N‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑{4‑[7‑(4‑{2‑[(2S)‑1‑[(2S)‑2‑[(甲氧基羰基)氨基]‑3‑甲基丁酰基]吡咯烷‑2‑基]‑1H‑咪唑‑4‑基}苯基)‑2H‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑基]‑1H‑咪唑‑2‑基}吡咯烷‑1‑基]‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型，以及包含所述晶型的药物组合物，和使用该晶型在治疗丙型肝炎病毒药物中的运用。

Description

一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物
技术领域
本发明涉及一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物，即： N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2- 基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型，以及包含所述晶型的药物组合物，和使用该晶型在治疗丙型肝炎病毒药物中的运用，属于药物化学领域。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新的感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8％)。慢性肝病在美国成人死亡诱因中排第十位，并且每年引起约25,000人死亡，或为全部死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死亡。HCV- 相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。
在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治疗效果中已看出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的(pegylated)IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40％至50％的患者治疗失败，即，他们是无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其中所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝衰竭。
慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANES III)的数据表明，从20世纪60年代末期到20世纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750,000增加至超过3百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝硬化危险逐渐增加，因此这将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化相关的发病率和死亡率大幅度增加。
HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结构蛋白(NS2、 NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。认为第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3 连接处裂解。认为第二病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3 蛋白酶”)。认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点)处介导所有的后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进 NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复合体形成可能是NS3- 介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和RNA解旋酶活性。认为NS5B是参与HCV RNA复制的RNA- 依赖性RNA聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物可能对治疗HCV是有用的。
发明内容
化合物N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基 -1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐是一种用于抗丙肝病毒的的NS5A抑制剂，在本文中被称为式(II)化合物，本发明提供了式(II)化合物的一种结晶型物，在本文中被称为晶型H。
获得式(II)化合物的晶型存在极大的困难，本发明技术人员在对式(II)的化合物进行晶型筛选时，通过使用大量的溶剂及其溶剂组合、以及不同的结晶方法进行尝试，都可以获得无定型形式的式(II)化合物，却未能获得有效的结晶。
令人意外地，本发明技术人员在对溶解有式(II)化合物的甲醇溶液进行加热回流时，回流过程中发现有大量的固体析出，并将这种固体进行分离，精制，得到了本发明式(II)化合物的晶型，即晶型H。
