CN101585773A - 一种n-(2-甲基-3-硝基)-n-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种全新的只有3步反应合成N－(2－甲基－3－硝基)－N－丙基－1－丙胺盐酸盐的方法，以2－甲基－3－硝基苯甲酸为原料，经Darzons缩合制成环氧丙酸酯，再水解脱羧得到2－甲基－3－硝基苯乙醛，最后经还原氨化，再成盐得到N－(2－甲基－3－硝基)－N－丙基－1－丙胺盐酸盐。本方法相对于目前的方法具有路线短，从而降低工序，减少生产周期，并且避开剧毒氰化物的使用，减少物料和三废的生产成本等优势。

Description

一种N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法。N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐是用于制备盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)，即4-【2-(二正丙胺)-乙基】-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐的一种很重要的中间体。
背景技术
盐酸罗匹尼罗是由英国Smith Kline-Beecham公司开发的早期帕金森治疗药物，1996年首次在英国上市，商品名
Figure A20091002779700031
是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑有情绪，提高患者的日常生活能力；也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。其结构式如下：
Figure A20091002779700032
N-(2-甲基3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐是目前制备盐酸罗匹尼罗的一种很重要的医药中间体。目前已有多篇文献报道其合成(JMC，1985，28，1533；沈阳药科大学学报，2000，17，103)，常见的工艺路线主要有：
方法一：以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，氢化锂铝还原成2-甲基-3-硝基苯甲醇，苯甲醇氯化制成氯卞，再用氰化钠取代，所得氰化物水解得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，2-甲基-3-硝基苯乙酸与氯化亚砜制成酰氯，再与二正丙胺反应得到相应的酰胺，最后酰胺用硼烷还原，成盐得到N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐；
方法二：以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料，经还原制得2-甲基-3-硝基苄醇，余下步骤同方法一；
Figure A20091002779700042
上述两种方法都需六步反应，路线较长，并且用到剧毒氰化物，从而导致工序多，生产周期长，废水处理成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的只有3步反应合成N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的方法，本方法相对于目前的方法具有路线短，从而降低工序，减少生产周期，并且避开剧毒氰化物的使用，减少物料和三废的生产成本等优势。
具体来说，本发明涉及一种N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)、以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料在甲醇钠作用下，与氯乙酸酯进行Darzons缩合制得3-(2-甲基-3-硝基苯基)环氧丙酸酯；
2)、3-(2-甲基-3-硝基苯基)环氧丙酸酯在碱性水溶液作用下，经水解脱缩得到2-甲基-3-硝基苯乙醛；
3)、2-甲基-3-硝基苯乙醛和二正丙胺在甲醇溶液中，与硼氢化钠作用，还原氨化制备N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺；
4)、N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺在氯化氢甲苯溶液中成盐得N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐。
根据上述内容，本发明所述Darzons缩合所采用的溶剂选自苯，甲苯，四氢呋喃或二氯甲烷，所述Darzons缩合所采用的溶剂优选为苯。所述Darzons缩合所采用的碱为甲醇钠，氨基钠，氢化钠或叔丁醇钾，所述Darzons缩合所采用的碱优选为甲醇钠。根据本发明的内容，所述水解脱缩所采用的碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述还原氨化所采用的溶剂为甲醇，以及所述还原氨化所采用的还原剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢气，其中所述盐酸盐的制备所采用的溶剂为甲醇，乙醇，二氧六环，乙醚，甲苯或苯。
为进一步理解本发明内容，各步骤过程描述如下：
第一步反应：
Figure A20091002779700051
以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料和氯乙酸甲酯进行Darzons缩合的条件是：所用的碱是甲醇钠的甲醇溶液，用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的摩尔量的0.5-2倍，甲醇用量是甲醇钠重量的5～20倍；氯乙酸甲酯的用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的1～10倍；所用催化剂为四丁基溴化铵，用量是2-甲基3-硝基苯甲醛重量的0.08～0.12倍，所用溶剂是苯，用量是2-甲基-3-硝基苯甲醛的重量的2～25倍；滴加温度为-10～10度，反应温度为0～50度。
第二步反应：
Figure A20091002779700052
以环氧丙酸酯为原料在碱性条件水解，然后酸化再加热脱羧生成2-甲基-3-硝基苯乙醛的条件是：水解所用的碱是氢氧化钠，用量是环氧丙酸酯摩尔比的1～10倍；水解溶剂是甲醇和水，用量是环氧丙酸酯：甲醇∶水＝1∶2～15∶2～15；水解温度是10度～100度；酸化用浓盐酸，用量是环氧丙酸摩尔比的1～10倍；脱羧溶剂是甲苯，用量是环氧丙酸酯重量的2～25倍；脱羧温度为50～120度。
第三步反应：
Figure A20091002779700053
以2-甲基-3-硝基苯乙醛与二正丙胺的还原氨化条件是：二正丙胺的用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛的摩尔量的1～2.5倍；所用脱水剂为无水硫酸镁，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛摩尔量的1～5倍；所用还原剂是氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛摩尔量的0.25～2.5倍；溶剂为无水甲醇，用量是2-甲基-3-硝基苯乙醛重量的2～15倍；反应温度为0～50度。
所得还原氨化产物做成盐酸盐的条件是：所用HCL溶液为甲苯溶液，用量为还原氨化产物的2～10倍，成盐的温度条件是0～30度。
具体实施例
下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
3-(2-甲基-3-硝基苯基)-环氧丙酸甲酯的合成
2-甲基-3-硝基苯甲醛(50g，0.3mol)和氯甲酸甲酯(39.5g，0.36mol)溶解在苯(500mL)中，反应液冷却至-5度，然后保持0度以下滴加甲醇钠的甲醇溶液(19g，0.36mol)，滴毕，加入四丁基溴化铵(5g，0.015mol)，维持零度搅拌2小时，室温搅拌过夜。向反应液加入水(200mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物(42.4g，收率59％)。
实施例2
2-甲基-3-硝基苯乙醛的合成
3-(2-甲基-3-硝基苯基)-环氧丙酸甲酯(30g，0.13mol)溶解在100mL甲醇中，冰浴冷却至零度，滴加NaOH(5.7g，0.14mol)水溶液(100mL)，反应液缓慢升至室温，搅拌5小时。浓缩蒸去甲醇，水层控制在10度以下用浓盐酸调pH至弱酸性，加入甲苯(300mL)，加热回流4小时，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，静置冷却得黄色固体(15.2g，收率67％)。
实施例3
N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的合成
2-甲基3-硝基苯乙醛溶解在甲醇(10g，0.056mol)中，加入无水硫酸镁(10g，0.084mol)和二正丙胺(8.5g，0.084mol)，然后滴加氰基硼氢化钠(3.5g，0.056mol)的甲醇(100mL)溶液，反应液室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，水洗，水层用二氯甲烷提取2次，合并有机相，浓缩得浅黄色油状物，用甲苯溶解，缓慢滴加HCL的甲苯溶液，析出白色固体，冷却过滤，所得固体用95％乙醇重结晶得产品(11.6g，收率79％)。