本发明式(II)化合物的晶型H，其能够提供更低的吸湿性，及在杂质控制方面优良的表现。
可以使用各种技术表征式(II)化合物的晶型H，所述技术的操作是本领域普通技术人员所熟知的。表征方法的实例包括但不限于单晶X射线衍射、粉末X射线衍射、模拟粉末X 射线图、，差示扫描量热发、固态13C NMR、拉曼光谱、红外光谱、吸湿等温线、热解重量分析和热台技术。
一种表征晶体结构的方法是粉末X射线衍射分析，其中将衍射分布图与代表纯粉末材料的模拟图相比较，两者均在相同分析温度下进行，和将目标晶型的测量以一系列2θ值表征。
本领域普通技术人员应当理解获的X射线衍射图可能具有测量误差，其取决于使用的测量条件。特别低，一般已知X射线衍射图的强度可以根据使用的测量条件而波动，应当进一步理解相对强度也可根据实验条件变化，因此，不应当考虑强度的精确次序。另外，常规X 射线衍射图衍射角的测量误差典型地为约5％或更小，这样的测量误差程度应当与上述衍射角相关联而加以考虑。因此，应当理解本公开的晶型不限于提供与本文公开附图描述的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶型。提供与附图公开的基本相同的X射线衍射图、DSC 热分析图的任何晶型都落在本公开范围之内。确定X射线衍射图基本相同的能力在本领域技术人员的能力范围内。
本发明所述式(II)化合物晶型H，所述晶型粉末X-射线衍射包含的如下特征峰(±0.2 度)：8.527、9.650、13.942、15.498、19.305、22.337、23.115、24.452、24.952和31.354的2θ值处。
进一步，本发明所述的式(II)化合物的晶型H，具有基本与图1所述X-射线衍射粉末相同的吸收图谱。
进一步地，本发明所述式(II)化合物的晶型H，在232-279℃范围内开始出现吸热分解的熔融体(图2所示)。
本发明再一方面，提供了一种药物组合物，其包含下式化合物的基本上纯的晶型H：
和药学上可接受的载体或稀释剂，其中基本上纯的晶型H具有至少95重量％的纯度，优选为具有至少96重量％的纯度，更优选为为具有至少97重量％的纯度，甚至具有至少98重量％的纯度，更优选为具有至少99重量％的纯度，如99.5重量％的纯度。
在这些组合物中，活性成分，即，式(II)化合物的晶型H，典型地占该组合物重量的0.1％至99.9％，并且经常占约5％至95％。在一些情况中，所述制剂的pH值可以用药学上可接受的调节剂(例如碳酸钙和氧化镁)调解，以提高所配置的化合物或其递送形式的稳定性。本发明公开内容的多晶型物的制剂还可以含有用于提高吸收和生物利用度的添加剂。
本发明公开内容的药物组合物可以通过口服、胃肠外或通过植入贮库进行给药。如再次使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和损伤区注射或输液技术。
药物组合物可以以无菌可注射制剂的形式，例如，以无菌可注射含水或含油悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配置这种悬浮液。关于这些化合物的制备细节是本领域熟练技术人员已知的。
当口服给药时，本发明公开内容的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药，所述剂型包括，但不限于，胶囊、片剂和含水混悬液和溶液。在口服运用片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉。当含水混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
用于上述组合物的其它适宜载体可以在标准药物教课书中找到，例如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995中。本领域技术人员已知所述公开内容的关于药物组合物的适宜递送形式的设计和制备的更多细节。
本发明的再一方面，还提供了一种包含本发明式(II)化合物的晶型H和至少一种其它具有抗HCV活性的化合物形成的组合。
本发明的再一方面，提供了本发明所述式(II)化合物的晶型H，或包含晶型H的组合物，在制备具有治疗HCV感染的药物中的运用。
在用于预防和/或治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，本发明公开内容中的化合物的剂量水平典型地在约0.05至约100毫克每千克(mg/kg)体重每日，更具体地说，在约0.1至约 50mg/kg体重每日。典型地，本发明公开内容中的药物组合物可以每天给药约1次-约3次，或者作为连续输液的形式给药。这样的给药可以作为慢性或急性疗法使用。可以与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的数量将随所治疗的宿主和具体的给药方式而改变。
本发明公开内容中的组合物包括本发明公开内容中的多晶型物和一种或多种其它治疗剂或预防剂的联合使用，所述化合物和其它药剂两者通常都以在单一治疗方案中常规所给予的剂量的约10％至100％的剂量水平存在，更优选地以约10％至80％的剂量水平存在。可以在给予本发明公开内容中的多晶型物之前、之后或同时给予一种或多种其它的药剂。
当所述多晶型物语药学上可接受的载体一起配制式，所得组合物可以体内给予哺乳动物，例如人，以抑制NS5A或治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗还可以使用本发明公开内容中的多晶型物与药剂的联合来实现，所述药剂包括，但不局限于：免疫调节剂，如干扰素；其它抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺；NS5A的其它抑制剂；HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点；或其组合。其它药剂可以与本发明公开内容中的多晶型物联合以产生一种单一剂型。或者，这些其它的试剂可以以多剂型的一部分分别给予哺乳动物。优选地，其它抑制HCV的药物为sofosbuvir。
本发明的还一方面，提供了一种制备下式化合物的晶型H的方法，
所述方法包括，将基本上纯的具有式(I)结构的化合物(本文中称为化合物(I))，
加入溶剂使其溶解，过滤，滤液滴加盐酸或含盐酸的相应溶剂，升温回流，析出结晶，冷却，过滤，洗涤，干燥得晶型H，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或二甲基乙酰胺。
具体地，制备本发明式(II)化合物晶型的方法，可以是：取纯的具有结构I的化合物，加入2～4倍量(g/g)的甲醇使其溶解，过滤，滤液滴缓慢加盐酸或盐酸甲醇溶液，搅拌均匀，升温至60-65℃，回流搅拌，析出结晶，反应液自然降温，继续析出结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤得，滤饼干燥得晶型H。
在此所使用的术语“药学上可接受的”是指对应于合理收益/风险比的那些化合物、组合物和/或剂型，其在正确医学判断的范围内，适合与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它疑难并发症。
在此所使用的术语“纯的”是指单一化合物的纯度大于约90％，优选地纯度大于95％，如 96％、97％、98％，更优选地是指纯度大于99％。
在此所使用的术语“治疗有效量”意包括化合物(II)的晶型的数量，当单独或联合给药治疗丙型肝炎时，该数量是有效的。化合物(II)的晶型及其药物组合物可以用于治疗丙型肝炎。
另一方面，本发明涉及一种制品或药盒，包含容器和包装插页，其中所述容器中转悠本发明所述的具有结晶形式的式II结构的化合物，或包含结晶形式的式II结构化合物的组合物，所述包装插页上载有药物的使用说明书。在一个优选的实施方案中，该制品或药盒进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗HCV病毒感染的其它抗病毒药物。在一个优选的实施方案中，所述其它药物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、 NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素，更优选为NS5B聚合酶抑制剂，最优选为sofosbuvir。
附图说明
图1为式(II)化合物晶型H粉末X-射线衍射图谱。
图2为式(II)化合物DSC图谱。
具体实施方式
实施例1式(I)化合物N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基} 吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯的制备(依照CN102791687B中所公开的方法)
步骤1
向4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(I-VIh,1.3g,5.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液加入Cs2CO3 (3.5g,11.0mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物加入CH2I2(2.2g,8.1mmol)并在70℃搅拌混合物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc＝4:1)以提供黄色固体形式的化合物I-IXa (700mg,产率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,2H),4.32 (q,2H),1.30(t,3H)。
步骤2
向化合物I-IXa(700mg,2.6mmol)的甲苯(15.0mL)溶液加入EtOH(3.0mL)、aq.Na2CO3 (2.0M,1.5mL)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，在氮气氛下搅拌混合物10分钟，然后加入 Pd(Ph3P)4(90mg,0.08mmol)并用氮气吹扫烧瓶三次。在80℃搅拌混合物10小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc＝6:1)以提供黄色固体形式的化合物I-IXb(560mg,产率59％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,2H),7.60(d,2H),7.46(d,1H),6.92(d,1H),6.15(s,2H), 3.86(q,3H),1.38(t,3H)。
步骤3
向化合物I-IXb(560mg,1.7mmol)的THF(10.0mL)溶液加入LiOH的水溶液(2.0M,8.0 mL,16.0mmol)，并在室温下搅拌混合物17小时。除去溶剂并用aq.HCl(2.0M)将混合物的 pH值调节至2。通过过滤收集固体并用水洗涤并干燥以得到白色固体形式的化合物I-IXc(460 mg,产率95％)。