Claims (9)

1、一种N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)、以2-甲基-3-硝基苯甲醛为原料在甲醇钠作用下，与氯乙酸酯进行Darzons缩合制得3-(2-甲基-3-硝基苯基)环氧丙酸酯；
2)、3-(2-甲基-3-硝基苯基)环氧丙酸酯在碱性水溶液作用下，经水解脱缩得到2-甲基-3-硝基苯乙醛；
3)、2-甲基-3-硝基苯乙醛和二正丙胺在甲醇溶液中，与硼氢化钠作用，还原氨化制备N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺；
4)、N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺在氯化氢甲苯溶液中成盐得N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐。
2、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Darzons缩合所采用的溶剂选自苯，甲苯，四氢呋喃或二氯甲烷。
3、根据权利要求2所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Darzons缩合所采用的溶剂优选为苯。
4、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Darzons缩合所采用的碱为甲醇钠，氨基钠，氢化钠或叔丁醇钾。
5、根据权利要求4所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述Darzons缩合所采用的碱优选为甲醇钠。
6、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述水解脱缩所采用的碱性溶液为氢氧化钠溶液。
7、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述还原氨化所采用的溶剂为甲醇。
8、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)-N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述还原氨化所采用的还原剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠或氢气。
9、根据权利要求1所述的N-(2-甲基-3-硝基)N-丙基-1-丙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸盐的制备所采用的溶剂为甲醇，乙醇，二氧六环，乙醚，甲苯或苯。
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