步骤4
回流化合物I-IXc(350mg,1.2mmol)和SOCl2(5.0mL)的混合物2小时。在减压下除去过量的SOCl2。用甲苯(5mL)三次共蒸发残留物以得到白色固体形式的化合物I-IXd(358mg,93％产率)。
步骤5
将化合物I-IXd(353mg,1.1mmol)溶于无水DCM(10mL)，并在-10℃将其滴加入TMSCH2N2(2.0M,4.0mL,8.0mmol)的无水DCM(4.0mL)溶液中。添加后，在0℃搅拌反应混合物1小时，然后在-10℃向该溶液滴加HBr水溶液(47％)(4.0mL)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。将混合物升至室温并搅拌另外30分钟，并用乙酸乙酯稀释并用水、饱和aq. NaHCO3和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥溶剂并除去溶剂以得到黄色固体形式的化合物 I-IXe(370mg,产率74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(dd,2H),7.64-7.62(dd,2H), 7.44(d,1H),6.94(d,1H),6.16(s,2H),4.58(s,2H),4.46(s,2H)。
步骤6
向化合物I-IIh(546mg,2.0mmol)和化合物I-IXe(350mg,0.78mmol)的THF(8.0mL)混合物滴加DIEA(520mg,4.0mmol)并在室温下搅拌混合物12小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用aq.HCl(1.0M)、水和盐水洗涤。除去溶剂并通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:DCM:甲醇＝15:1)以得到黄色固体形式的化合物I-IXf(210mg,产率41％)。MS(ESI)m /z(M+H)+823。
步骤7
向化合物I-IXf(250mg,0.31mmol)的甲苯(10.0mL)溶液加入NH4OAc(4.0g,50mmol)并回流混合物16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并通过制备 HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物I(43.5mg,产率20％)。MS(ESI)m/z (M+H)+783.4。
实施例2式(II )化合物N-[(2S)-1-[(2S)-2-{4-[7-(4-{2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-2H-1,3-苯并二恶茂-4-基]-1H-咪唑-2-基} 吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐的制备
室温下，向20L瓶中依次加入结构式I的纯品(800g，1.0eq)和乙酸乙酯(8L)的溶液搅拌。向体系中滴加浓度约11.2％的HCl/乙酸乙酯溶液(839g)，控制体系温度15℃～25℃，搅拌3个小时以上，停止反应，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(2L)洗涤，滤饼控温40～60℃下烘料，取样检测直至乙酸乙酯残留＜0.5％，(约烘料73小时左右)，得结构式II的化合物，类白色固体粉末或颗粒，774g，HPLC纯度：98.65％，产率：88.5％，测试XRPD为无定型。
实施例3对式(II)化合物用不同结晶方法进行晶型筛选
1、缓慢挥发结晶
各自称量约10mg具有结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入约0.5-1.25mL下述溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液，所得溶液在室温条件下缓慢挥发，溶剂挥发后得到的固体测试XRPD，结果见表1，挥发结晶实验中所得固体均为无定型，没有得到新的其它晶型。
实验序号 所用溶剂 温度 获得固体
805301-14-A1 H2O RT 无定形
805301-14-A2 MeoH RT 无定形
805301-14-A3 EtOH RT 无定形
805301-14-A4 IPA RT N/A*
805301-14-A5 Acetic acid RT 无定形
805301-14-A6 DMSO RT 无定形
805301-14-A7 DMAc RT 无定形
805301-14-A8 NMP RT 无定形
805301-14-A9 ACN/H2O 1/1 RT 无定形
805301-14-A10 Acetone/H2O 1/1 RT 无定形
805301-14-A11 THF/MeOH 1/1 RT 无定形
805301-14-A12 EtOAc/MeOH 1/1 RT 无定形
805301-14-A13 MTBE/Acetic acid 1/1 RT 无定形
805301-14-A14 Heptane/Acetic acid 1/1 RT 无定形
805301-14-A15 1’4-Dioxane/DMAc 1/1 RT 无定形
805301-14-A16 Toluene/DMAc 1/1 RT 无定形
N/A*：无固体析出
2、悬浮搅拌实验
称量约10mg结构式II的纯品至1.5mL玻璃瓶中，分别加入0.5mL下述溶剂，室温(RT) 和50℃条件下搅拌一天，离心分离固体并测试XRPD，悬浮搅拌实验中共发现了3种晶型，分别命名晶型A，晶型B，晶型C。
RT-50℃*：在室温下搅拌1天变澄清，又继续在50℃搅拌1天得到
3、缓慢降温实验
称量约15mg结构式II的纯品至1.5mL玻璃瓶中，分别加入0.5mL下述溶解，在50℃平衡30分钟后降温3天至5℃，再在室温下缓慢挥发得到固体，并测试XRPD，实验中未发现新的晶型，均为无定型产物。
N/A*：无固体析出
4、湿度诱导实验
称量约15mg结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，放置于恒定湿度(湿度分别设定32％、 57％、75％、97％)的容器内，室温储存6天，所得固体测试XRPD，未发现新的晶型，得到的为无定型固体。
实验序号 湿度条件 存储时间 获得固体
805301-15-A1 32.8％RH 6天 无定形
805301-15-A2 57.6％RH 6天 无定形
805301-15-A3 75.3％RH 6天 无定形
805301-15-A4 97.3％RH 6天 无定形
5、反溶剂添加结晶实验
称量约15mg结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.2mL如下正溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇，使固体完全溶剂，再相应分别滴加如下反溶剂0.2-2ML：丙酮、丙酮、乙酸乙酯，如果有沉淀析出，分离沉淀并测试XRPD，如果未析出沉淀，在室温条件下快速挥发，实验中所得均为无定型固体，未发现新的晶型。
实验序号 正溶剂 反溶剂 获得固体
805301-17-A1 H2O ACN N/A*
805301-17-A2 NMP ACN 无定形
805301-17-A3 MeOH Acetone 无定形
805301-17-A4 EtOH Acetone 无定形
805301-17-A5 IPA EtOAc 无定形
805301-17-A6 DMSO EtOAc 无定形
805301-17-A7 Acetic acid Heptane 无定形
805301-17-A8 DMAc Heptane 无定形
805301-28-A1 IPA MTBE 无定形
805301-28-A2 IPA IPE 无定形
N/A*：无固体析出
6、正向反溶剂添加实验
称量15mg结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.2mL如下所示的正溶剂，使固体完全溶解，将以上澄清溶液滴加至预先放置于5℃冰箱1-2小时的反溶剂，如果有沉淀析出，将沉淀分离并测试XRPD，如果未有沉淀析出，在室温条件下快速挥发，实验中未得到晶型。
7、缓慢降温单晶培养实验
称量5mg结构式II的纯品至3mL玻璃瓶中，分别加入0.5-1.25mL不同溶剂，确保样品完全溶解得到澄清溶液过滤到4mL玻璃瓶中，所得的溶液在50℃平衡30分钟后降温3天降至5℃，无固体析出的在在室温条件下缓慢挥发，实验结果表明：MeOH/THF(1:5)、 MeOH/IPAc(1:5)、EtOH/THF(1：5)、MeOH/Tolene(1:5)、Etoh/Tolueen(1:5)、IPA/Toluene (1:2)、IPA/Heptane(1:2)、IPA/IPAc(1:2)、IPA/DCM(1:2)、EtOH/Heptane(1：8或1:9) 中均未得到结晶状固体。
实施例4式(II)化合物晶型H的获得
(1)向100mL三口瓶中，加入约7g结构式I的纯品，16.8g甲醇，搅拌溶清后过滤，过滤完成后滤液转入100mL三口瓶中，氮气置换3遍，然后缓慢滴加(控制时间约10分钟左右)滴加2.8g盐酸甲醇溶液(盐酸甲醇溶液浓度为32％-38％)，无需控制温度，滴加完后溶液为澄清溶液。
(2)盐酸甲醇溶液滴加完毕后，将溶液温度升至60-65℃回流，回流时间约为2h左右，溶液中有大量白色固体析出。
(3)将回流后的伴有白色固体析出的溶液关闭加热，缓慢滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，先自然降温搅拌，至室温后，在降温至10±5℃，搅拌约20min，过滤，滤饼转移至100mL三口瓶中，乙酸乙酯(约24.5g)20±5℃搅拌打浆约30min，重复打浆一次，抽滤，得白色固体。
或步骤(3)也可以为：将回流后的伴有白色固体析出的溶液关闭加热，自然降温至溶液温度为10-20℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯泡洗两次(每次约24.5g)，得白色固体。
(4)白色固体在温度35±5℃、真空度为≤-0.080MPa下减压干燥24h，得白色或类白色粉末固体，即为晶型H，X-射线衍射主要包含的如下特征峰(±0.2度)：8.527、9.650、13.942、15.498、19.305、22.337、23.115、24.452、24.952和31.354的2θ值处，在232-279℃范围内开始出现吸热分解的熔融体。具体粉末X-射线衍射图谱及DSC图谱分别如图1和 2所示。
依据不同处理条件，最终晶型H的收率范围大约在65.0％％-85.0％。
实施例5晶型稳定性试验研究
分别考察高温(60℃)、高湿(92.5％±5％)、光照(4500±500)lx，分别在第5天、第10天和第30天，检测晶型H和无定型的形状、水分、有关物质(包括杂质A、杂质B、杂质C和总杂)及含量，结果见表1。
试验结果表明：在高温、高湿和强光照射下，性状与0天数据结果比较，晶型H和无定型均未见明显变化。而对于杂质A，晶型H在高温、高湿及强光照射下也基本稳定，30天后未见杂质A含量的提高，总杂也未见提高，含量基本维持不变；无定形在高温、高湿及强光照射下，杂质A呈增长趋势，尤其是在高温60℃下在有关物质检查中，杂质A有增长趋势明显，从第0天的0.7％，到第10天就增加到1.57％，杂质A的含量翻倍，总杂含量在高温、高湿及强光照射下也都呈增长趋势，含量也呈下降趋势。在吸湿性方面，晶型H也要明显优于无定形，尤其是在高湿条件下，无定形的吸湿性更为明显。
表1晶型稳定性考察试验结果
BRT表示低于检测限，ND表示未检出，“—”表示未进行数据检定。

Claims (24)

1.以下结构II化合物的晶体形式，其为晶型H，
其中所述晶型粉末X-射线衍射包含如下2θ值处的特征峰：8.527±0.2度、9.650±0.2度、13.942±0.2度、15.498±0.2度、19.305±0.2度、22.337±0.2度、23.115±0.2度、24.452±0.2度、24.952±0.2度和31.354±0.2度。
2.根据权利要求1所述的晶体形式，其具有图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的晶体形式，其在232-279℃范围内开始出现吸热分解的熔融体。
4.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3中任意一权利要求所述的晶体形式，和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.权利要求4所述的组合物，其中晶型H具有至少95重量％的纯度。
6.权利要求5所述的组合物，其中晶型H具有至少97重量％的纯度。
7.权利要求6所述的组合物，其中晶型H具有至少99重量％的纯度。
8.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3中任意一权利要求所述的晶体形式，和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物的组合。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述具有抗HCV活性的另外的化合物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述具有抗HCV活性的另外的化合物为NS5B聚合酶抑制剂。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述具有抗HCV活性的另外的化合物为sofosbuvir。
12.权利要求1-3中任意一权利要求所述的晶体形式在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
13.制备权利要求1-3中任意一权利要求所述晶体形式的方法，包括：取纯的具有结构I的化合物
加入甲醇使其溶解，过滤，滤液滴加盐酸或含盐酸的甲醇溶液，升温回流，析出结晶，冷却，过滤，洗涤，干燥得晶型H。
14.根据权利要求13所述的方法，其包括：取纯的具有结构I的化合物，加入2～4倍重量份的甲醇使其溶解，过滤，滤液滴缓慢加盐酸或盐酸甲醇溶液，搅拌均匀，升温至60-65℃，回流搅拌，析出结晶，反应液自然降温，继续析出结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼干燥得晶型H。
15.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的制品，包含容器和包装插页，其中所述容器中装有权利要求1-3中任意一权利要求所述的晶体形式的式II结构的化合物或权利要求4-11中任意一权利要求所述的组合物，所述包装插页上载有药物的使用说明书。
16.权利要求15所述的制品，进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗HCV感染的其它药物。
17.权利要求16所述的制品，其中所述其它药物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素。
18.权利要求17所述的制品，其中所述其它药物为NS5B聚合酶抑制剂。
19.权利要求18所述的制品，其中所述其它药物为sofosbuvir。
20.一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的药盒，包含容器和包装插页，其中所述容器中装有权利要求1-3中任意一权利要求所述的晶体形式的式II结构的化合物或权利要求4-11中任意一权利要求所述的组合物，所述包装插页上载有药物的使用说明书。
21.权利要求20所述的药盒，进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗HCV感染的其它药物。
22.权利要求21所述的药盒，其中所述其它药物为NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5A聚合酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、核苷类抗病毒制剂、干扰素、胸腺素。
23.权利要求22所述的药盒，其中所述其它药物为NS5B聚合酶抑制剂。
24.权利要求23所述的药盒，其中所述其它药物为sofosbuvir。
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